Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Ефект на PEANIL (Пеанил) при пациенти с хронична болка

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Д. Попова1, дм, д-р Д. Цолова2, д-р Г. Иванов3
 1Клиника по ендокринология и болести на обмяната за лечение на метаболитни нарушения, УМБАЛ „Царица Йоана – ИСУЛ“, МУ-София, гр. София, 2УМБАЛ „Царица Йоана – ИСУЛ“, гр. София, 3Натурфарма България 


Механизмите на хроничната болка са различни от тези при острата болка и трябва да се познават добре, за да бъде избрана правилна терапевтична стратегия. При хронифициране на болката обикновено възниква неврогенно възпаление с увеличено производство на простаноиди на мястото на болката, което води до алодиния и хипералгезия. Увредените сензорни нерви изпращат постоянни болкови сигнали подобно на повредена аларма, което води до сензитизация и така болката става все по-болезнена. Стига се до промяна в нервната система и загуба на ноцицептивния контрол, при което нормални и безобидни стимули се превръщат в болкови сигнали.

В резултат на това всяко движение или деформация на тъканите би могло да предизвика болка. Накрая се стига до умствено претоварване и създаване на невромедиаторна връзка между болката и паметта. Именно по тези причини се наблюдава висока асоциация на хроничната болка с депресията и тревожността, а тези страдания увеличават усещането за болка[6].

Хроничната болка има както ноцицептивна, така и невропатна компонента и обикновено е мултифакторна. Въпреки че невропатната болка, свързана със заболявания като захарния диабет и херпес зостер е най-добре проучена, радикулопатията се оказва най-честата причина за предизвикване на периферна хронична нервна болка[5].

За разлика от острата болка, която сравнително лесно може да бъде овладяна, лечението на хроничната болка е несравнимо по-трудно. Обикновено се започва с монотерапия, която се увеличава до максимално толерирани дози и при липса на достатъчно ефект, се пристъпва към комбинация от различни лекарства – аналгетици, антидепресанти, антиконвулсанти, опиоиди и др. За съжаление невропатните състояния се оказват твърде често неподатливи на лечение, като обикновено се постига само частично облекчаване на симптомите[7,9]. Това се потвърждава в едно проучване, което показва, че над 64% от пациентите оценяват като нисък ефекта от назначената им терапия[4].

Неневроналните клетки са срав­нително нов таргет при хроничната болка. Въпреки че болката се реализира чрез нервната система, имунната система в лицето на мастоцитите и микроглията също допринася за хиперсензитивността при хроничната болка. Установено е, че мастоцитите и други имунни клетки като Т-лимфоцити, неутрофилни левкоцити и моноцити инфилтрират увредените периферни нерви. Тази имунна активация предизвиква освобождаване на медиатори от мастоцитите, разположени в близост до нервните окончания, което води до сензитизация на периферните ноцирецептори и повишен отговор от страна на невроните в ЦНС (централна сензитизация).

Дегранулацията на мастоцитите и освобождаването на биоактивни медиатори като хистамин, протеази, простагландини, левкотриени, хепарин, цитокини, хемокини, TNF-α, серотонин, растежни фактори увеличава ноцицептивния сигнал и затова мастоцитите играят провъзпалителна и проноцицептивна роля[7]. След периферното ноцицептивно активиране в резултат на нервна увреда, се активира и микроглията, която освобождава редица проинфламаторни цитокини като TNF-α, IL-1, IL-6 и по този начин инициира болковия процес. Микроглията увеличава неврогенното възпаление чрез активиране на нова микроглия и дори активиране на близките астроцити, като по този начин поддържа възпалителното състояние и води до хронична болка. Въз основа на тези данни се счита, че мастоцитите и микроглията са изключително важни таргети за овладяване на хроничната болка[7].

Палмитоилетаноламид (ПЕА, palmito­­­ylethnolamide) представля­ва ендо­ге­нен широкоспектърен про­­ти­во­въз­палителен и не­­­­­­вро­­­­­про­тек­тивен агент. Палми­то­и­ле­­та­но­ламидът е ендогенен амид на пал­митиновата киселина, сходен с ендоканабиноида анандамид. Интересът към ПЕА се засилва след откритието, че това вещество притежава способност­та да инхибира освобождаването на медиатори на възпалението от активирани мастоцити и да намалява инфилтрацията и активацията към мястото на нервната увреда[7]. Освен това е установено, че при периферна нервна увреда, при спинална увреда или възпаление, лечението с ПЕА инхибира активирането на микроглията и привличането на мастоцити в гръбначния мозък.

Именно на тези механизми се дължат ефектите на ПЕА върху алодинията и хипералгезията[7,21]. ПЕА е проучена при различни болкови състояния като компресионни синдроми, диабетна полиневропатия, остеоартритна болка, постхерпетична невралгия, болка на седалищния нерв, болки в резултат на неуспешна гръбначна операция, онкологични болки и смесени болкови състояния и невродегенеративни болести[7-9,15-17,22]. Дозата на ПЕА в тези проучвания варира в широки граници между 300 и 1200 mg/ден, като в част от проучванията ПЕА е добавяна към стандартната терапия, а при други е прилагана като монотерапия. Във всички клинични проучвания ПЕА показва сигнификантна разлика в сравнение с плацебо или стандартната терапия, а профилът на безопасност показва липса на нежелани лекарствени реакции в целия дозов интервал[13,15-17,20].

Цел на клиничното наблюдение
Да бъде оценен ефектът на препарата PEANIL (Пеанил) по отношение на болката в кръста, гърба и шията при пациенти с хронична болка.

Методи и дизайн на клиничното наблюдение
При група от 30 пациенти с хронична болка в кръста, гърба и шията, на средна възраст 47.5 години, от които 20 жени и 10 мъже, е проведено отворено клинично наблюдение за период от 60 дни. Хроничната болка е със средна давност от 31 месеца, а разпределението според локализацията на болката е както следва – 66.70% (20 души) с болки в кръста, 56.70% (17 души) с болки в шията и 20.0% (6 души) с болки в гърба, като част от пациентите са имали повече от една локализация. Към момента на включване в клиничното наблюдение 60.0% (18 пациенти) са били на лечение с НСПВС, 33.3% (10 пациенти) на лечение с аналгетици, 20.0% (6 пациенти) са приемали витамини и минерали, а 26.7% (8 пациенти) са били без терапия.

За оценка на болката е приложен стандартизираният Кратък въпросник за болка (Brief Pain Inventory) с десетстепенна скала, при който се оценява болката през последните 24 часа (най-силната болка, най-слабата болка, средната болка и болката в момента на прегледа) и как болката повлиява следните ежедневни дейности на пациента: обща активност, настроение, ходене, работа във и извън домакинството, взаимоотношения с другите хора, сън и удоволствие от живота.

Пациентите са проследени в три визити, както следва:

  • Визита 1 – в началото на наблюдението,
  • Визита 2 – 15 дни след започване на лечението,
  • Визита 3 – 60 дни след започване на лечението с PEANIL.

По време на клиничното наблюдение при пациентите е приложен PEANIL (Пеанил), който е комбиниран препарат, регистриран като хранителна добавка, съдържаща 400 mg микронизиран ПЕА и 300 mg витамин С в една капсула. Терапевтичната схема, приложена в клиничното наблюдение, е две капсули дневно, разделени в два приема сутрин и вечер по една капсула на гладно през първите две седмици, след което по една капсула дневно сутрин на гладно за останалия период от месец и половина.

Резултати
По време на клиничното наблюдение всички пациенти (100%) приемаха PEANIL с много добър толеранс, без никакви нежелани странични реакции и завършиха наблюдението без да отпадне някой от тях. След 2 месеца терапия с ПЕАНИЛ се установи значим клиничен отговор при 97.0% (29 души) от пациентите, който се изразява в редукция на болката с над 50%, като само при 3% (1 пациент) намаляването на болката е под 50% в края на клиничното наблюдение. След 60-дневния прием на препарата се установи много изразен позитивен аналгетичен и противовъзпалителен ефект, тъй като 40.0% от пациентите съобщават за пълно изчезване на болката на визита 3 (Фиг. 1).

Фиг. 1
Разпределение на пациентите според намаляване на средната болка след 60-дневно приложение на PEANIL
(крайната визита 3 спрямо началната визита 1)

Нашето наблюдение установи, че степента на повлияване не зависи от давността на хроничната болка и че пациентите с давност на хроничната болка от 3 до 10 години се повлияват толкова успешно, колкото и пациентите с по-малка давност от 3 до 6 месеца.

В хода на клиничното наблюдение се отчете сигнификантно подобрение на болката на база на оценъчната скала при всяка една от визитите в сравнение с предходната визита. Забележителен е ефектът от лечението още на визита 2, т.е. само две седмици след започване на лечението с ПЕАНИЛ, като ефективността на препарата се увеличава с времето. Това се доказва с установено сигнификантно на­­маляване на болката на всяка следваща визита, като редукцията на болката между отделните ви­зити надвишава 50% за всеки един от параметрите на оценъч­ната ска­ла и показва изразен клиничен от­говор на приложената терапия (Фиг. 2).

Фиг. 2
Повлияване на болката по време на терапия с PEANIL

Фиг. 3
Подобряване на ежедневните дейности на пациентите с хронична болка по време на терапия с PEANIL

Намаляването на болката при терапията с ПЕАНИЛ води до изразено подобряване на качеството на живот на пациентите с хронична болка. На всяка следваща визита болката намалява и се редуцира нейното влияние върху ежедневните дейности на пациентите, което води до повишена двигателна и социална активност, а така също и до подобряване на съня и настроението (Фиг. 3). Важно е да се отбележи, че ПЕАНИЛ повлиява целия спектър на компонентите за качеството на живот, като в края на проучването средното намаляване на ефекта на болката върху ежедневните дейности е трикратно в сравнение с изходното ниво.

Клиничното наблюдение установява, че лечението с ПЕАНИЛ води до значимо намаляване на нуждата от съпътстваща терапия. Нашите резултати показват, че приемът на НСПВС и аналгетици е намален още на втората визита с 82% (4 пациенти спрямо 22 пациенти в началото). Това е много голямо предимство на терапията с ПЕАНИЛ предвид постоянната хронична злоупотреба с аналгетици и нестероидни противовъзпалителни средства в ежедневната клинична практика и рисковете, до които водят тези лекарства при продължителна употреба.

Отчетена е отлична поносимост към препарата ПЕАНИЛ, като по време на цялото клинично наблюдение не са регистрирани никакви нежелани реакции към терапията.

Дискусия
Една от съставките на препарата ПЕАНИЛ е ПЕА (палмитоилетаноламид), който нормално се образува в човешкия организъм и принадлежи към т.нар. сигнални липиди. Концепцията, че липидните N-ацилетаноламини като ПЕА действат по автокоиден механизъм, е предложена за първи път през 1993 г. от Рита Леви-Монталчини (Rita Levi-Montalcini)[8], Но­белов лауреат, която използва акронима ALIA (Autacoid Local Injury Antagonism) или Автокоиден антагонизъм на локалното възпаление. Съгласно този механизъм ПЕА се синтезира в резултат на увреда или възпаление, за да може организмът да се справи с това патологично състояние[7,8]. За разлика от класическите невромедиатори и хормони, които се съхраняват във вътреклетъчни секреторни везикули, производството на ПЕА се осъществява „при нужда“ в двойния липиден слой на клетъчната мембрана. Инактивирането на ПЕА от друга страна става чрез хидролиза вътре в клетката от ензимите липидни хидролази[12].

На клетъчно ниво ПЕА упражнява своите ефекти като намалява миграцията и дегранулацията на мастоцитите, привличането на неутрофилите и свръхактивирането на астроцитите и глиалните клетки. Така под действието на ПЕА мастоцитите и глиалните клетки се трансформират от активирани имунни клетки в клетки в покой[12]. На молекулно ниво ПЕА има разно­образни механизми на действие[12,14]. Така например той намалява експресията на провъзпалителните ензими циклооксигеназа-2 (COX-2) и индуцируемата азотноокисна синтетазa (iNOS), което показва ефект на ниво гени, подобен на стероидите. Фактът обаче, че ПЕА упражнява много бърз противовъзпалителен ефект още в рамките на минути и часове, говори за допълнителен извънгеномен механизъм на действие.

В допълнение на това ПЕА намалява експресията на провъзпалителните цитокини като интерлевкин 1 (IL-1), простагландин E2 (PGE2) и тумор некрозис фактор алфа (TNF-a). ПЕА проявява афинитет и към различни рецептори като ванилоидния рецептор TRPV1, който се счита за молекулната „врата“ на болката и ядрения рецептор PPAR-α (Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha), чието активиране води до инхибиране на проинфламаторния сигнален път, медииран от ядрения фактор NF-κβ[10-12]. ПЕА оказва влияние и върху ендоканабиноидната система чрез т.нар. “съпътстващ” ефект (en­tou­rage effect), според който ПЕА се конкурира с ендогенния опиоид анандамид по отношение на разграждането от ензима мастнокисела амидна амидохидролаза (МААХ), увеличавайки нивата на анандамид[12,14]. Така, макар и да не взаимодейства директно с опиоидните рецептори CB-1, ПЕА увеличава нивата на анандамида, който взаимодейства с тях и води до намаляване на болката. По тази причина ПЕА се нарича и канабиномиметик[12].

Резултатите от проведеното от нас клинично наблюдение с препарата ПЕАНИЛ потвърждават противовъзпалителния и аналгетичен ефект на ПЕА. По-високата доза от 800 mg на ден през първите две седмици помага за овладяване на неврогенното възпаление и води до бързо намаляване на болката. Този ефект се задълбочава във времето дори при намаляване на дозата наполовина (400 mg/ден) и така болката намалява допълнително в края на проучването. Палмитоилетаноламидът в препарата ПЕАНИЛ е в микронизирана форма, което е важно за неговата бионаличност и преминаване на кръвномозъчната бариера, а оттам и за клиничната ефективност на препарата[18]. ПЕАНИЛ действа в периферията, като намалява активирането и дегранулацията на мастоцитите, но също така действа и на централно ниво, като намалява активността и възбудимостта на микроглията.

Действието на ПЕА в препарата ПЕАНИЛ е потенцирано и от високата доза витамин С (300 mg/капсула). Установено е, че именно високите дози витамин С проявяват противоболков ефект, който се дължи на два основни фактора. Първият е действието на този витамин като мощен антиоксидант, който улавя кислородните радикали и намалява различни маркери на възпалението като С-реактивния протеин и провъзпалителните цитокини (TNF-α, различни интерлевкини, интерферон), а вторият е стимулиране на синтеза на ендогенни морфини, които упражняват противоболков ефект[19]. Този синергизъм на двете съставки (микронизиран ПЕА и витамин С) са в основата на високата ефективност на препарата
ПЕ­­АНИЛ, установен в нашето клинично наблюдение.

Заключение
Препаратът ПЕАНИЛ показва висока клинична ефективност при лечение на пациенти с хронична болка в кръста, гърба и шията. Ефектът е сравнително бърз, като е отчетена сигнификантна разлика още на втората седмица след началото на терапията, а намаляването на болката продължава през целия период на наблюдението от два месеца. Средната давност на болката е 31 месеца (над 2.5 години), като ефективността на терапията с ПЕАНИЛ не зависи от продължителността на хроничната болка – пациентите с дълга давност на болката от 3 до 10 години се повлияват толкова добре, колкото и пациентите с по-малка давност от 3 до 6 месеца. Наблюдава се отличен профил на безопасност на препарата ПЕАНИЛ, като през целия период на клиничното наблюдение не са отчетени нежелани реакции при нито един от пациентите.
Въз основа на резултатите от проведеното клинично наблюдение считаме, че ПЕАНИЛ е достатъчно ефективна и безопасна терапевтична алтернатива на досегашните терапии и може да се прилага успешно при лечение на хронична болка, както като монотерапия, така и в комбинация със стандартна терапия. n

Научна литература:

  1. Chronic pain epidemiology and its clinical relevance, O. van Hecke, N. Torrance and B. H. Smith, British Journal of Anaesthesia 111 (1): 13–18 (2013).
  2. Efficacy of ultra-micronized palmitoylethanolamide (um-PEA) in geriatric patients with chronic pain: study protocol for a series of N-of-1 randomized trials, Marcucci et al., Trials (2016) 17:369.
    The economic costs of pain in the United States, Gaskin DJ, Richard P. J, Pain. 2012;13(8):715–24.
  3. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment, Breivik H, et al., Eur J Pain. 2006 May;10(4):287-333.
  4. Chronic Neuropathic Pain Mechanisms, Diagnosis, and Treatment, R. Norman Harden, MD, The Neurologist – Volume 11, Number 2, March 2005.
  5. Treating Chronic Pain: New Knowledge, More Choices, Christine E Whitten et al., The Permanente Journal/ Fall 2005/ Volume 9 No. 4.
  6. Palmitoylethanolamide in the Treatment of Chronic Pain Caused by Different Etiopathogenesis, Antonio Gatti, et al., Pain Medicine 2012; 13: 1121–1130.
  7. New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide, Jan M. Keppel Hesselink, The Open Pain Journal, 2012, 5, 12-23.
  8. Palmitoylethanolamide, a Special Food for Medical Purposes, in the Treatment of Chronic Pain: A Pooled Data Meta-analysis, Antonella Paladini et al., Pain Physician: February 2016: 19:11-24.
    TRP channels and pain, Daniel N. Cortright*, James E. Krause, Daniel C. Broom, Biochimica et Biophysica Acta 1772 (2007) 978–988.
  9. Mast cellglia axis in neuroinflammation and therapeutic potential of the anandamide congener palmitoylethanolamide, Stephen D. Skaper* and Laura Facci, Phil. Trans. R. Soc. B (2012) 367, 3312–3325.
  10. The search for the palmitoylethanolamide receptor, J. LoVerme et al., Life Sciences 77 (2005) 1685–1698.
  11. Palmitoylethanolamide, a neutraceutical, in nerve compression syndromes: efficacy and safety in sciatic pain and carpal tunnel syndrome, Jan M Keppel Hesselink and David J Kopsky, Journal of Pain Research 2015:8 729–734.
  12. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids, Antonio Calignano, Giovanna La Rana, Andrea Giuffrida, Daniele Piomelli, Nature volume394, pages 277–281 (16 July 1998).
    Micronized Palmitoylethanolamide Reduces the Symptoms of Neuropathic Pain in Diabetic Patients, Chiara Schifilliti et al., Pain Research and Treatment, Volume 2014, Article ID 849623, 5 pages, http://dx.doi.org/10.1155/2014/849623.
  13. Palmitoylethanolamide versus a Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug in the Treatment of Temporomandibular Joint Inflammatory Pain, Ida Marini et al., Journal of Orofacial Pain, Volume 26, Number 2, 99-104, 2012.
  14. Palmitoylethanolamide, a naturally occurring disease modifying agent in neuropathic pain, Skaper S. et.al, Inflammopharmacology (2014), 22: 79-9.4
    Oral Ultramicronized Palmitoylethanolamide: Plasma and Tissue Levels and Spinal Anti-hyperalgesic Effect, Stefania Petrosino et al., Frontiers in Pharmacology 1 March 2018, Volume 9, Article 249.
  15. The role of vitamin C in the treatment of pain: new insights, Anitra C. Carr and Cate McCall, J Transl Med (2017) 15:77.
  16. Palmitoylethanolamide for the treatment of pain: pharmacokinetics, safety and efficacy, Linda Gabrielsson, Sofia Mattsson and Christopher J. Fowler, Br J Clin Pharmacol (2016) 82 932–942.
    Palmitoylethanolamide counteracts substance P-induced mast cell activation in vitro by stimulating diacylglycerol lipase activity, Stefania Petrosino et al. Journal of Neuroinflammation (2019) 16:274.
  17. Role of N-Acylethanolamines in the Neuroinflammation: Ultramicronized Palmitoylethanolamide in the Relief of Chronic Pain and Neurodegenerative Diseases, Enza Palazzo et al., Neuropsychiatry (London) (2019) 9(1), 2035–2046.