Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Метаболитен синдром и чернодробна стеатоза

виж като PDF
Текст A
д-р Розалина Балабанска
Гастроентерологично отделение, Аджибадем Сити клиник Токуда болница, гр. София


Чернодробната стеатоза е чернодробната изява на метаболитния синдром, включващ централно затлъстяване, инсулинова резистентност, хиперлипидемия, хипергликемия и артериална хипертония. Чернодробната стеатоза се характеризира с натрупване на мазнини в цитоплазмата на черно­дробните клетки. Често като синоними на чернодробната стеатоза се използват понятията мастна инфилтрация, мастна дегенерация, мастна дистрофия или затлъстяване на черния дроб. Приема се, че е налице чернодробна стеатоза, когато мазнините в черния дроб нахвърлят 5% от теглото му или когато при хистологично изследване повече от 5% от хепатоцитите са изпълнени с мастни капки.

През последните години честотата на чернодробната стеатоза се увеличава, което се свързва с нарастващата честота на затлъстяването, на захарния диабет и повишената консумация на алкохол. С чернодробна стеатоза са 25-30% от населението по света, поради което се говори за световна пандемия от затлъстяване и чернодробна стеатоза.

Различават се най-общо два вида чернодробна стеатоза – неалкохолна стеатозна чернодробна болест (NAFLD) и алкохолна чернодробна болест (AFLD). Допустимото количество алкохол е до 30 g чист алкохол при мъжете и до 20 g при жените като ежедневна консумация, за да се приеме неалкохолен тип чернодробна стеатоза.

Неалкохолната стеатозна болест (NAFLD) е сборно понятие, което включва спектър от чернодробни нарушения и варира от обикновена стеатоза (NAFL) до неалкохолен стеатохепатит (NASH) със или без фиброза. При NASH наред с черно­дробната стеатоза има и възпаление и фиброза, изразени в различна степен, а прогресията на чернодробната фиброза води до цироза и хепатоцелуларен рак[2]. Рискът за развитие на цироза при пациенти с проста стеатоза е от 0.5 до 1%, но при NASH за 5 до 10 години 20% от пациентите развиват цироза, а при 14% от тези с NASH индуцирана цироза се открива хепатоцелуларен карцином (HCC). Тези данни заострят вниманието върху сериозността на проблема чернодробна стеатоза (Фиг. 1).

Честота и разпространение на чернодробната стеатоза
Повишеният калориен прием и намалената физическа активност през последните години несъмнено доведоха до нарастване на затлъстяването и паралелно зачестяване на неалкохолната стеатозна чернодробна болест (NAFLD), която се превърна в най-честата хронична чернодробна болест по света.
NAFLD засяга 25-30% от населението в Европа и САЩ, а честотата на NASH е 3-6%.

NAFLD се установява при 70% от хо­­рата с наднормено тегло или за­тлъ­с­тяване, при 90% от тези с болестно затлъстяване, при 50-70% от диабетиците[9]. При 20% от болните със ЗД тип 2 е налице стеатохепатит (NASH) и сигнификантна фиброза.

Редица проучвания доказват значима асоциация на NAFLD с инсулиновата резистентност и абдоминален тип затлъстяване дори при по-ниски стойности на BMI.

Патогенеза на чернодробната стеатоза
Доказана е пряка връзка на NAFLD с метаболитния синдром, затлъстяването, диабета и хиперлипидемията[21]. Инсулиновата резистентност е най-важният рисков фактор за развитието на неалкохолна стеатозна болест (NAFLD) и обяснява и връзката с метаболитния синдром. Пациентите с метаболитен синдром са с 4 до 11 пъти по-висок риск за развитие на NAFLD.

Нормално черният дроб не складира триглицериди, но при прекомерни състояния като затлъстяване или повишен прием на мазнини и въглехидрати, нарушеният липиден метаболизъм води до ектопична чернодробна липидна акумулация. Чернодробните свободни мастни киселини постъпват чрез храненето, липолиза на мастната тъкан или чрез де ново липогенеза. Чрез бета-оксидация свободните мастни киселини се окисляват, естерифицират в триглицериди и пакетират като липопротеини за секреция или складиране в мастни капки. Акумулирането на триглицериди в черния дроб се дължи на повишено постъпване на мастни киселини в черния дроб, повишена de novo липогенеза и намалено изчистване на мастните киселини чрез бета-оксидация или чрез секреция на VLDL от черно­дробните клетки. Продължителното натрупване на триглицериди в чернодробните клетки води до метаболитна дисфункция и повишена възпалителна активност с последваща фиброза (Фиг. 2)[13].

фигура 1:
Прогресия на чернодробната стеатоза (NAFLD – NASH – цироза)

фигура 2:
Патогенеза на чернодробната стеатоза (Nassir F., 2015)[13]

Счита се, че патогенезата на стеатозата е свързана с дефекти в метаболизма на мастните киселини с нарушен баланс между постъпване и разход на енергия, със складиране на мазнини или е последица на периферна резистентност към инсулина, с повишен транспорт на мастни киселини от мастната тъкан към черния дроб. Нарушение или инхибиране на рецепторните молекули (PPAR-alfa, PPAR gamma и SREBP1), които контролират ензимите, отговорни за окислението и синтеза на мастни киселини, може да доведе до натрупване на мазнини[13].

Метаболитен синдром
Съгласно дефиницията, приета от IDF от 2009 г.[4], метаболитният синдром е комбинация от три или повече от следните пет критерия:

  • Увеличена обиколка на талията: >80 см за жени и >94 см за мъже.
  • Хипертриглицеридемия: повишени серумни триглицериди >1.7 mmol/l или специфично лечение на това липидно нарушение.
  • Понижени стойности на HDL-холестерол в серума: <1.0 mmol/l при мъже и <1.3 mmol/l при жени или специфично лечение на това липидно нарушение.
  • Артериална хипертония: повишено систолно артериално налягане (САН) ≥130 или диастолно (ДАН) ≥85 mmHg, или лечение на вече диагностицирана хипертония.
  • Повишена серумна глюкоза на гладно: ≥5.6 mmol/l или вече диагно­сти­циран ЗД тип 2.

ЗД тип 2 се характеризира с нарушено инсулиново действие (инсулинова резистентност) и нарушена инсулинова секреция. Инсулиновата резистентност е първичният дефект, който предшества с години появата на хипергликемия и изявата на ЗД. Но едва когато се появи и дефект в инсулиновата секреция, се изявява самото заболяване.

При липса на нарушение в бета-клетъчната функция, индивидите компенсират инсулиновата резистентност със съответно повишена инсулинова секреция[3].

Инсулинова резистентност
Приема се, че NAFLD е адаптивният отговор на черния дроб към инсулиновата резистентност. Инсулиновата резистентност представлява резистентност към метаболитните ефекти на инсулина – стимулиращ ефект върху периферното по­глъщане на глюкозата и синтеза на гликоген в тъканите (предимно скелетна мускулатура) и инхибиращ ефект върху липолизата в мастната тъкан. Инсулиновата резистентност на нивото на мастната тъкан се характеризира с намалена супресия на липолизата и е причина за повишени нива на свободните мастни киселини.

Висцералната мастна тъкан (включваща мезентериална и оментална мастна интраабдоминална тъкан) е ендокринен орган и секретира редица проинфламаторни молекули – лептин, резистин, адипонектин, ангиотензин II, IL-6, TNF-алфа, свободни мастни киселини, CRP, инхибитор на активатора на плазминоген (PAI-1), които играят съществена роля в развитието на инсулиновата резистентност. Инсулиновата резистентност може да е на рецепторно ниво (намален брой или афинитет на инсулиновите рецептори, намалена инсулин-рецепторна тирозинкиназна активност, мутации в инсулин-рецепторния ген) или на пострецепторно ниво (дефект в инсулин-рецепторен субстрат 1 – IRS-1, или глюкозни транспортери)[3].

Според съвременните схващания инсулиновата резистентност е първичният метаболитен дефект, водещ до неалкохолна стеатозна чернодробна болест. В мастната тъкан липолизата на триглицеридите се регулира от инсулина. При намалено рецепторно сигнализиране (инсулинова резистентност) се повишава нахлуването на свободни мастни киселини (FFA) от мастната тъкан към черния дроб. Същевременно, повишените поради инсулиновата резистентност инсулинови нива, обуславят непрекъснат синтез на триглицериди в черния дроб, т.е. повишава се и чернодробната де ново липогенеза. Така хепатоцитите се натоварват с триглицериди и се развива макровезикуларна черно­дробна стеатоза.

Това състояние се обозначава като „първи удар“ (hit), според една от хипотезите за развитието на чернодробна стеатоза. Според нея NASH се развива в резултат на „втори удар“ върху черния дроб, поради повишената ранимост на претоварените с триглицериди хепатоцити спрямо различни други нокси. Такива са оксидативният стрес и специфични цитокини и липополизахариди.

Сега е приета тезата за “multiple hit” (множествени удари) за развитието на тъканното увреждане[11]. Липотоксичността в черния дроб се дължи на свободните мастни киселини, особено на наситените мастни киселини. Повишено постъпване в черния дроб има при претоварване с храна, липолиза в мастната тъкан при инсулинова резистентност, де ново липогенеза в черния дроб. Натрупват се токсични липидни метаболити като церамиди (ceramides), диацилглицероли и други реактивни кислородни радикали (ROS – Reactive Oxygen Species)[12]. Свободните мастни киселини и хиперинсулинемията повишават липидното окисление и освобождаването на свободни радикали, които директно увреждат хепатоцитите и освобождават некроинфламаторни медиатори. Персистиращото чернодробно увреждане води до активиране на чернодробните стелатни клетки с резултат развитие на фиброза (Фиг. 3).

фигура 3:
Multiple hit model за развитие на чернодробна стеатоза, възпаление и фиброза, Nasr P., 2019[12]

Приблизително 20% от пациентите с NAFLD развиват цироза. Важни рискови фактори са: възраст >45 години, затлъстяване (BMI >30 kg/кв.м), ЗД и хипертония.
Изследване на черния дроб при пациенти с метаболитен синдром

При пациенти с доказан метаболитен синдром или захарен диабет тип 2 се налага задължително уточняване на състоянието на черния дроб. За ползване в ежедневната практика предлагаме следния диагностичен алгоритъм:

От анамнезата – уточняване на субективните оплаквания, придружаващи заболявания – АХ, подагра, съдови усложнения, вирусен хепатит, както и консумация на алкохол – вид и количество, измерване на количество чист алкохол и брой питиета седмично. По отношение на фамилната анамнеза е задължително да се уточни обремененост за ЗД, чернодробни и съдови заболявания.

Антропометрични показатели – измерване на ръст, тегло, обиколка на талията, изчисление на BMI. Обиколката на талията е показател за висцерално затлъстяване. Необходимо е определяне на степента на затлъстяване, както и дали има рискова обиколка на талията (над 80 cm за жените, над 94 cm за мъжете, със значително повишен риск за чернодробно и сър­дечносъдово увреждане са талия над 88 cm при жените, над 102 cm при мъжете).

Лабораторни изследвания – АСАТ, АЛАТ, ГГТ, АФ, пикочна киселина, ли­пи­ден профил, кръвна захар на гладно, НвА1с, хепатитни маркери – анти-НВс тотал, HBs Аг, анти-HCV.
Ехография на коремни органи (определяне на степен на стеатоза – лека, умерена, тежка; търсене на огнищна стеатоза).

Транзиентна еластография (Фиб­ро­скан) с оценка на САР за стеатоза и плътност за налична фиброза (Фиг. 4).

фигура 4:
Транзиентна еластография с Фиброскан за определяне на чернодробна стеатоза и фиброза

Изчисление на FIB-4 и FAST score за отдиференциране на пациентите с напреднала фиброза и риск от прогресия[14].

Редица проучвания доказват, че не е необходимо извършване на чернодробна биопсия, защото с неинвазивните методи може да се оцени както стеатозата, така и фиброзата на черния дроб и да се стадира чернодробното увреждане. Важно е разграничаването на простата стеатоза от стеатохепатита, както и на началната от напредналата фиброза.

Чернодробната фиброза се приема като ключов фактор, определящ прогнозата при всички хронични чернодробни заболявания, включително и NAFLD.

От друга страна, при всеки пациент с повишени чернодробни ензими или установено увеличение или омазняване на черния дроб следва да се търси причината и насочено да се изследва за метаболитно нарушение. За откриване на инсулинова ре­зистентност, която е най-честата причина за чернодробна стеатоза, се изчислява HOMA-IR на базата на стойността на кръвната захар на гладно и нивото на инсулина в серума. Провежда се обременяване с глюкоза, с изследване на инсулиновите нива и серумната глюкоза на първи и втори час. Задължително се извършва абдоминална ехография и транзиентна еластография с Фиброскан. За разлика от другите еластографски методи, определящи фиброзата, при транзиентната еластография може да се измери и стеатозата, което дава голямо предимство.

Антропометричните данни (тегло, ръст, BMI, обиколка на талията) могат да ни насочат бързо към подлежащо метаболитно нарушение. Затова е задължително да ги имаме предвид и с това да започва всеки фи­­зи­кален преглед на пациент с чернодробен проблем или да стане навик в ежедневната практика, независимо от вида на заболяването.

Съгласно световните ръководни пре­­поръки:
При установяване на чернодробна стеатоза пациентите трябва да се оценят за метаболитни рискови фактори като затлъстяване, дислипидемия, нарушен глюкозен толеранс или ЗД, хипотиреоидизъм, овариална поликистоза, как­то и за алтернативни причини за чернодробна стеатоза като значителна консумация на алкохол или прием на медикаменти.
Пациентите със ЗД тип 2 са твър­де суспектни за NAFLD и NASH и следва да се оценят с NFS, FIB-4 или VCTE (транзиентна еластография) по отношение на риска за напреднала фиброза.
Скоровите системи NFS, FIB-4 и FAST score (FibroScan-AST) са полезни инструменти за идентифициране на пациентите с NAFLD и висока вероятност за напреднала фиброза – Ф3, Ф4[14].
Чернодробната стеатоза е обратим процес при отстраняване на причината. Това налага своевремен­но диагностициране на стеатозата с бързи и достъпни методи и пред­приемане на мерки за овладява­нето и предотвратяване на не­б­ла­гоприятните последици като про­­гресия на възпалението и фиброзата, формиране на цироза или преход в чернодробен рак.
Рутинното извършване на тран­зи­ентна еластография с САР в еже­дневната практика ще спомог­не за своевременно откриване на NAFLD и предприемане на необходимите мер­ки за корекция на нарушението.
Златният стандарт в лечението на NAFLD си остава промяна в начина на живот с повишена физическа ак­тивност и намален енергиен при­ем. n

Използвани съкращения:
BMI – Body mass Index (индекс на телесна маса)
CAP – Controlled Attenuation Parameter (контролиран атенюиран параметър) на Фиброскан
NAFLD – Nonalcoholic Fatty Liver Dis­e­ase (неалкохолна стеатозна черно­дробна болест)
 – Nonalcoholic Steatohepatitis (неалкохолен стеатохепатит)

книгопис:

  1. Матева, Л. (2009). Инсулинова резистентност и захарен диабет при хронични чернодробни заболявания. София: Медицински университет.
  2. Матева, Л. (2014). Неалкохолна стеатозна болест. Medinfo, (11):8-10.
  3. Танкова, Ц. (2013). Захарен диабет. Издателство Парадигма.19-88.
  4. Аlberti, K. M., Eckel, R. H., Grundy, S. M., Zimmet, P. Z., Cleeman, J. I., Donato, K. A., & et al. (2009). Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International
  5. Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; NHLB Institute; AHA; WHF; Int Atherosclerosis Soc; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, 120(16):1640-5.
  6. Bedogni, G., Miglioli, L., Masutti, F., Tiribelli, C., Marchesini, G., & Bellentani, S. (2005). Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology, 42(1):44-52.
  7. Berzigotti, A. (2014). Getting closer to a point-of-care diagnostic assessment in patients with chronic liver disease: controlled attenuation parameter for steatosis. Journal of Hepatology, 60(5), 910-912.
  8. Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine , J. E., Charlton, M., Cusi, K., & Rinella, M. (2018). The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver. Hepatology, стр. 67(1), 328-357.
  9. Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Diehl, A. M., Brunt, E. M., Cusi, K., & et al. (2012). The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the
  10. American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol, 107(6):811-26.
  11. Cotter, T. G., & Rinella, M. (2020). Nonalcoholic fatty liver disease 2020: the state of the disease. Gastroenterology, 158(7), 1851-1864
  12. Gaggini, M., Morelli, M., Buzzigoli, E., De Fronzo, E. A., Bugianesi , E., & Castaldelli , A. (2013). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Its Connection with Insulin Resistance,
  13. Dyslipidemia, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease. Nutrients, 5(5): 1544–1560.
    Kwok, R., Choi, K. C., Wong, G. L.-H., Zhang, Y., Chan, H. L.-Y., Luk, A. O.-Y., & et al. (2016). Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements: a prospective cohort study. Gut, 65(8):1359-68.
  14. Nasr, P. (2019). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Aspects on Diagnosis and Long-term Prognosis. Linköping University Electronic Press.
  15. Nassir, F., Rector, R. S., Hammoud, G. M., & Ibdah, J. A. (2015). Pathogenesis and prevention of hepatic steatosis. стр. 11(3):167.
  16. Newsome, P. N., Sasso, M., Deeks, J. J., Paredes, A., Boursier, J., Chan, W. K., & et al. (2020). FibroScan-AST (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 5(4), 362-373.
  17. Schreuder, T. C., Verwer, B. J., van Nieuwkerk, C. M., & Mulder, C. J. (2008). Nonalcoholic fatty liver disease: an overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment. World Journal of Gastroenterology, стр. 14(16), 2474.
  18. Suzuki, A., & Diehl, A. M. (2017). Nonalcoholic Steatohepatitis. Annu Rev Med, 68:85-98.
  19. Vuppalanchi, R., Siddiqui, M. S., Van Matta, M. L., Hallinan, E., Brandman, D., Kowdley, K., & et al. (2018). Performance characteristics of vibration-controlled transient elastography for evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 67(1):134-144.
  20. Wan , T., & Berzigotti, A. (2020). Non-invasive Assessment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Ultrasound and Transient Elastography. От In: Romero-Gomez M (ed). NAFLD and NASH: Biomarkers in Detection, Diagnosis and Monitoring (стр. 115-139). Switzerland: Springer International Publishing.
  21. WHO. (1 April 2020 r.). Obesity and Overweight. Извлечено от https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
  22. Yki-Järvinen , H. (2014). Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol, 2(11):901-10.
  23. Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., & Wymer, M. (2016). Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 64(1):73-84.
  24. Younossi, Z., Anstee, Q. M., Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M., & et al. (2018). Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 15(1):11-20.
  25. Yumuk, V., Tsigos, C., Fried, M., Schindler, K., Busetto, L., Micic, D., & Toplak, H. (2015). European guidelines for obesity management in adults. Obesity facts, 8(6), 402-424.
  26. Zhang, Y., Liu, J., Yao, J., Ji, G., Qian, L., Wang, J., & et al. (2014). Obesity: pathophysiology and intervention. Nutrients, 6(11):5153-83.
  27. Zhou, J.-H., Cai, J.-J., She, Z.-G., & Li, H.-L. (2019). Noninvasive evaluation of nonalcoholic fatty liver disease: Current evidence and practice. World J Gastroenterol, 25(11):1307-1326.