Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Нови подходи в лечението на шизофрения

виж като PDF
Текст A
д-р Милена Пандова1, д-р Мария Стоянова1,2, д-р Росица Якимова1,2
1УМБАЛНП “Свети Наум”, гр. София, 2МУ-София, Катедра “Психиатрия и медицинска психология”, гр. София


Въведение
Шизофренията е безспорно едно от най-забележителните психиатрични състояния. Комплексна както в своите прояви, така и в многообразието на хода си, тя открай време очарова и предизвиква изследователи от цял свят да разгадаят механизмите и динамиката . Но независимо от огромните усилия, вложени в разкриването на същността , постигнатото до момента в цялата си всеобхватност, е все още далеч от дефинитивно. Също толкова отколешни и упорити са и опитите за повлияване и моди-фициране на хода и прогнозата.

Съвременният етап в лечението (след ерата на лоботомията (първата в света лоботомия за лечение на психично заболяване е проведена през 1935 г. и нейният автор Антонио Егас Мониц получава Нобелова награда за медицина през 1949 г. за провеждането [1]) и инсулиновата кома (или т.нар. терапия с дълбока инсулинова кома, считана за единственото специфично лечение за шизофрения между 1930 и 1950 г.[2]) започва със случайното откриване на активността на хлорпромазин срещу позитивните симптоми. Така той става първият наличен и използван антипсихотик, давайки началото на дисциплината психофармакология[3]. С неговата поява започват и опитите за разкриване на механизмите на дей­ствието му при психоза и респ. съотнасянето им към възможната етиология на болестта.

Така въз­никва допаминовата хипотеза за шизофрения[4], която остава и до днес вероятно най-влиятелната, широко проучвана, поддържана и надграждана (и награждавана! – авторът на хипотезата в първоначалния вид, Арвид Карлсън, получава Нобелова награда за медици-на/физиология през 2000 г. за постиженията си в разгадаването на функциите на допамин в мозъка[5]).

В подкрепа на допаминовата хипотеза е не само антагонистичното действие върху D2 рецепторите на всички известни до момента медикаменти, които въздействат върху позитивните симптоми[6], но и ефектите на психоактивни вещества като амфетамин, които водят до повишена допаминова трансмисия на молекулно ниво и възникване на психотични симптоми на преживелищно и поведенско [7 цитат по 8] (тези данни са подкрепени и от множество модалности образни изследвания[9,10]). За съжаление, годините на практика и натрупан изследовател­ски опит с приложението на този клас медикаменти оборва допамина като единствен медиатор, отговорен за всички многообразни прояви на болестта.

Позитивните симптоми действително се повлияват при голяма част от пациентите (около половината от тях)[11], но така важните заради силно инвалидизиращия си ефект негативни и когнитивни симптоми остават в голяма степен незасегнати от терапията[12]. При това, приложението на наличните към момента антипсихотици е свързано с изявата на редица неблагоприятни странични ефекти, допълнително влошаващи функционирането и общото здравословно състояние – така печално из­вестните екстрапирамидни сим­п­томи (по-изявени при медикамен­тите от първото поколение[13]), хиперпролактинемия, метаболитен син­­­дром с произтичащия от него повишен кардио-васкуларен риск (сред много други)[14].

Но при все употребата им бидейки единствена терапевтична опция за повлияване на шизофрения, въпреки всичките им негативни странични ефекти и на фона на непълноценен ефект върху всички видове симптоми (когнити­вни и негативни), при една значителна част от пациентите (около 30%!) не се постига никакво повлияване[15], т.нар. терапевтично резис­тентна шизофрения. Всичко това насочва към необходимостта от тър­сене на нови хипотези за обяснение на болестта и респ. нови механизми за медикаментозно действие.

Така се стига до редица последващи хипотези, ангажиращи други невро­трансмитери и механизми и респ. до създаване на съответни медикаменти, които да ги повлияват. А най-новите тенденции в подходите за мислене за шизофрения въобще преразглеждат изцяло концепцията за болестта. Те предлагат вместо базираното на съвкупност от симптоми диагностициране (и респ. търсене на лекарство за диагностична единица, в случая шизофрения), характеризиране на трансдиагностични патофизиологични дименсии като потенциални лечебни цели.

Причината за това се крие в голямата етиологична и патофизиологична разнородност, която възниква при употребата на симптомно-базираното диагностициране[16] (напр. налудните идеи или халюцинациите не са диагностично специфични[17], а това, което днес обединяваме под названието “шизофрения” има толкова разнообразни прояви и ход при различните пациенти, че е вероятно да се дължи на различни причини с краен финален изход – “шизофрения”[16]). Така по-ра­зумно изглежда да се търсят лекарства не за болест (шизофрения), а за дименсия, напр. дименсия на позитивните симптоми и поведенската дезорганизация, на негативните и на когнитивните симптоми (така проблемни за овладяване с актуално наличните медикаменти) и т.н.[16]. В тази статия се разглеждат някои от актуалните хипотези и лекарствени механизми, обект на изпитвания през последните години.

Глутаматна хипотеза
Смята се, че глутамат играе роля по отношение на негативните и позитивни симптоми на шизофрения. Идеята за участието му в генезата на разстройството води началото си от наблюдението, че в гръбначно-мозъчната течност на пациенти с шизофрения нивата на глутамат са понижени[18]. След първоначалната формулировка са установени редица линии на доказателства в нейна подкрепа. Глутаматни антагонисти на NMDA-рецептора като фенциклидин и кетамин водят до поява на позитивни и негативни симптоми, и когнитивни нарушения, сходни с тези при шизофрения у здрави индивиди и до екзацербация на същите симптоми у шизофренно болни[19]. Приложението на кетамин освен това, води до повишено освобождаване на допамин във вентралния стриатум, което силно корелира с появата на психотични симптоми, както и до редукция в броя на NMDA-рецепторите в мозъка, което корелира с негативни симптоми.

Броят на тези рецептори е редуциран в хипокампа на нелекувани пациенти с шизофрения[18,20]. Тази привидна глутаматна хипофункция изглежда има като краен ефект повишена глутаматна трансмисия, заради отпадане на възбудния ефект на глутамат върху ГАМК-ерични неврони и като следствие на това – дезинхибиция на кортикални глутаматергични неврони. Така възникват опити за създаване на медикаменти, които възстановяват тази редуцирана глутаматна трансмисия, въздействайки върху NMDA-рецептора.

Тъй като директната му стимулация с агонисти създава риск от екс­цитотоксичност, са предприемани опити за индиректната му стимулация посредством повишаване на активността на глициновото място за свързване на NMDA-рецептора – глицин, глицинови агонисти и парциални агонисти, инхибитори на глициновия транспорт, увеличаващи нивата на наличния глицин, са някои от опитаните варианти. За съжаление след позитивни пред­клинич­ни изследвания, клиничните про­­учвания не демонстрират тър­сената ефикасност[20]. Друг вар­иант за повлияване на глутаматер­гичната трансмисия са 2 и 3 мета­ботропните рецептори, чиито аго­нисти са в състояние да редуцират прекомерното освобождаване на глутамат[21]. Въпреки възла­ганите надежди тези медикаменти да пов­лияят позитивни, негативни и когнитивни симптоми, след първоначални позитивни данни следват редица негативни резултати[18].

Гама-амино-маслена киселина
ГАМК, главният инхибиторен невро­трансмитер в ЦНС, също отдавна се свързва с проявите на шизофрения. Различни линии на доказателства (посмъртни изследвания върху различни маркери, експресирани от ГАМК-невроните, броят на тези неврони, експресията на гени в хипокампа и др.) демонстрират еднопосочно промяна в нейни­те функции при шизофрения[8]. Съществуват няколко подтипа инхибиторни ГАМК-интерневрони, които се разграничават въз основа на експресията на определени молекули. Парвалбумин съдържащите интерневрони изглежда са редуцирани при шизофрения, вероятно специфично за болестта[22]. Счита се, че те име­нно регулират възбудимостта на пи­­рамидните неврони в кората.

Те участват и в мащабни невронални осцилации в рамките на и между отделните мозъчни региони и та­ка играят съществена роля в когни­тивните функции (работна па­мет, за която е известно, че е дефицитна при шизофрения)[23]. При животински модели е демонстрирано, че редукция във функцията на парвалбумин съдържащите неврони в хипокампа е асоциирана с хиперактивирането му. Тази хиперфункция от своя страна изглежда е свързана с патологично повишение в актив­ността на допаминовите неврони във вентралния тегментум – популацията неврони, считана за пряко свързана с продукцията на позитивните симптоми на шизофрения. Така се оказва, че е възможно тези симптоми да са резултат на ГАМК хипофункция в хипокампа[8].

ГАМК-А рецепторът е сформиран от няколко субединици, една от които – α5 субединицата, е преференциално експресирана в хипокампа. Това води и до начало на опити за алостерично модулиране на тази субедини­ца на ГАМК-А рецептора в опити за повлияване на симптомите на шизо­френия. Подобни опити с молекули алостерични модулатори на α5 субединицата на ГАМК-А рецептора в животински модели на шизофрения действително са довели до атенюация на хипокампалната активност, което от своя страна е асоциирано с възстановяване на абнормната допаминова активност, както и с възстановяване на предизвиканата от амфетамин свръхактивност (аналог на поведенската дезорганизация и ажитация при психоза при хора). Тези данни, макар на предклинично ниво, дават надежда за включ­ването на α5 ГАМК-А рецептора ка­­то нова терапевтична цел при хора[8].

Серотонин
Серотониновата хипотеза за шизофрения изхожда от наблюдението за халюциногенния ефект на LSD и неговия механизъм на действие, свързан със серотонинергичната система[24]. Тя участва и в механиз­ма на действие на атипичните антипсихотици[25]. Една хипотеза свързва предизвикана от стрес прекомерна серотонинова активност в дорзалното рафе ядро с нарушения в активността на кортикални неврони (в предната цингуларна и дорзолатерална кора) при шизофрения[25]. Серотониновите рецептори 5НТ3 и 6 се проучват активно в тази връзка[24]. Антагонистите на 5НТ3 рецепторите отдавна се използват в клиничната практика като антиеметици. Има обаче и данни, които свързват тази група медикаменти с позитивен ефект при когнитивни и негативни симптоми на шизофрения[26]. В това число са и данните от мета-анализ, който установява добър ефект срещу негативни симптоми при приложението на 5НТ3 антагонисти паралелно с антипсихотици (както от първо, така и от второ поколе-ние)[27]. Сходни са и данните за ефекта на нова молекула с афининтет към 5HT2A и сигма2 рецепторите, която е демонстрирала ефект срещу негативни симптоми[28].

Ацетилхолин
Счита се, че ацетилхолинът също има роля в генезата на шизофрения. Открити са нарушения в редица показатели на ацетилхолиновата функция при пациенти с шизофрения, като напр. редукция в определени популации мускаринови рецептори и дефицит в определени неврофизиологични показатели, свързани с ацетилхолиновата трансмисия, които генетични изследвания свързват с алфа7 никотиновите рецептори. Последните се стимулират при тютюнопушене, което е широко разпространено сред шизофренните пациенти и се смята, че е резултат на опит за наваксване на редуцирана ацетилхолинова трансмисия на нивото на тези рецептори[16]. Самите пациенти съобщават, че пушенето облекчава негативните симптоми, от които страдат[18].

Такива рецептори са открити в свързани с когнитивното функциониране региони, напр. кортекс и хипокамп[29]. Мускариновите рецептори пък имат важна роля в модулирането на синаптичната пластичност в префронталната кора[30], която има активно участие в когнитивното функциониране. Мускариновите антагонисти влошават когнитивните и негативни симптоми у шизофренно болни[31]. Антихолинергиците могат да индуцират и психотични симптоми[32]. Мускариновите агонисти пък облекчават всички видове симптоми на шизофрения.

Така и двата типа ацетилхолинови рецептори (никотинови и мускаринови) се оказват подходяща мишена за нови медикаменти. Особено се набляга на агонисти и алостерични модулатори на алфа7 никотиновия и М1 мускариновия рецептор – първият като средство за въздействие върху когнитивните, а вторият – върху пози­тивните симптоми[16]. Проведе­ните до момента изследвания с употребяваните в практиката аце­тилхолинестеразни инхибитори, както и с нови молекули, дават добри резултати в някои проучвания, в това число и мета-анализи[33].

Възпалителни промени и оксидативен стрес
Ролята на имунитета и оксидативния стрес са други две проучвани области при шизофрения. Отдавна известно е, че пренаталните инфекции са рисков фактор за възникване на психоза[24]. При животински модели е установено, че интраутеринното излагане на инфекциозни или възпалителни агенти е свързано с мозъчни и поведенчески промени, сходни с тези при шизофрения[34]. По време на грипни епидемии, по-често се раждат деца, които впоследствие развиват болестта.

Повишен е рискът и при боледуване от сериозни инфекциозни и имунни заболявания в хода на индивидуалния живот[24]. Съществува дори инфекциозен модел на шизофрения – автоимунният анти-NMDA рецепторен енцефалит, при който наличието на антитела срещу NMDA рецептора е свързано със симптоми като при шизофрения[35] (още една подкрепа за ролята на глутамат в генезата на болестта).

Отдава се значение на ролята на комплемента, който регулира вродения имунитет. Открито е повишение в някои негови компоненти при шизофрения[34], което вероятно е свързано с усилено синапсно окастряне, отбелязвайки синапси за фагоцитоза от активираната микроглия[36]. Повишени нива на интерлевкин 6 и туморния некротичен фактор пък са асоциирани с негативни симптоми, основно притъпяване на афекта[37]. Отдавна се обсъжда и значението на оксидативния стрес за изявата на шизофрения.

Счита се, че при това разстройство може би е нарушен балансът между про- и антиоксиданти[16]. По-нови проучвания посочват възможна роля на оксидативния стрес върху интерневроните[38].

Установена е и редукция на антиоксиданта супероксид дисмутаза в еритроцити на пациенти с шизофрения. При тях е открит и дефицит на глутатион, който изглежда би могъл да причинява увреда в бялото мозъчно вещество[16]. Бидейки богато на липиди, то е чувствително към оксидативния стрес, което би могло да продължи установените при шизофрения миелинови нарушения[24]. Предвид описаното са правени редица опити за повлияване на негативните симптоми с различни антибиотици, противовъзпалителни, антиоксидантни ме­ди­каменти, но до момента резул­татите са най-обнадеждаващи по отношение на N-ацетил цистеин (някои позитивни резултати, вкл. при хронична шизофрения, но може би с ефект след по-продължително приложение – 6 месеца) и антибиотика миноциклин (като добавка към антипсихотик)[39].

G-протеин куплирани рецептори
G-протеин куплираните рецептори функционират по т.нар. модел на тройния комплекс, в който участ-ват рецептор, агонист и G-протеин. През последните години информацията за функционирането им се обогатява значително и предлага нови възможности и в лечението на шизофрения. Оказва се, че даден рецептор може да се куплира с различни G-протеини.

Освен това изглежда G-протеин куплирани рецептори могат да стартират и независими от G-протеините вътреклетъчни сигнални пътища[40]. В допълнение някои лиганди могат да активират определени рецепторно свързани вътреклетъчни сигнални пътища с предпочитание пред други[41]. Проучванията свързват тези ефекти с наличието на различни състояния на рецепторите, всяко от които с различна склонност за куплиране с G-протеини или други сигнални пътища, които могат да бъдат преференциално активирани посредством функционално подбрани лиганди. Тази сложна рецепторна модулация е наречена фун­кционална селективност[40].

Второ, доскоро неизвестно качество на G-протеин куплираните рецептори е способността им да олигомеризират, образувайки по този начин рецепторни комплекси както от един, така и от повече от един вид рецептори. Тези т.нар. рецептори димери, олигомери и рецепторни мозайки са изглежда тъканно специфични, което дава възможност и за създаване на тъканно-специфични лекарства[24].

Отношението на тези нови находки към лечението на шизофрения би могло да се забележи в опитите за селективна модулация на вътреклетъчните сигнални пътища отвъд D2 рецепторите. Например, установено е, че антипсихотиците, които имат като обща черта антагонизъм или парциален агонизъм към Gαi/o-cAMP сигналния път, блокират β-арестин сигналния път. Така изглежда е видно, че от анти-β-арестин специфичните D2 антагонисти може да се очакват антипсихотични свойства. В животински модели обаче е установено и че D2 лиганди антагонисти на Gαi/o, но агонисти на β-арестин демонстрират антипсихотични свойства, но с редуцирани екстрапирамидни странични ефекти[24].

Друга нова стратегия в лечението на шизофрения е фокусирането вър­ху рецепторни димери, съдържащи D2 рецептора. В механизмите на възникването се ангажират основно два хетеродимера – аденозин A2a-D2 и 5НТ2а-D2. Има наблюдения за съществуването на A2a-D2 хетеромери с антагонистични отношения между двата вида рецептори в комплекса, които насочват към възможно снижение в активността на А2а или нарушение на взаимоотношенията между А2а и D2, в допълнение към повишената D2 трансмисия при шизофрения[42]. Съответно на това опити с животински модели са демонстрирали антипсихотичен ефект на А2а агонисти[43].

Хипотезата за ролята на D2-5-HT2A изхожда от халюциногенния ефект на 5HT2A агонисти. Според нея те предизвикват промяна в конформацията на 5HT2A рецептора, различна от тази, предизвиквана от серотонин, която води до повишена активност на D2 рецептора[43]. Тази хипотеза дава и добро обяснение на механизма на действие на атипичните антипсихотици като клозапин, които блокират 5HT2A по-силно отколкото D2 рецептора[24]. Така антагонистите на 5HT2A и D2, действащи конкретно върху този хетеродимер или пък молекули, нарушаващи взаимоотношенията между рецепторите в него, предлагат интересен нов подход за лечение на шизофрения.

Несекващи са опитите за разгадаване на механизмите на възникване на шизофрения и за откриване на лекарства, които успешно да повлияват всичките прояви. Съвременният начин на мислене за нея и лечението е като за комплексно, вероятно нееднородно заболяване, което едва ли би могло да се повлияе от единствен медикамент. В тази връзка новите подходи в лекарствените изпитвания са фокусирани в голяма степен върху търсене на начини за повлияване на конкретни типове симптоми като когнитивни и негативни. И макар към настоящия момент лечението все още да е базирано на най-старата хипотеза за произхода – допаминовата, непрекъснатото тестване на нови теории, с участието на нови медиаторни системи, рецепторни видове или сигнални пътища, неимоверно обогатяват познанието и разбирането ни за болестта и в крайна сметка вероятно ще доведат и до дългоочаквания успех. 

книгопис:
1. Tartakovsky M. 2011 March 21. The surprising history of lobotomy. https://psychcentral.com/blog/the-surprising-history-of-the-lobotomy#1.
2. Jones K. Insulin coma therapy in schizophrenia. J R Soc Med. 2000; 93: 147-149.
3. Ban T. Fifty years chlorpromazine: a historical perspective. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007; 3(4): 495-500.
4. Howes O, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III – the final common pathway. Schizophr Bull. 2009; 35(3): 549-562.
5. Yeragani V, Tancer M, Chokka P, Baker G. Arvid Carlsson, and the story of dopamine. Indian J Psychiatry. 2010; 52(1): 87-88.
6. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry. 2005:10(1):79–104.
7. Lieberman J, Kane J, Alvir J. Provocative tests with psychostimulant drugs in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 1987;91(4): 415–433.
8. Perez S, Lodge D. New approaches to the management of schizophrenia: focus on aberrant hyppocampal drive of dopamine pathways. Drug Design, Development and Therapy. 2014; 8:887-896.
9. Fujita M,Verhoeff N,Varrone A, Zoghbi S, Baldwin M, Jatlow P et al. Imaging extrastriatal dopamine D(2) receptor occupancy by endogenous dopamine in healthy humans. Eur J Pharmacol. 2000; 387(2): 179–188.
10. McGowan S, Lawrence A, Sales T, Quested D, Grasby P. Presynaptic dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a positron emission tomographic [18F]fluorodopa study. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(2): 134–142.
11. Stroup T, Lieberman J, Swartz M, McEvoy J. Comparative effectiveness of antipsychotic drugs in schizophrenia. Dialogues Clin. Neurosci. 2000; 2: 373-379.
12. Carbon M, Correll C. Thinking and acting beyond the positive: the role of the cognitive and negative symptoms in schizophrenia. CNS Spectr. 2014; 19(Suppl. 1): 38-52; quiz 35–37, 53, doi:10.1017/S1092852914000601.
13. Lehman A, Lieberman J, Dixon L, McGlashan T, Miller A, Perkins D et al. American Psychiatric Association. Steering Committee on Practice Guidelines. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry. 2004;161(suppl 2):1-56.
14. Casey D, Haupt D, Newcomer J, Henderson D, Sernyak M, Davidson M et al. Antipsychotic-induced weight gain and metabolic abnormalities: implications for increased mortality in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2004; 65(Suppl 7): 4–18; quiz 19–20.
15. Saha S, Chant D, Welham J, McGrath J. A systematic review of the prevalence of schizophrenia. PLoS Med. 2005; 2:e141. doi: 10.1371/journal. pmed.0020141.
16. Keshavan M, Lawler A, Nasrallah H, Tandon R. New drug development in psychosis: challenges, opportunities and strategies. Prog Neurobiol. 2017; 152: 3–20. doi:10.1016/j.pneurobio.2016.07.004.
17. American Psychiatric Association. 2013. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.).
18. Yang A, Tsai S-J. New Targets for Schizophrenia Treatment beyond the Dopamine Hypothesis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18: 1689; doi:10.3390/ijms18081689.
19. Lodge D, Mercier M. Ketamine and phencyclidine: the good, the bad and the unexpected. Br J Phramacol. 2015; 172(17): 4254-4276.
20. Adell A. Brain NMDA receptors in schizophrenia and depression. Biomolecules. 2020; 10: 947. doi:10.3390/biom10060947.
21. Moghaddam B. Bringing order to the glutamate chaos in schizophrenia. Neuron. 2003; 40:881–884.
22. Benes F, Berretta S. GABAergic interneurons: implications for understanding schizophrenia and bipolar disorder. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1):1–27.
23. Gonzalez-Burgos G, Lewis D. NMDA receptor hypofunction, parvalbumin-positive neurons, and cortical gamma oscillations in schizophrenia. Schizophr Bull. 2012;38(5):950–957.
24. Stepnicki P, Kondej M, Kaczor A. Current concepts and treatment of Schizophrenia. Molecules. 2018; 23: 87. doi:10.3390/molecules23082087.
25. Eggers A. A serotonin hypothesis of schizophrenia. Med Hypotheses. 2013; 80(6): 791-794. doi: 10.1016/j.mehy.2013.03.013.
26. Ellenbroek B, Prinssen E. Can 5-HT 3 antagonists contribute toward the treatment of schizophrenia? Behav Pharmacy. 2015. 26(1-2): 23-44. doi: 10.1097/FBP.0000000000000102.
27. Kishi T, Mukai T, Matsuda Y, Iwata N. Selective serotonin 3 receptor antagonist treatment for schizophrenia: Meta-analysis and systematic review. Neuromolecular Med. 2014;16:61–69. doi: 10.1007/s12017-013-8251-0.
28. Davidson M, Saoud J, Staner C, Noel N, Luthringer E, Werner S et al. Efficacy and safety of MIN-101: A 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a new drug in development for the treatment of negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017;174:1195–1202. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122.
29. Cheng Q, Yakel J. The effect of α7 nicotinic receptor activation on glutamatergic transmission in the hippocampus. Biochem Pharmacy. 2015; 97(4): 439-444.
30. De Sevilla D, Nunez A, Buno W. Muscarinic receptors, from synaptic plasticity to its role in network activity. Neuroscience. 2021; 456: 60-70.
31. Bakker G, Vingerhoets C, Boucherie D, Caan M, Bloemen O, Eersels J et al. Relationship between muscarinic M1 receptor binding and cognition in medication-free subjects with psychosis. Neuroimage: Clinical. 2018; 18: 713-719.
32. Tsapakis E, Dimopoulou T, Tarazi F. Clinical management of negative symptoms of schizophrenia: An update. Pharmacol Ther. 2015; 153: 135‐147.
33. Singh J, Kour K, Jayaram MB. Acetylcholinesterase inhibitors for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 1: CD007967, 2012.
34. Mayilyan K, Weinberger D, Sim R. The complement system in schizophrenia. Drug News Perspect. 2008; 21(4): 200–210. [PubMed: 18560619].
35. Kayser M, Dalmau J. Anti-NMDA receptor encephalitis, autoimmunity, and psychosis. Schizophr Res. 2016; 176: 36–40. doi:10.1016/j.schres.2014.10.007.
36. Stephan A, Barres B, Stevens B. The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annu Rev Neurosci. 2012; 35:369–389.
37. Momtazmanesh S, Zare-Shahabadi A, Rezaei N. Cytokine alterations in schizophrenia: an updated review. Front Psychiatry. 2019; 10: 892.
38. Emiliani F, Sedlak T, Sawa A. Oxidative stress and schizophrenia: Recent breakthroughs from an old story. Curr. Opin. Psychiatry. 2014; 27: 185–190, doi:10.1097/YCO.0000000000000054.
39. Capatina O, Miclutia I, Fadgyas-Stanculete M. Current perspectives in treating negative symptoms of schizophrenia: a narrative review (Review). Experimental and Therapeutic Medicine. 2021; 21: 276.
40. Stott L, Hall D, Holliday N. Unravelling intrinsic efficacy and ligand bias at G protein coupled receptors: A practical guide to assessing functional data. Biochem. Pharmacol. 2016; 101: 1–12. doi:10.1016/j.bcp.2015.10.011.
41. Tuplin E, Holahan M. Aripiprazole, a drug that displays partial agonism and functional selectivity. Curr. Neuropharmacol. 2017; 15: 1192–1207. doi:10.2174/1570159X15666170413115754.
42. Fuxe K, Ferré S, Canals M, Torvinen M, Terasmaa A, Marcellino D et al. Adenosine A2A and dopamine D2 heteromeric receptor complexes and their function. J Mol Neurosci. 2005; 26: 209–220. doi:10.1385/JMN:26:2-3:209.
43. Guidolin D, Agnati L, Marcoli M, Borroto-Escuela D, Fuxe K. G-protein-coupled receptor type A heteromers as an emerging therapeutic target. Expert Opin Ther Targets. 2015; 19,: 265–283. doi:10.1517/14728222.2014.981155.