Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Остра порфирия "Red flags" по пътя към диагнозата. Клиничен случай

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Анета Иванова
Експертен център по наследствени метаболитни заболявания на черния дроб, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, гр. София 


Въведение
Острите чернодробни порфи­рии (AHP) са вродени дефек­ти на специфични ензими в биосинтезата на хема. Те включват три доминиращи нарушения, остра интермитираща порфирия (AIP), нас­ледствена копропорфирия (HCP), пор­фирия вариегата (VP) и много рядката автозомно-рецесивна пор­фирия с дефицит на дехидратазата на 5-аминолевулинова киселина (ADP)[1,2].

Всички те се изявяват с остри невровисцерални симптоми, които са клинично неразличими. В допълнение, пациентите с HCP и VP могат да имат булозноерозивни кожни ле­з­ии по изложените на слънце час­ти на тялото[1-3]. Комбинираното раз­пространение на тези заболява­ния е ~5 на 100 000 като >90% от хе­терозиготните носители на конкретната болестотворна мутация остават асимптоматични за цял живот[3-6]. AIP е най-честото заболяване от тях.

С настоящото описание на клиничен случаи от нашата практика се об­ръща внимание на “Red flags” (чер­­­вените знамена или сигнали) за най-честите първи симптоми при из­я­ва на болестта.

Клиничен случай

Жена на 43-годишна възраст посети приемния кабинет на Експертния център със съмнение за остра порфирия поради оплаквания от сил­на коремна болка, гадене и повръщане, запек, както и с дистална си­­ме­трична слабост, засягаща екс­тензорните мускули на крайниците. В миналото пациентката е имала подобни епизоди няколко пъти годишно, но значително влошаване е настъпило 3 месеца преди посещението при нас. Болката се появявала около седмица преди месечния цикъл и е била предшествана от повишена раздразнителност.

Посещавала е спешен център многократно, както и е била хоспитализирана в различни отделения и болници. Със­­тоянието е било обект на ши­роки изследвания, в това число гас­троскопии, колоноскопии, компютърна томография, лапароскопски, неврологични и др. изследвания, без значими констатации, които биха могли да се свържат със силната болка.

Всички жизненоважни параметри и лабораторни стойности са били нормални с изключение на леко понижен натрий в кръвта. Анализът на урината е бил труден поради тъмночервения цвят на урината и в утайката на урината не били открити нито еритроцити, миоглобин, хе­моглобин, нито бактерии. Подози­ра­ни са функционална диспепсия, и­н­­­фек­­ция на пикочните пътища и пси­­­хиатрично заболяване, опитвано е лечение с различни антибиотици, ана­л­гетици и антидепресанти, но без успех. По-нататъшната лична и фамилна анамнеза са нормални.

Обективна находка, диагноза и лечение
При прегледа на пациентката се установи екстремна отпадналост до невъзможност за самостоятелно придвижване, със силна поли­невритна болка и изразена тахикардия (120/min).

При палпация на ко­рема силната дифузна болка не съответстваше на слабо позитивната находка. Извърши се първоначално скринингово (силно положително) и последващо количествено изследване на урината за повишено отделяне на порфобилиноген (PBG), което показа 204 μmol/mmol креати­нин при норма <1.7. До­казване на високи стойности на този метаболит от хемсинтезата е емблематично за острия пристъп. Диагнозата AIP се постави биохимично в специализираната лаборато­рия по порфирии в болницата въз ос­нова на описаната клинична картина и характерните за AIP промени в порфириновата обмяна в кръвта, урината и изпражненията. Това са освен количествено измерване на PBG в урината, плазмена флуоресцентна еми­сионна спектроскопия (FES), ак­ти­вност на еритроцитната пор­фо­билиноген дезаминаза и измер­ва­не на фекални порфирини. При ру­т­ин­ните кръвни изследвания се от­крои само хипонатриемия 122 mmol/l (норма 135-151).

Първоначалната оценка на пациентката ни с вече известна диагноза AIP включваше и изходна детайлна анамнеза, при която стана ясно, че началото на заболяването вероятно е било предшествано от около месец диета с редуцирани въглехидрати през 2016 г.

На следващ етап се проведе и семеен генетичен скрининг за откриване на тези родственици, които са латентни носители на дефектния ген. Той е от съществено значение за профилактиката и лечението при ав­тозомно доминиращите остри пор­фирии.

Лечението се проведе в Клиниката по гастроентерология в болницата, с интравенозното приложение на хемин (Normosang®, 250 mg/ден) за общо 4 дни. Освен това се прилагаха и въглехидратите под формата на инфузии на глюкоза и специални храни (най-малко 150-200 g въглехидрати на ден). Симптоматично лечение на болката, тахикардията, повръщането и запека се проведе с разрешени при порфирията аналгетици и антипиретици, бета блокери, витамини. Проведената терапия доведе до зна­чително подобрение на състоянието, болката намаля и постепенно изчезна, когато стойностите на PBG намаляха първоначално до 84 μmol/mmol креатинин и 40 μmol/mmol креатинин след още две хоспитализации.

Пациентката провежда амбулаторно ин­тензивно лечебна физкултура и физиотерапия. Тетрапарезата показва прогресивно подобрение 4 ме­­сеца след започване на лечението и все повече включва дисталните мускули на ръцете и кра­ката с от­носително щадене на флексията на пръстите и плантарите.

Обсъждане
Този случай илюстрира често срещаното закъснение в първоначалната диагноза на остра порфирия: пациентката е била изследвана многократно поради повтарящи се коремни кризи с червена урина, без да е насочена за извършване на тест за порфирия (количествен PBG). При стационарното приемане урината с червен цвят се интерпретира като признак на (хеморагична) инфекция на пикочните пътища. Описанието на случая има за цел да напомни за порфирията като рядко и сериозно заболяване и да обясни мерките, които трябва да се предприемат за установяване на диагноза.

Порфириите са метаболитни нарушения, всяко от които представлява дефект в един от осемте ензима на биосинтетичния път на хема и води до натрупване на тъканни токсични прекурсори на хем (порфирини и предшественици на порфирини)[2,6]. Хемът е важен компонент на хемоглобина, миоглобина и цитохромите P450. Порфириите се разделят на остри (остри чернодробни) и неостри порфирии. Острите порфирии се характеризират с остри и по­­някога живо­тозастрашаващи ата­ки. При нашата пациентка беше диагностицирана Остра интермитираща порфирия пет години след първата поява на симптомите – повтаряща се коремна болка, червена урина и хипонатриемия.

Съществена особеност в патогенезата на острата порфирична атака е, че унаследеният ензимен дефект води до клинична изява на болестта, след въздействие на допълнителни ендогенни или екзогенни фактори като прием на лекарства, алкохол, ограничаване на приема на въглехидрати, хормонални промени, психологически или физически стрес, или инфекции (Табл. 1).

Порфиричните атаки се самоограничават и често отшумяват в рамките на две седмици. Около 5% от засегнатите (предимно жени) имат повтарящи се атаки, определени като ≥4 годишно. Дългосрочните ус­ложнения са хронична бъбречна не­достатъчност, артериална хипер­тония и значително повишен риск от хепатоцелуларен карцином[3-5].

Острите порфирии се характеризират с остри и хронични симпто­ми, които продължават след чес­то повтарящи се атаки поради ток­сичните ефекти на натрупа­ни­­те пор­­фиринови прекурсори вър­ху автоно­мната, периферната и централ­ната нервна система. Си­м­­­п­томите, които се появяват в нача­лото на атаката и най-често са невровисцерални, причинени от увреждане на вегетативната нерв­на система, се характеризират с остра коремна болка, гадене, повръщане, запек, както и хипертония и тахикардия. Открива се червено-кафява урина, която помага при диагностицирането.

Много харак­терната е хипонатриемията, как­то е документирано в описанието на този случай. По-късно в хода на заболяването, периферната нервна система се уврежда с двигателни и сензорни нарушения[1,4], често свързани с генерализирана болка. Увреждането на централната нервна система се проявява чрез променливи психологически промени, нарушено съзнание и епилептични припадъци. След като настъпи първата атака, пациентите обикновено се чувстват под пос­тоянна заплаха от друга такава. Порфобилиногенът в урината е много чувствителен и специфичен скринингов тест от първа линия, който винаги се увеличава значител­но (ди­а­гностично >5-кратно, Табл. 2) по вре­ме на ос­три пристъпи на порфирия[2,5].

Лечението е симптоматично и про­дължително. По отношение на ак­соналната невропатия може да се очаква много бавно частично въз­становяване в продължение на ме­сеци. При късно диагностицира­не и напреднало увреждане на нев­ро­ните това може да бъде напълно необратимо и се последва от атро­­фичната пареза и парализи. В дъл­госрочен план предотвратяването на по-нататъшни пристъпи е решаващо за цялостната прогноза на острите порфирии.

Заключение – най-важното за практиката
"Червените сигнали", описани тук (остра коремна болка, хипонатриемия и червена урина), особено при анамнеза за години на неефективно изясняване на повтарящи се коремни болки или свързани симптоми (гадене, повръщане, запек, хипертония, тахикардия), трябва незабавно да насочи вниманието към остра порфирия и да се назначи анализ на урина, транспортирана в защитена от светлина опаковка, за количествено измерване на PBG.

До изясняване на диагнозата се избягват споменатите по-горе от­клю­чващи фактори. Диагностиката, лечението и проследяването на бол­ните с остра порфирия се из­вър­шват в специализиран център с по­мощта на експерт по порфирия. 

книгопис:
1. Albers JW, Fink JK. Porphyric neuropathy. Muscle Nerve. 2004;30(4):410–22.
2. Minder AE, Barman-Aksozen J, Zulewski H, Schneider-Yin X, Minder EI. Porphyria – when to think about how to clarify and treat? Ther Umsch. 2018;75(4):225–33.
3. Elder G, Harper P, Badminton M, Sandberg S, Deybach JC. The incidence of inherited porphyrias in Europe. J Inherit Metab Dis. 2013;10.1007/s10545-012-9544-4.
4. https://porphyria.eu/en/content/about-EPNET
5. Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical guide and uptade on porphyrias. Gastroenterology. 2019;157(2):365–381.e4.
6. https://www.medscape.com/answers/1389981-186094/which-physical-findings-are-characteristic-of-porphyria.