Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Синдром на BUDD-CHIARI. Рядка диагноза или ново предизвикателство в практиката във времето на COVID-19 пандемия

виж като PDF
Текст A
д-р М. Проданова, д-р Б. Атанасова
МБАЛ “Св. Иван Рилски“, клон Стара Загора


Въведение и епидемиология
BCS е описан от британския интернист George Budd през 1845 г. и австрийския патолог Hans Chiari през 1899 г. при няколко случая на обструкция на хепатални вени поради флебит. Съществуват големи регионални различия в рисковите фактори, етиологията и проти­чането на заболяването меж­ду Далечния Изток и Запада. Про­учвания в Eвропа показват доми­ниране на тромбозите на хепаталните вени като причина за BCS[1]. Източници от Азия (Китай, Япония) изтъкват комбинирани об­с­трукции на долна праз­на вена и хе­патални вени, причинени от мембранни формации в 70% от случаите[2].

Етиология
Западният вариант на BCS се разделя на първичен, с водеща причина интралуменна тромбоза на големите хепатални вени (VH) и долна вена кава (VCI) в 75 до 88% от случаите и вторичен с екстралуменна компре­сия на същите. Причина за тези тро­м­бози са неразпознати тром­бо­фи­лични състояния, откривани в по­­­­следствие при 88% от пациентите с BCS според проучвания в Европа[3,4]. Установени са многобройни про­­тром­ботични фактори, водещи до хиперкоагулация[1,3]:

  • Миелопролиферативни заболява­ния (МПЗ): полицитемия вера, ес­ен­циална тромбоцитемия, миелофиброза. Те се диагностицират в до 62% от BCS в Европа[1,5] и само до 5% от пациентите в Китай. Най-честите генетични мутации, които се наблюдават при тези заболявания са JAK2V617F (Ja­nus Ty­rosine Kinase 2) мутация при 52%[5], CALR (Calreticulin) мутация при 2.9% от BCS пациентите и мутация на тромбопоетин ре­цеп­торния ген (Thrombopoietin Re­c­eptor Gene Mutation)(MPL 515).
  • Наследствени тромбофилии: уна­сле­дявани мутации на фактор V Лайден, дефицит на протеин С, протеин S и антитрoмбин III, генна мутация на протромбин.
  • Антифосфолипиден синдром – на­личие на антифосфолипидни ан­ти­тела (лупус антикоагулан­тни, бета-2 гликопротеин и антикар­диолипин антитела) при 18-25% от пациентите[1].
  • Орални контрацептиви и бремен­ност: хормоналните промени чес­то се съчетават с подлежащи про­тромботични фактори и могат да доведат до BCS.
  • Водеща причина за азиатския вариант на BCS е формирането на интралуменни мембрани (при 70% от случаите в Китай). Касае се за ендотелна хиперплазия главно на VCI, поради нарастване на нивата на ендотелния растежен фактор и се среща в райони със завишени нива на йод[6].

Вторичният BCS се причинява от екстралуменна компресия на венозната система от тумори (ЧД, бъбреци, надбъбреци, сърце, метас­тази), абсцеси, кисти, болести на съединителната тъкани или ятрогенно при медицински манипулации.

Венооклузивната болест на черния дроб (ЧД) е вариант на BCS и представлява нетромботично сте­с­нение на най-малките разклонения (постсинусоидални) на венозната система в ЧД, като при нея не се засягат големите хепатални вени и липсва тромбоза. Най-честите причини са високите дози цитостатична терапия с циклофосфамид и тотално облъчване на тялото преди костно-мозъчна трансплантация.

Патогенеза
Процесът започва с начална тромбоза на участък от VH или VCI. Впоследствие се формира остатъч­на тромбоза и фиброза, които водят до облитерация, сегментна оклузия или стеноза на съдовете[6].

Обструкцията може да засегне три­те VH, техните устия, както и участъка от VCI над нивото на чер­нодробния венозен конфлуенс, което покачва интрасинусоидалното на­ля­гане. За изява на клиничната симп­томатика, предизвикана от чер­нодробната конгестия, е необходимо засягане на поне две хепатални вени.

Нарушеният венозен оток води до чернодробна конгестия, нарастване на синусоидалното и постсинусоидално налягане и портална хипертония с развитие на венозни колатерали като компенсаторен механизъм за венозен дренаж. Каудалният лоб се дренира до VCI чрез редица ак­цесорни вени, водещо до хипертро­фията му. При засягане на VCI се включват екстрахепатални колатерални вени като азигус, хемиазикус и други, разположени в ретроперитонеума. Нарушената перфузия от своя страна причинява клетъчна хипоксия и некроза с последваща фиб­роза и перипортална регенеративна хиперплазия и цироза[7].

Клинична картина
BCS засяга всяка възрастова група, но най-често се среща между 19 и 49 години.
В зависимост от степента на тром­­­бозата заболяването се про­­явява като остра, подостра, хро­ни­чна и фулминантна форма. Клиничното протичане варира от безсимптомна форма (10%), абдоминален дискомфорт или асцит (62-83%), до спленомегалия и признаци на портална хипертония и цироза при хроничните форми. Субакутното протичане се изявява с асцит, колатерални съдове и/или варикозно кървене, а острото – с хепатомегалия, асцит и жълтеница.

Симптоматиката зависи и от мястото на обструкцията. Пацие­нтите с обструкция на VH се представят с бързо протичане, абдоминална болка, хепатомегалия, жълтеница и последваща портална хипертония с варикозно кървене. За разлика от тях, пациентите със засягане на VCI се представят с отоци и трофични язви по подбедрици, венозни колатерали на абдомен, варикоцеле и други[8]. Усложненията, които могат да настъпят са цироза, асцит, варици, хеморагия, черно­дробна недостатъчност, енцефалопатия и др.

Диагноза
В голяма част от случаите заболяването е недооценявано, като поставянето на диагнозата се забавя с около 6 месеца от появата на първите симптоми, главно при подострите и хронични форми[8]. Диагнозата се основава на клиничните симптоми, параклиничните изследвания и образните методики:

Лабораторните изследвания са не­спе­цифични: повишено СУЕ, левкоцитоза, промени в коагулационния статус, повишена активност на трансаминазите, завишени алкална фосфатаза, билирубин и намаляване на серумния албумин.

При суспекция за синдрома е необходимо изследване на генетичен панел за миелопролиферативни заболявания, включващ мутациите JAK2V617F, CALR, и MPL 515, както и изследване на факторите на коагулацията: протеин C, S и др.

Образни методики

  • Основните находки, наблюдавани при ултразвуковото изследване, КАТ, ЯМР и ангиографията са оклузия на VH и/или на VCI, увеличаване размера на каудалния лоб, нехомогенност на чернодробния паренхим с хиперваскуларни нодули и интра- и екстрахепатални колатерали[9].
  • Конвенционалната ехография мо­­же да установи асцит, двойно­контуриран жлъчен мехур, хепатомегалия с нехомогенност на чернодробния паренхим, спленомегалия, хипертрофирал каудален лоб с променена ехогенност, пле­врални и перикардни изливи. Пе­ри­ферните зони на ЧД могат да изглеждат хипоехогенни поради обратния портален кръвоток.
  • Доплер ехографското изследване показва промяна в анатомията и кръвотока, като стесняване или разширяване на VH и/или VCI, загуба на респираторните движения на VCI, липса на изобразяване на част или цялата дясна VH, липса на кръвоток или неправилен такъв (двуцветен) във вените, интрахепатални и екстрахепатални колатерали, раз­лична дилатация на портоспленичните вени. Тромбози могат да се идентифицират при 18-53% от пациентите[9].
  • Ултразвукова компресионна ела­сто­графия на ЧД (ултразвуко­во изобразяване на тъканната ела­стичност) е неинвазивен метод за изчисляване на чернодробната венозна конгестия и фиброза, както и проследяване на терапевтичния ефект от деконгестивните терапевтични методики.
  • Компютърното томографско изследване с венозно контрастира­не установява хепатомегалия, хипертрофия на каудалния лоб, нехомогенно контрастно усилване на чернодробния паренхим, реге­нера­торни хиперваскуларни нодули, оклузия/стеноза на VH/VCI, колатерали.
  • ЯМР с контраст открива хетероинтензен ЧД, липса на кръвоток във VH/VCI.
  • Вено и кавография – изобразяват се тромби, компресия и колатерали. Поради това че ангиографската методика е инвазивна, тя се използва, когато има необходимост от интервенционална терапия.
  • Биопсията на ЧД е инвазивно изсле­дване, което доказва конгестия, нек­роза и фиброза. Все повече отстъпва на неинвазивните методики.

Терапия
Поведението при BCS включва медикаментозно, ендоваскуларно и хирургическо лечение, включително трансплантация на ЧД. То зависи от прокоагулационния статус на пациента, от венозния кръвоток, от развитието на фиброза и цироза на ЧД и на колатерали. Необходимо е предварителна езофагогастродуо­деноскопия за оценка на риска от кървене.

Медикаментозното лечение цел реканализация на съда при остри състояния и контрол на порталната хипертония и асцита при хронични такива. Aнтикоагулантното лечение при подлежащия прокоагулационен статус продължава до живот. Обикновено се започва с фракционирани, нискомолекулни хепарини и впоследствие се преминава на ви­тамин К антагонисти (VKA) или ди­ректни орални антикоагуланти (DOAC) (rivaroxaban, dabigatran, api­xi­ban), които не изискват монито­риране. Последните показват съ­по­с­тавими по ефикасност и безо­пас­ност резултати с VKA[11]. Изключение правят пациентите с антифосфолипиден синдром, при които DOAC са противопоказани.

Пациентите с МПЗ се лекуват от хематолог, като се използва циторедуктивна терапия (Hydroxyurea) и се въвеждат нови медикаменти, като JAK2 инхибитора Ruxolitinib.

Ендоваскуларно лечение
Ендоваскуларните интервенции целят да възстановят физиологичния чернодробен венозен оток, особено при остри и подостри състояния, без развита фиброза и цироза. Основните манипулации са:

  • Ангиопластика с балонна дилатация без или със поставяне на стент на засегнатите съдове. Предпочита се трансвенозен, трансюгуларен достъп.
  • Ендоваскуларни шънтове (TIPSS – трансюгуларен интрахепата­лен портосистемен шънт) и DIPS – директен интрахепатален портосис­темен шънт). Осъ­ще­ствяват се, когато рекана­ли­за­цията е невъзможна или неус­пешна. Наличие на тромбоза на портална вена, която се среща при до 18% от болните е противопоказание за процедурите.

Тромболиза: Локалната инсталация на тромболитичен агент чрез катетър е процедура, която се използва при пресни и смесени тромби на острите и подостри форми на BCS.

Хирургично лечение: порто-сис­тем­ни (мезокавални и мезоатриални) шън­тове. С развитието на ендоваскуларните процедури, хирургичните шънтове са рядко използвани, главно при пълна обструкция на VCI или при неуспех от предходните.

Чернодробна трансплантация: ос­ъ­щ­­е­ствява се рядко при остра чер­нодробна недостатъчност, хепатоцелуларен карцином или усложнения при ендоваскуларните процедури.
Диференциалната диагноза на BCS включва всички заболявания, проти­чащи с портална хипертензия, ас­цит, хепатоспленомегалия, пор­т­ал­­на хипертония с колатерали, за­­ви­шени цитолизни и холестазни ен­­зими като чернодробна цироза, кон­гестивна сърдечна недостатъч­ност, трикуспидална регургитация.
COVID-19 и

Budd-Chiari синдром
Като възможна причина за BCS трябва да се разглежда и инфекцията SARS-CoV-2. Заболяването COVID-19, предизвикало истинска пандемия, протича най-често като тежък остър респираторен синдром и се асоциира с бурно възпаление (цитокинова буря) и протромботичен статус (коагулопатия) с нарастване на фибрина, фибриноген и D-димерите, както и ендотелно увреждане на съдовете[12,13]. Всичко това довежда до тромбози и тромбоемболични инциденти в различни участъци на артериалното и венозно русло и микроциркулацията, които могат да бъдат и първа изява на COVID-19.

Ранното разпознаване на тези усложнения е критично важно за бързото и правилно поведение. Множество проучвания установяват различни тромбозни инциденти при пациенти с COVID-19, като мета-анализ на същите при хоспитализирани болни показва 16.5% честота на пулмонални емболии и 14.8% на дълбоки венозни тромбози[14].

В научната литература вече има няколко съобщения за синдрома на Budd-Chiari, възникнал като първа изява или в хода на SARS-CoV-2 инфекция. Представят се два случая на жени на 50[15] и 48[16] години, посетили спешни отделения с оплаквания от болка в десен горен квадрант, гадене и повръщане, пожълтяване и фебрилитет няколко дни преди хоспитализацията. Физикалното изследване и конвенционалната ехо­графия установяват хепатоспленомегалия, асцит и иктер при проходими интра- и екстрахепатални жлъчни пътища. Доплер ехографията и другите образни методики (като КАТ и ЯМР с венозен контраст) установяват частична тромбоза на лява хепатална вена при първия случай[15] и тромбоза на VH и VCI при втория[16]. При първата жена при постъпването липсват субективни и обективни данни за дихателна инфекция[15].

Такива се появяват след 2-3 дни, което дава основание да се осъществи RT-PCR тест (Real Time Polymerase Chain Ration) за SARS-CoV-2 вирус, оказал се положителен. При другата пациентка, симптомите на COVID-19 са положителни още при постъпването[16]. Пациентките не пушат и отричат прием на хормонални препарати и алкохол. Осъществените тестове за подлежаща тромбофилия или МПС са били отрицателни.

След адекватното диагностициране на BCS, причинен от COVID-19, пациентките са поставени на антикоагулантна терапия с нискомолекулен хепарин (1 mg/kg/ден), с последващо преминаване към warfarin (перорален VKA) до 10 дни след хоспитализацията при първата пациентка и rivaroxaban 20 mg/ден за 30 дни при втората, заедно с поддържащо диуретично лечение. Пациентките са показали подобряване на клиничната картина и лабораторните показатели. Нов ЯМР, осъществен след 3 месеца, показал пълна резолюция на тромбозите.

Заключение
Предвид данните за хиперкоагулобилитет при пациентите със SARS-CoV-2 и нарастващата честота на тромбоемболичните инциденти в хода на заболяването, не бива да се забравя възможна тромбоза в басейна на VH и VCI, протичаща като Budd-Chiari синдром. Всяка необяснима абдоминална болка, съчетана с хепатоспленомегалия, асцит, иктер, фебрилитет, трябва да насочи ОПЛ, инфекциониста или гастроентеролога към диагностика на състоянието едновременно с доказване на вирусната инфекция. Наличието на множество подлежащи заболявания при засегнатите пациенти налага мултидисциплинарен подход в диагностиката и лечението на състоянието. n

книгопис:

  1. Darwish Murad S, Plessier A, Hernandez-Guerra M, et al. Etiology, management, and outcome of the Budd–Chiari syndrome. Gao X, Gui E, Lu Z, et al. Risk factors of recurrence among 471 Ann Intern Med. 2009; 151:167–175.
  2. Chinese patients with Budd–Chiari syndrome. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015; 39:620–626.
  3. Denninger MH, Chaït Y, Casadevall N, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology. 2000; 31:587–591.
  4. Pati HP, Dayal S, Srivastava et al. Spectrum of hemostatic derangements, Budd–Chiari syndrome. Indian J Gastroenterol. 2003;22:59–60.
  5. Xavier SG, Gadelha T.JAK2V617F mutation in patients with splanchnic vein thrombosis. Dig Dis Sci. 2010;55:1770–1777.
  6. Terabayashi H, Okuda K, Nomura F, Ohnishi K, Wong P. Transformation of inferior vena caval thrombosis to membranous obstruction in a patient with the lupus anticoagulant. Gastroenterology. 1986;91:219.
  7. Cazals-Hatem D, Vilgrain V, Genin P, et al. Arterial and portal circulation and parenchymal changes in Budd–Chiari syndrome: a study in 17 explanted livers. Hepatology. 2003;37:510–519.
  8. Sharma, A., Keshava, S.N., Eapen, A., Elias, E. and Eapen, C.E. (2020) "An Update on the Management of Budd–Chiari Syndrome", Digestive diseases and sciences.
  9. Brancatelli G, Federle MP, Grazioli L, Golferi R, Lencioni R. Large regenerative nodules in Budd–Chiari syndrome andother vascular disorders of the liver. AJR Am J Roentgenol.
  10. Sharma S, Kumar R, Rout G, Gamanagatti SR. Shalimar. Dabigatran as an oral anticoagulant in patients with Budd–Chiari syndrome post-percutaneous endovascular intervention. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35:654.
  11. Helms J, Tacquard C, Severac F, et al.: High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020, 46:1089-10982.
  12. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al.: Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young . NEngl J Med. 2020, 382:60. 10.1056/NEJMc2009787. 14. Young Joo Suh, MD,
  13. Hyunsook Hong, Mickaël Ohana,Florian Bompard, et al.:Pulmonary Embolism and Deep Vein Thrombosis inCOVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis.Radiology: Volume 298: Number 2-February 2021.
  14. J.A.L. Espinoza, J.E. Júnior and C.H. Miranda, Atypical COVID–19 presentation with Budd-Chiari syndrome leading to anoutbreak in the emergency dep., American Journal of Emergency Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ajem.2021.01.09.
  15. Sh. Hassan A A, Alsaleh M E, Alsaleh M E, et al. (January 07, 2021) Budd-Chiari Syndrome: A Case Report of a Rare Presentation of COVID-19.Cureus 13(1): e12554. DOI 10.7759/cureus.12554.