Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Стимулация на нервус вагус. Приложение при лечение на медикаментозно-резистентна епилепсия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р П. Колев1,2, д-р И. Стефанова1,2
1УМБАЛНП “Св. Наум”, гр. София, 2МУ-София, гр. София


Епилепсията е хронично мозъчно разстройство с различна етиология, с повтарящи се пристъпи, свързани с ексцесивни разряди на мозъчните неврони. Епилептичните пристъпи се характеризират с внезапно нарушение на: съзнанието (количествено или качествено), двигателните функции, сензорните функции и автономните функции. Около 30% от пациентите имат медикаментозно-резистентна епилепсия (МРЕ).

Според консенсусната дефиниция на ILAE от 2009 г. приемаме епилепсията за медикаментозно-резистентна при неуспех на адекватно приложени, подходящо избрани и добре поносими 2 АЕМ, в монотерапия или в комбинация, за постигане на продължителна свобода от пристъпи (за период от 1 година или три пъти по-дълго от най-дългия междупристъпен период пред последната година). При тези пациенти са налице значителни негативни ефекти върху качеството на живот, както и върху икономическите разходи за тези болни[10].

До 2006 г. над 50 000 пациенти в 24 различни страни са имплантирани със стимулатор на nervus vagus от Cyberonics, Inc. Въпреки това изследванията върху физиологичните и функционални ефекти на ВНС се разработват от сравнително скоро, което е изненадващо предвид броя на пациенти с това устройство и факта, че първото съобщение за използването на ВНС датира от 1883 г., а ефектите на ВНС върху физиологията на централната нервна система (ЦНС) остават обект на спекулация. Съществуват някои доказателства, които показват, че ВНС може би осъществява своя антиконвулсивен ефект чрез локус церулеус (ЛЦ), но дали ЛЦ е критична структура за всички ефекти на ВНС, все още не е ясно. Броят от оригинални статии в научната литература, изследващи функционалните и физиологичните ефекти на ВНС започва да нараства след 1991 г. Тази статия прави преглед на литературата и разглежда това, което е известно за механизмите, които осъществяват клиничните ефекти на ВНС, а също така и прави оценка на ефективността и безопасността на метода при лечение на МРЕ.

Нервус вагус
Nervus vagus e най-дългият краниален нерв (КН) и инервира органи, разположени в шийната област, гръдната и коремната кухина и достига до дебелото черво. Той започва от продълговатия мозък в ЦНС. Nucleus ambiguous дава влакна към n. vagus, както и към още два КН: nervus glossopharyngeus (ІХ КН) и nervus accessorius (ХІ КН). Nucleus dorsalis на n. vagus дава начало на висцеромоторната еферентна част на нерва.

Традиционно, n. vagus се смята за парасимпатиков моторен нерв, който контролира и регулира автономни функции като сърдечната честота и тонуса на стомаха. Това схващане се променя през 1938 г., когато са публикувани данни, че ВНС води до промяна в електроенцефалографията (ЕЕГ). Сега се приема, че той е смесен нерв и 80% от влакната провеждат аферентна (сетивна) информация, а само 20% от тях носят еферентна (моторна) информация[9]. Кардиоваскуларните еферентни влакна на n. vagus регулират сърдечната честота и кръвното налягане, като в това отношение съществуват разлики между левия и десния n. vagus.

Десният инервира синоатриалния възел (свързан с функцията за определяне на сърдечния ритъм), докато левият инервира атриовентрикуларния възел (регулиращ силата на съкращение на сърдечния мускул като функция на количеството кръв, което се връща към сърцето, с по-малко влияние върху сърдечната честота). Randall, Ardell[17] показват при куче, че стимулацията на десния n. vagus в сравнение с левия, води до по-голямо снижение на сърдечната честота, а Woodbury[19], Woodbury докладват, че високото ниво на стимулация на левия n. vagus няма ефект върху сърдечната честота, но е имало спиране на дишането за около 1 секунда преди да се възстанови след няколко секунди.

Телата на сензорните аферентни клетки, които се намират в нодозния и югюларен ганглий, се проектират към нуклеус трактус солитарии (НТС) и завършват с топографско разпределение, което е функционално подразделение на НТС[17]. Директните и индиректни проекции от НТС, а оттам към мозъчните дялове, върху които n. vagus има влияние, са широко разпространени. Напоследък, информация от функционални образни изследвания допълва традиционните анатомични данни и осигурява подробна карта на дяловете от ЦНС, които са под въздействие на n. vagus[2]. През 1930 г. Erianger и Gasser описват физичните и електропроводими свойства на А, В и С влакната на КН. Повечето от влакната на n. vagus са С-влакна и при котка те възлизат около 65 до 80%[19].

Параметри на стимулацията
Устройството за стимулация е подобно на сърдечния пейсмейкър и се имплантира под лявата ключица. При двата метода (ВНС и сърдечен пейсмейкър) подкожен генератор изпраща електричен сигнал към орган чрез имплантиран електрод. Два спирални, двуполюсни, стимулиращи електрода се поставят около левия n. vagus, след като е бил открит в областта на шията[18]. Левият n. vagus, никога десният, се използват за ограничаване на риска от брадикардия или аритмия[17]. Операцията може да бъде извършена под местна или обща анестезия и трае около 1-2 часа.

Възстановяването протича бързо и в някои центрове имплантации се правят на приходящи пациенти. Хирургичната операция за имплантация на ВНС обикновено се извършва амбулаторно и най-често, но не задължително, се извършва от неврохирург. ВНС генераторът се контролира от лаптоп (или от персонален цифров адаптор) и инфрачервена палка. Като предпазна мярка, ВНС системата е проектирана да се самоизключва в присъствието на постоянно магнитно поле. На всеки пациент се дава магнит, който като се държи пред пулсовия генератор, изключва стимулацията. Когато магнитът се отстрани, нормално програмираната стимулация продължава.

Това дава възможност на пациента да контролира и временно да отстранява свързани със стимулацията странични ефекти по време на важни събития като говорене пред публика (тремор на гласа) или тежка физическа работа (лек недостиг на въздух). Съществуват и по-съвременни устройства – AspireSR® Модел 106 (реакция на пристъпите), който включва режим на автоматично стимулиране и е предназначен за пациенти с пристъпи, които са свързани с учестяване на сърдечния ритъм (иктална тахикардия).

Какво показва сравнението между ВНС и други методи за мозъчна стимулация (елекроконвулсивна терапия, транскраниална магнитна стимулация, дълбока мозъчна стимулация).

Докато и двата метода (ВНС и електроконвулсивната терапия – ЕКТ) имат антиконвулсивен ефект, за разлика от ЕКТ, ВНС не предизвиква пристъпи и изглежда не поражда вредни, когнитивни странични реакции. ВНС се различава от една друга техника за мозъчна стимулация (транскраниалната магнитна стимулация – ТМС) по това, че ВНС първоначално стимулира дълбоки мозъчни структури (n. vagus чрез НТС и ЛЦ), с вторично стимулиране на лимбичната кора. Това може да се нарече метод “отдолу-нагоре” за мозъчна стимулация[8]. Обратно, ТМС е ограничена за директна, повърхностна, кортикална стимулация, с вторичен ефект върху подкорови структури – метод “отгоре-надолу”.

Друга ключова разлика между ВНС и ТМС включва регионална специфичност и продължителност във времето. ТМС може да бъде проведена на различни места върху черепа, докато ВНС е ограничена невроанатомично в своя входен път към мозъка (НТС и други стволови ядра). Освен това, ВНС представлява постоянно лечение (т.нар. интермитентна стимулация) за много години, докато ТМС изисква пациентът да се връща в клиниката, за да провежда последователни курсове с ТМС.

Разликата с ТМС извеждат важния въпрос дали ефектите на ВНС може да се “концентрират” локално с различни параметри на стимулацията. Изследвания при животни и две проучвания при хора предполагат, че различни ВНС параметри могат да причинят различно поведение (като емоционална памет), което предполага, че вторичните кръгови вериги, стимулирани чрез ВНС, могат да се променят с различия в силата или честотата или други параметри на стимулацията като ширина на импулса. От наскоро получени данни от съвместни ВНС/функционални МРТ образни изследвания се предполага, че ВНС може да има различни регионални ефекти в зависимост от различни параметри на стимула, каквито са честотата или ширината на импулса.

Нови психофизиологични изследвания също подкрепят тезата, че параметрите на ВНС стимулите имат биологично значение. Изследвана е чувствителността към остра болка при имплантирани с ВНС пациенти с депресия и е установено, че различните нива на интензитет, честотата или ширината на импулса на ВНС имат значим ефект върху непосредствено възприетата болка. Много важна област в следващите изследвания е определянето дали ВНС може да бъде регионално фокусирана чрез различни параметри на стимулите и да причинява различни поведенчески отговори в зависимост от стимулираната анатомична зона.

ВНС се различава от дълбоката мозъчна стимулация (ДМС) по това, че при ВНС хирургичната интервенция е по-проста и няма устройство директно поставено вътре в мозъка. ДМС се използва за лечение на Паркинсонова болест и е показало обещаващи отворени резултати при обсесивно-компулсивно разстройство.

Има голям брой променливи, които могат да бъдат регулирани в клиниката, за да се настрои стимулацията, която получава пациентът: моментната сила, широ­чи­на на импулса, честотата, про­дължителност­та на времето, в което е включен (on-период 30 сек.) и изключен (off-период, траещ 3-5 min). Те могат лесно да бъдат променяни и регулирани външно.

Когато стимулиращото устройство се активира за пръв път при пациент, обикновено се допускат само слаби стимулиращи параметри (0.25-0.75 mA). Параметрите на стимулацията се увеличават постепенно в продължение на няколко седмици. Индикациите за превишаване на максимално поносимия праг се проявяват незабавно и пациентът съобщава за болка или може да изпита пристъпи от кашлица. Тогава стимулиращото устройство се връща на по-ниски стойности.

В експерименталната литература са докладвани широка степен на стимулиращи параметри от 0.2 mA (подходяща за максимално възбуждане на А влакната) до 3 mA (супра-максимална за възбуждане А, В и С влакна). Ефективните параметри на стимулация, които се използват в клиниката, произлизат от експериментални изследвания. Agnew, McGreey[1] са изследвали серия от различни стимулиращи честоти и доказват, че стимулиращи честоти от 50 Хц и повече причиняват големи и необратими увреждания на вагуса.

Следвайки тези наблюдение, които били потвърдени и от други автори[19] са одобрени стимулиращи честоти между 20 и 30 Хц за клинично използване.

Стимулирането на различните влакна на n. vagus самостоятелно или заедно, което се постига с променяне на параметрите на стимулацията и използвайки различния праг на стимулация на различните влакна, може да предизвика коренно различни промени в ЕЕГ записа. Слабата стимулация на нерва възбужда А и В влакната и предизвиква синхронизация в ЕЕГ, докато по-силната стимулация, която се възбужда със С влакната, предизвиква ЕЕГ десинхронизация[13]. Woodbury, Woodbury[19] докладват, че високостепенна стимулация на n. vagus (максимално възбуждаща С влакната) предотвратява лекарствено или електрически провокирани пристъпи и намалява продължителността на вече започнал пристъп.

Авторите заключават, че “антиепилептичното действие е директно свързано със стимулирането на С влакната на вагуса”. Това заключение обаче трябва да се ревизира, след като потискане на пристъпите е налице и при плъхове, при които е проведено избирателно разрушаване на С влакната с капсаицин. Освен това клинично ефективните параметри на стимулите за потискане на пристъпи, са по-ниски от тези, които биха възбудили С влакната[12].

Chаse et al. през 1966 г. забелязали незабавно (в рамките на 1 или 2 sec) предизвикване на хипокампален тета ритъм при ниво на стимулация, което не възбужда С влакна, но е предизвикало кортикална синхронизация. Ето защо, тези проучвания предполагат, че активацията на С влакната не е необходима за пре­дизвикване на хипокампален тета ритъм или за потискане на пристъпите. Освен това те са индикация за това, че ниската и висока степен на стимулация на n. vagus могат да имат различни централни ефекти.

Механизми на действие
Натрупани са значителни доказателства, че ВНС променя мозъчните функции чрез директно аферентно въздействие, отколкото индиректно чрез ефекта на еферентните проекции.

Пътищата, по които ВНС осъществява своите различни ефекти, все още са слабо изяснени, но съществуват голям брой доказателства за участието на норадреналин. Има резултати, че ВНС води до дълготрайно (над 80 min) увеличаване на освобождаването на норадреналин в базолатералната част на амигдалата. Причина за това може да бъде локус церулеус (ЛЦ), най-голямата популация от норадренергични неврони в мозъка, която получава проекции от нуклеус трактус солитари и така може да бъде повлияна от n. vagus.

Също е възможно и увеличението на норадреналин в амигдала да е от директни проекции на норадренергични неврони от НТС (А2 норадренергичната клетъчна група), които дават проекции към амигдала[11] и към ЛЦ.

ЛЦ има ключова роля при модулирането на ефекта за потискане на пристъпи на ВНС, като при плъхове е установено, че лезиите премахват способността на ВНС да потиска пристъпи, провокирани от коронеален шок. Освен това директната електрическа стимулация на ЛЦ потиска възбудата, причинена от електрическата стимулация на амигдалата.

Взети заедно тези доказателства са в съответствие с предположението, че локус церулеус медиира поне част от ефектите на ВНС при потискането на пристъпи.
Въпреки това много от доказателствата, свързващи норадреналин (НА) с ВНС, са противоречиви. Без съмнение различните функции, в които се смята, че участва НА, далеч надхвърлят функциите, за които се смята, че участва ВНС, включително епилепсия и депресия[13]. Това обаче може би е така, защото търсенето на приложение на ВНС се е фокусирало върху действието на НА.

Антиепилептичните ефекти на ВНС първоначално са свързани с увеличение на екстрацелуларния НА (в съгласие с норадренергичната хипотеза за епилепсията), но това може и да не е така. Има данни, че ВНС увеличават нивата на свободната ГАМК в ликвора[3,6]. При пациенти с епилепсия, получаващи ВНС за една година, плътността на ГАМКа рецепторите в хипокампа значително се е увеличила при пациенти, повлияващи се от лечението, в сравнение с контролираните групи и пациентите, които не се повлияват[15]. Авторите правят заключение, че плътността на ГАМКа рецепторите може да допринесе за потискането на пристъпите от ВНС.

Приложение при болни с епилепсия
В последните години редица изследвания показаха, че ВНС има потенциал при лечението на голям брой заболявания, в това число и на пациенти с епилепсия.
През 1992 г. Zabara[20] прави предположение, че докато острият ефект на ВНС води до прекратяване при­стъпа, то съществува и хроничен ефект, който подкрепя резултатите от ВНС лечението с увеличено инхибиране на пристъпната активност, а по този начин намалява вероятността за начало на пристъп. Moris, Mueller[16] докладват данни, които подкрепят предположението, че би се увеличила ефективността на ВНС с течение на времето.

Те анализират дългосрочните ефекти на ВНС при пациенти, които участват в три проучвания за епилепсия (кодирани като ЕО3, ЕО4 и ЕО5). ЕО3 е двойно-сляпо, активно контролирано проучване на ВНС при пациенти (n=135), докладвано от Ben-Menachern et al.[4]. ЕО4 е отворено проучване (n=124)[14]. ЕО5 е едногодишно двойно-сляпо проучване (n=195), докладвано от De Giorgio[7] през 2000 г. Общият брой на групата от трите проучвания е 454 пациенти. Като “ВНС-отговорили” са определени тези пациенти, при които съобщават за 50% или повече редукция на пристъпите. Резултатите показват, че броят на отговорилите за тригодишен период постоянно се увеличавал. Въпреки този ефект авторите препоръчват, ако след 18 месеца не се получи редукция на пристъпите поне с 50%, устройството да се дезактивира и да се отстранява (отвежданията се оставят на място, за да се избегне възможността от увреда на нерва при отстраняването им).

В повечето проучвания подобрението настъпва бързо и се наблюдава в продължение на 18-24 месеца и се съобщава за субективно подобрение на качеството на живот, което се потвърждава и от обективните изследвания. Bernstein и сътр. провеждат ВНС на 138 пациенти, които проследяват за 48 месеца и установяват ефект както по отношение на разреждане на пристъпите, така и подобрение на здравните грижи[5]. Нежеланите лекарствени реакции (НЛР) са свързани предимно със стимулацията и са обратими, като намаляват с течение на времето. Наблюдават се най-често дрезгавост на гласа, кашлица, парестезия и диспнея. Те са леки до умерени и рядко налагат отстраняване на устройството.

Това е интересен нов метод за повлияване на мозъчната активност, с почти 100% съгласие от пациента. Той показва интересни клинични ефекти, които се проявяват при ефективни курсове на лечение, в продължение на месеци и дори години. Необходимо е да продължи провеждането на нови изследвания, включващи опити с животни, невроизобразяващи изследвания, както и психофизиологични изследвания при хора с имплантирани ВНС.

Трябва да се извършат нови, обосновани с хипотези клинични проучвания, за да се усъвършенства и подобри методиката. Особено внимание трябва да се обърне както на острите ефекти, така и на дълготрайните ефекти, които може би предполагат постоянно невронално ремоделиране. Ето защо, ВНС представлява един интересен нов метод за терапия и по-добро разбиране на мозъка, с помощта на някои теоретични, но все още недоказани механизми на действие.

През 2021 г. лечението на МРЕ чрез прилагане на ВНС беше одобрен за реимбурсиране от НЗОК. Критериите за неговото прилагане са следните:

  • Индикация за прилагането на вагус нерв стимулация като допълваща терапия за редукция честотата на пристъпите е при медикаментозно-резистентна епилепсия, при която е прилагана адекватна терапия с повече от два антиепилептични медикамента, самостоятелно или като политерапия с достатъчна продължителност, не по-малко от 1 година.
  • Прилага се при възрастни пациенти и деца ≥4 години с медикаментозно-резистентна епилепсия, които не са подходящи за резективна епилептична хирургия или епилептичната хирургия е неефективна.
  • Ефективна е при пациенти с фокални епилептични пристъпи, със или без вторична генерализация или първично генерализирани пристъпи, посттравматична епилепсия, туберозна склероза, пациенти със синдром Lennox-Gastaut.
  • Провеждане на продължително видео-ЕЕГ мониториране в специализирани центрове и отделения за епилепсия в УМБАЛ от лекари не­вролози и клинични неврофизиолози.
  • Високоразделителна МРТ на главен мозък по т.нар. „протокол за епилепсия”.
  • Насочват се за оценка към мултидисциплинарен екип от невролози епилептолози и неврохирурзи, с ъсспециализация в епилептична хирургия. 
  • При липса на хирургични интервенции, които засягат левия вагусов нерв и когато няма соматични контраиндикации за оперативно лечение под обща анестезия, се насочват към клиники по неврохирургия.

    В заключение, установените досега данни показват ползата от терапията с ВНС при деца и възрастни с медикаментозно-резистентна епилепсия. Пристъпният контрол и качеството на живот се подобряват при продължително лечение. Прилагането на ВНС е одобрено като допълваща терапия за редуциране на честотата на пристъпите при пациенти с парциални или генерализирани епилепсии, резистентни на лечение с антиепилептични медикаменти. 

книгопис:
1. Agnew W.F., McCreery D.B. Considerations for Safety with Chronically Implanted Nerve Electrodes. Epilepsia, 2003, 31, 2, 27-32.
2. Barnes A., Duncan R., Chisholm J.A. et al. Investigation into the mechanisms of vagus nerve stimulation for the treatment of intractable epilepsy, using 99m Tc-HMPAO SPET brain images. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003, 30, 301-303.
3. Ben-Manachem E., Hamberger A., Hedner T. et al. Effects of vagus nerve stimulation on amino acids and other metabolites in the CSF of patients with partial seizures. Epilepsy Res., 1995, 20, 221-227.
4. Ben-Menachem E., Mañon-Espaillat R., Ristanovic R, et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial seizures: 1. A controlled study of effect on seizures. First International Vagus Nerve Stimulation Study Group. Epilepsia, 1994, 35, 616-626.
5. Bernstein A.L., Barkan H., Terry H. Vagus nerve stimulation therapy for pharmacoresistant epilepsy: Effect on health care utilization. Epilepsy and Behavior, 2007, 10, 134-137.
6. Carpenter L.L., Moreno F.A., Kling M.A. et al. Effect of vagus nerve stimulation on cerebrospinal fluid monoamine metabolites, norepinephrine, and gamma-aminobutyric acid concentrations in depressed patients. Biol. Psychiatry, 2004, 56, 418-426.
7. De Giorgio C.M., Schachter S.C., Handfort A. Prospective long-term study of vagus nerve stimulation for the treatment of refractory seizures. Epilepsia, 2000, 41, 1195-1200.
8. George M. S., Belmaker R. H. Transcranial magnetic stimulation in neuropsyhiatry. 1st ed, Washington, DC: American Psychiatric Press, 2000.
9. George M.S., Sackeim H.A., Rush A.J et al. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol. Psychiatry, 2000,47, 287-295.
10. Helmers S.L., Duh M.S., Guerin A., et al. Clinical outcomes, quality of life, and costs associated with implantation of vagus nerve stimulation therapy in pediatric patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsy and Behavior, 2012, 16, 5, 449-458.
11. Herbert H., Saper C.B. Organization of medullary adrenergic and noradrenergic projections to the periaqueductal gray matter in the rat. J. Comp. Neurol., 1992, 315, 34-52.
12. Jobe P.C., Dailey J.W., Wernicke J.F. A Noradrenergic and Serotonergic Hypothesis of the Linkage Between Epilepsy and Affective Disorders. Crit. Rev. Neurobiol., 1999, 13, 317-356.
13. Koo B., Ham S.D., Sood S., Tarver B. Human Vagus Nerve Electrophysiology. A Guide to Vagus Nerve Stimulation Parameters. J. Clin. Neurophysol., 2001, 18, 429-433.
14. Labar D., Murphy J., Tecoma E. Vagus nerve stimulation for medication-resistant generalized epilepsy. E04 VNS Study Group. Neurology, 1999, 52, 1510-1512.
15. Marrosu F., Serra A., Maleci A. et al. Correlation between GABA(A) receptor density and vagus nerve stimulation in individuals with drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res., 2003, 55, 59-70.
16. Moris G.L., Mueller W.M. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01-E05. Neurology, 1999, 53, 1731-1735.
17. Randal W.C., Ardell J.L. Selective parasympathectomy of automatic and conductile tissues of the canine heart. Am. J. Physiol., 1985, 248, 61-68.
18. TarB., George R.E. Maschino S. E. Clinical experience with a helical bipolar stimulating lead. Pacing Clin. Electrophysiol., 1992, 15, 1545-1556.
19. Wodbury D.M., Woodbury J.W. Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. Epilepsia, 1990, 31, 2, 7-19.
20. Zabara J., Inhibition of experimental seizures in canines by repetitive vagal-stimulatin. Epilepsia, 1992, 33, 1005-1012.