Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Технологията BiTE® Водеща иновация в имуноонкологията

виж като PDF
Текст A




Нови ,,очила“ за Т-клетките
Т-клетките, известни още като Т-лимфоцити, са част от нашата имунна система и са способни по естествен път да разпознават и унищожават раковите клетки. Туморите обаче развиват различни механизми, за да избегнат елиминирането от имунната система и особено ефективно предотвратяват своето откриване. Молекулите BiTE®, разработени от Amgen, са предназначени да противодействат на тези механизми. Биспецифичните молекули свързват раковите клетки с Т-клетките. Това позволява на Т-клетките да атакуват тумора директно и точно, а злокачествените клетки се елиминират, без да причиняват сериозно увреждане на здравата тъкан.
Друго предимство е, че елиминирането на раковите клетки се извършва независимо от активността на естествената имунна система: молекулите BiTE® не се свързват с протеините, които обикновено активират разрушаването, така наречените MHC комплекси. Те може да са били променени от тумора и тяхната функция може да бъде нарушена. По този начин учените гарантират, че молекулите BiTE® остават ефективни, дори ако туморът вече е променил имунната система в своя полза.
BiTE® молекулите сами по себе си не унищожават раковите клетки, те просто служат като мост между туморните и имунните клетки. Това е причината, поради която технологията BiTE® се счита за прицелна имуноонкологична стратегия[1].

BiTE® молекулите могат да бъдат модифицирани
Всеки човек има антитела срещу различни чужди или ендогенни структури. В биомедицината тези структури често служат като шаблон за разработването на нови лекарства. В процеса на производство на изкуствени молекули BiTE® части от две естествени антитела са свързани помежду си. Това позволява едновременното и специфично свързване на конструкцията с две различни клетки. Оттам произлиза терминът „биспецифичен“ и се използва като част от името на молекулите BiTE® (Bispecific T-Cell Engager). Докато едното рамо се свързва с протеин на повърхността на Т-клетките, наречен Т-клетъчен рецептор, второто рамо се свързва със специфичен туморен протеин, наречен туморен антиген. Поради тази дихотомия свързващото се с тумора рамо на BiTE® молекулата може да бъде адаптирано по желание и съответната молекула може да бъде насочена срещу различни ракови клетки. Важно е туморните клетки да произвеждат избрания антиген в големи количества. В този случай антигенът се намира на повърхността на туморните стволови клетки и ракът може да се атакува в неговото начало[1] (Фиг. 1).

фигура 1:
Сравнение между нормалното имунно разпознаване на раковите клетки и разпознаването с помощта на молекулите BiTE®: те имат две рамена — едното рамо на молекулата BiTE® се свързва с тумор-специфичния антиген на раковата клетка, а другото рамо се свързва с рецептора на Т-клетката (CD3). По време на редовното имунно разпознаване Т-клетката може да идентифицира и елиминира болната клетка само, ако на повърхността на клетката се появи сигнална молекула (MHC)

Начин на действие
BiTE® молекулите могат да свързват различни подгрупи от Т-клетки с туморни клетки. Въпреки това цитотоксичните Т-клетки действат най-ефективно срещу рака. След като тези клетки се активират от молекула BiTE®, те освобождават различни протеини и провъзпалителни пратеници (цитокини), като по този начин причиняват смъртта на раковата клетка.

Активирана цитотоксична Т-клетка може успешно да елиминира няколко ракови клетки. След като една ракова клетка бъде унищожена, имунната клетка се насочва към следващата[1].

Активираните Т-клетки могат не само да елиминират няколко ракови клетки, но и да се размножават. По този начин Т-клетките могат да увеличат атаката си. Т-клетките се делят и всички получени клетки могат впоследствие да унищожат по-нататъшни ракови клетки, може би дори без подкрепата на BiTE® молекули: Т-клетките вече познават целта си и следователно вече не се нуждаят от помощ. По този начин е възможно да се изгради дълготрайна памет за този специфичен рак. Благодарение на паметта имунната система може ефективно да унищожи съответните ракови клетки в бъдеще и вероятността от рецидив намалява[1,2].

Бъдещето на технологията BiTE®
Оригиналните молекули BiTE® са в малък размер. Следователно бъбреците ги отделят в рамките на няколко часа. В резултат на това протеините трябва непрекъснато да се доставят в тялото чрез инфузия за период от няколко седмици.

Amgen насочва усилията си да подобри качеството на живот на пациентите и за целта прави изследвания за удължаване на наличието на молекулите в тялото, така наречения полуживот. Днес учените могат да увеличат структурата на BiTE® молекулите като прикрепят част от естествено антитяло към конструкцията. Този така наречен Fc домейн увеличава структурата на молекулата BiTE® без да променя нейната активност. Получените BiTE® молекули с „удължен полуживот“ (HLE) са защитени от различните механизми за разграждане в тялото[3-5].

В бъдеще молекулите BiTE® могат да се използват и за други терапии освен за справяне с онкологичните заболявания. Конструкциите могат да бъдат модифицирани по желание и следователно да бъдат използвани като адаптери между различни протеини за стимулиране или потискане на различни протеинови взаимодействия[6,7]. n

Създадено със съдействието на Амджен
BG-BITE-0521-00003

книгопис:

  1. Baeuerle, Patrick A., and Carsten Reinhardt. "Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy." Cancer research 69.12 (2009): 4941-4944.
  2. Nagorsen, Dirk, and Patrick A. Baeuerle. "Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab." Experimental cell research 317.9 (2011): 1255-1260.
  3. Goldstein, Rebecca, et al. "Evaluation of a FLT3 BiTE®® for acute myeloid leukemia." Blood 130.Supplement 1 (2017): 1354-1354.
  4. Huang C (December 2009). "Receptor-Fc fusion therapeutics, traps, and MIMETIBODY technology". Current Opinion in Biotechnology
  5. Raum T, Münz M, Brozy J, inventors. BCMA and CD3 bispecific T cell engaging antibody constructs. US Patent 2017/0218077 A1. August 3, 2017.
  6. Chan, Andrew C., and Paul J. Carter. "Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation." Nature Reviews Immunology 10.5 (2010): 301-316.
  7. Nagorsen, Dirk, and Patrick A. Baeuerle. "Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE® antibody blinatumomab." Experimental cell research 317.9 (2011): 1255-1260.