Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2021

Влияние на инфекцията със SARS-CoV-2 върху черния дроб

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Красимир Антонов, дмн
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Свети Иван Рилски“, гр. София


Вирусът SARS-CoV-2 причини световната COVID-19 пандемия, която засегна стотици милиони хора по света и причини смъртта на милиони. Самият вирус най-вероятно произлиза от животинския свят (зооноза), по-специално от коронавирусите по прилепите и панголините, от които е преминал в човешката популация[1]. Коронавирусите са обвити едноверижни, големи (~29.9 kb нуклеотиди), позитивни РНК вируси. Съществуват четири основни подгрупи короновируси, известни като алфа, бета, гама и делта. Вирусът SARS-CoV-2 принадлежи към подгрупа делта на семейство коронавируси.

В човешките клетки вирусът на SARS-CoV-2 прониква чрез повър­хно­стен протеин с форма на шип, който се свързва с ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2), разположен върху повърхността на клетки с епи­­телен произход, действащ като фун­к­ционален рецептор[2]. Вирусът SARS-CoV-2 проявява многоорганен тро­пизъм – бели дробове, черен дроб, бъбреци, гастроинтестинален тракт (хранопровод, стомах, ду­о­­­­денум, ректум).

Начинът, по който се разпространява SARS-CoV-2, е въздушно-капков при кашляне, кихане и говорене и чрез нечисти ръце, докоснали се до замърсени повърхности.

Вирулентността на SARS-CoV-2 се изчислява като възможност един болен да зарази други 2.5 човека.

Характерните симптоми на CO­VID­­-19 са кашлица, умора, диария, учес­тено дишаме и треска[3,4]. Клинично може да има лека болест (40% от случаите), средно тежка (наличие на пневмония – 40% от случаите), теж­ка (пневмония, изискваща кислородо­терапия – 15% от случаите) и кри­­тична (интензивни грижи с механич­на вентилация – 5% от случаите).

По-голяма част от пациентите са с леки симптоми, но по-възрастните пациенти и тези с коморбидности (диабет, хипертония и коронарна бо­лест на сърцето) прекарват по-теж­ко заболяването с по-висок процент на фатален изход. Смъртността от COVID-19 е около 7.0%.

Извънбелодробните прояви на COV­ID-19 могат да бъдат[5]:

  • Неврологични – главоболие, замаяност, енцефалопатия, инсулт.
  • Сърдечни – миокардит, аритмии, кардиогенен шок, миокардна исхемия.
  • Чернодробни – повишени амино­трансферази, повишен билирубин.
  • Тромбемболизъм – тромбози на дълбоки вени, белодробен емболизъм.
  • Бъбречни – остро бъбречно увреж­дане, протеинурия, хематурия.
  • Гастроинтестинални – диария, гадене, повръщане, коремна болка, анорексия.
  • Дерматологични – петехии, уртикария.
  • Ендокринни – хипергликемия, диабетна кетоацидоза.

Данните показват, че около 15-45% от пациентите с COVID-19 имат чернодробно увреждане[6]. То обикновено е преходно при леките случаи на COVID-19 и не изисква специфично лечение. Описани са и редки случаи на тежък остър хепатит, съвпадащи с тежко протичане на болестта. Но остра чернодробна недостатъч­ност в резултат на инфекция със SAR­S-CoV-2 не е докладвана.

Увредата на черния дроб, която се наблюдава при пациенти с тежко протичане на инфекцията със SARS-CoV-2 се дължи на действието на раз­лични фактори[7].

Вирусът SARS-CoV-2 се свърза с ан­гио­тензин-конвертиращия ен­зим 2 (АСЕ2), който се среща по по­вър­х­­ността на хепатоцити – холан­гиоцити и холангиоцити. Това пра­ви черния дроб прицелен орган на ин­фекцията със SARS-CoV-2. Биоп­сиите, направени при аутопсия на пациентите с COVID-19, показват умерена микровезикуларна стеатоза, леко лобуларно и портално възпаление. Тези изменения се приемат за свързани с инфекцията със SARS-CoV-2 или са израз на лекарствена увреда (DILI). Последното се наблюдава най-често при употребата на remdesivir и tocilizumab, и по-рядко при използването на chloroquine, hyd­ro­xychloroquine и azithromycin.

Силният възпалителен отговор (цитокинова буря) към инфекцията със SARS-CoV-2 допринася съществено за увреждането на черния дроб.

Повишението на АСАТ, особено при АСАТ>АЛАТ, може да бъде съпроводено и с увеличение на ЛДХ и на креатенин киназата, което предполага засягане и на други органи извън чер­ния дроб (миокардит, миозит).

Преходното повишение на транс­аминазите може да е израз и на настъпила исхемия на черния дроб, причинена основно от дихателната недостатъчност, хипоксимията, хе­мо­ди­намичната нестабилност или от масивна белодробна емболия. По­ви­шаването на АСАТ и АЛАТ при бол­ни с COVID-19 се свързва с по-ниска преживяемост след хоспитализация.

Значимо чернодробно увреждане се наблюдава по-често при тежките случаи на COVID-19[8]. Честотата на повишените чернодробни показатели (общ билирубин, АСАТ, АЛАТ) при хоспитализирани пациенти с COVID-19 варира между 14 и 53%. Повишените нива на общия билирубин и на АСАТ/АЛАТ, както и намаленият брой на тромбоцитите, в резултат на DIC при лица с COVID-19, се свързват с висока честота на фатален изход. Ниските нива на албумин при хоспитализираните болни, като израз на тежък възпалителен отговор, са показател за тежестта на COVID-19.

Наличието на повишени чернодробни ензими може да се дължи и на наличието на предшестващо чернодробно заболяване[9]. Клинични данни от 2530 заболели от COVID-19 в САЩ показват три пъти по-голяма честота на смъртен изход при тези от тях, със съществуваща чернодробна болест преди COVID-19 и четири пъти по-голяма честота на смъртен изход при наличието на чернодробна цироза.

Няма­ убедителни данни, че пациен­тите с хроничен хепатит В или С са изложени на по-висок риск от развитие на сериозна чернодробна болест в резултат на инфекция с SARS-CoV-2[10]. Започване на лечение за хроничните инфекциите с HBV или HCV при COVID-19 негативни па­ци­енти в условията на пандемия е желателно. При COVID-19 положителни пациенти може да се започне лечение на хепатит B с нуклеозидни аналози, докато лечението с директно действащи антивирусни средства (DAAs) при хепатит С оби­чайно се отлага.

Но веднъж започнали антивирусните терапии за хепатит В и С, не се спират без до­пълнителна консултация със специалист.

„Имуносупресираните пациенти с автоимунен хепатит нямат повишен риск от сериозни усложнения при развитие на COVID-19[11]. Дозата на имуносупресорите при тях не се намалява, нито пък те се спират поради опасност от тежък релапс на автоимунната болест, който може да има фатални последици.

При чернодробните заболявания, в резултат на злоупотреба с алкохол, последният потиска имунната система и така повишава риска от развитието на сериозни белодробни усложнения при COVID-19. За съжаление, социалната изолация може да доведе до значима алкохолна консумация. Мит е, че консумирането на алкохол предпазва от коронавирусна инфекция. И като резултат на това, се увеличава броят на хоспитализираните с алкохолни чернодробни увреждания. Необходимо е да се избягва или да се намали значимо консумацията на алкохол при тази група от пациенти.

Пациентите с NAFLD/NASH и с COVID-19 имат по-тежко черно­дробно увреждане, по-висок риск от хоспитализиране и по-тежък CO­V­ID-19. Свързаните с NAFLD/NASH заболявания, като артериална хипертония, захарен диабет, затлъстяване, предопределят и по-лошия изход от COVID-19 при тази група болни. Продължаване на медикаментозното лечение на рисковите заболявания и воденето на здравословен начин на живот, са основните мерки за поддържане на здрав черен дроб при пациентите с NAFLD/NASH в условията на пандемията с COVID-19.

Наличието на чернодробна цироза е свързано с имунен дефицит, което повишава риска от инфектиране и по-тежко протичане на COVID-19. С увеличаване на тежестта на чер­но­дробната цироза, определена по скалата на Child-Pugh, както и с покачването на нивата на медицинско подпомагане, се увеличава и вероятността от смъртен изход при пациентите с COVID-19. Тя е най-висока при наличие на декомпенсирана чернодробна цироза.

Пациентите с трансплантиран че­­р­ен дроб също са изложени на пови­шен риск от инфектиране със SA­R­­S-CoV-2 поради постоянната иму­­­но­супресия, предпазваща от от­хвъ­рляне на транспланта[12].

Основна профилактична мярка за предотвратяването на инфекцията със SARS-CoV-2 все още си остава спазването на дистанция, носеното на маски и честото миене на ръцете. В ход е и масова ваксинация на на­селението, като броят на ваксинираните в света непрекъснато нараства.

Разработени са няколко вида ваксини за предпазване от COVID-19[13]. От тях разрешени за използване в ЕС засега са четири. Ваксините на Mo­derna и Pfizer Biontech представляват mRNA, кодираща S протеин, ин­капсулирана в липидни наночастици (LNP), докато ваксините на Oxford Astra Zeneca и Jonson&Jonson Yanssen са аденовирусен вектор, също експресиращ S протеин. Предимствата на mRNA ваксините са, че те могат да се разработват бързо и имат потенциал за евтино производство. Недостатъците се свързват със свойствата на mRNA да влияят на нейното освобождаване в цитоплазмата и на органното разпределение. Няма все още и категоричен еднозначен отговор на въпроса, дали тези mRNA ваксини са напълно безопасни при хората. Векторните ваксини имат предимство, че аденовирусът директно инфектира антигенпредставящите клетки (APCs), и че са физически и генетично стабилни. Недостатък е, че аденовирусът индуцира вродения имунитет на организма и така намалява ефективността на векторните ваксини. В някои научни съобщения напоследък се прави връзка между този вроден имунен отговор към аденовирусния вектор и склонността към тромбообразуване при по-млади хора, предимно жени.

Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (EASL) препоръчва ваксиниране срещу SARS-CoV-2 на пациентите с хронични чернодробни заболявания и с хепато-билиарен карцином, както и на пациентите с присаден черен дроб[14]. Сред тях трябва да се приоритизират тези с цироза или с декомпенсирана чернодробна болест, чернодробно трансплантираните, пациентите с хепато-билиарен карцином, както и пациентите с хронично чернодробно заболяване и с рискови фактори за тежък COVID-19 (хипертония, ЗД тип 2, затлъстяване).

Трябва да бъдат ваксинирани и близките на тези болни, които се грижат за тях, както и медицинските специалисти, които ги лекуват. Ефективността на ваксините при пациентите с хронични чернодробни заболявания се влияе от възрастта, пола, стадия на фиброза и имунния статус. Поставянето на трета ваксина за поддържане на имунитета трябва да се обмисля в случаите на напреднала фиброза (титърът на антителата се влияе от чернодробната фиброзата) и когато има имуносупресия (по-нисък процент на имунен отговор).

Пандемията COVID-19 промени начина на живот на милиони хора. Социалната изолация в резултат на карантинните мерки, предприети в много страни, доведе до масово използване на съвременните телекомуникационни системи за връзка и до заседнал начин на живот. Това доведе до значим ръст на случаите с наднормено тегло и затлъстяване сред населението, както и на значима употреба на алкохол. Много е вероятно в близкото бъдеще да се увеличат случаите на чернодробно увреждане в резултат на алкохолна и неалкохолната стеатозна болест на черния дроб. n

книгопис:
1. Almeid JD et al. Virology: Coronaviruses. Nature 1968; 250 (5168):650.
2. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020, 581:465-9.
3. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, Chine. Lancet 2020, 395: 497-506.
4. Cheu N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 case of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, Chine: a descriptive study. Lancet 2020, 395: 507-13.
5. Gupta A et al. Extrapulmonary manifestation of COVID-19. Nat Med. 2020 Jul; 26(7): 1017-1032.
6. Puelles VG et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Aug 6; 383(6): 590-592.
7. Xiao F et al. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020 May; 158(6): 1831-1833.
8. Williamson EJ et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020 Aug; 584 (7821): 430-436.
9. Moon AM et al. High mortality rates for SARS-CoV-2 infection in patients with pre-existing chronic liver disease and cirrhosis: Preliminary results from an international registry. J Hep 2020 Sep; 73(3): 705-708.
10. Marjot et al. Outcomes of following SARS-CoV-2 infection in patients with chronic liver diseases: an international registry study J Hepatol 2021. Mar; 74(3): 567-577.
11. Marjot et al. SARS-CoV-2 infection in patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol 2021. Jan 26: S0168-8278 (2) 00033-7.
12. Webb GJ et al. Outcomes of following SARS-CoV-2 infection in liver transplant recipients: an international registry study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 Nov; 5(11): 1008-1016.
13. Dong Y et al. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates. Sig Transduct Target Ther 2020 Oct 13; 5(1): 237.
14. Comberg et al. EASL vaccine recommendations: who should been vaccinated? J Hepatol Jan 2021.