Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2021

Пост-COVID-19 интерстициална белодробна фиброза. Новото предизвикателство

виж като PDF
Текст A
д-р Ралица Брайкова, проф. д-р Ваня Юрукова, дм
Катедра по белодробни болести, МУ-София, МБАЛББ “Св. София“ ЕАД, гр. София


Коронавирусна болест 2019 (COVID-19) е заболяване, причинено от инфекция с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). От откриването на заболяването в Ухан, провиция Хубей, Република Китай през декември 2019 г., до началото на май 2021 г. са инфектирани приблизително 163 млн. души и са починали около 3.398 млн. по целия свят[1]. До­като повечето от случаите с CO­VID-19 са леки или асимптомни, при­близително 5-8% от инфектираните развиват остър респираторен дистрес синдром (ARDS), който се характеризира с хипоксемия, двустранни белодробни инфилтрати, вторичен некардиогенен белод­робен оток, намален белодробен ко­м­­­плайънс и често изисква ме­ха­­нич­на вентилация. Предполага се, че ендотелната дисфункция и иму­но­­­тромбозата са главните пато­ге­­нетични механизми, които до­при­­­­­насят за развитие на остър рес­­пираторен дистрес синдром (ARDS) и други органни дисфункции[2,3].

Етиология и клинично манифестиране
SARS-CoV-2 е РНК-вирус, който принадлежи към семейството на β-коронавирусите (към същото семей­ство принадлежат и MERS-CoV и SARS-CoV). Вирусът е изграден от спайк протеин S (главен индуктор на ви­­рус-неутрализиращи антитела), мем­б­ранен протеин М, енвелопен протеин Е, хемаглутинин естераза, нуклеопротеин N и РНК. Спайк протеинът има специфична структура – рецептор-свързващ домейн (RBD), която му дава възможност да се свързва с рецептора за ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE-2) в респираторния епител – алвеолоцити тип 2.

След навлизането на вируса в клетката на гостоприемника започва разпознаване на антигена от антиген-представящи клетки. В разпознаването на антигенните пептиди участват главният комплекс на тъканна съвместимост (MHC) и човешкият левкоцитен антиген (HLA), което е последвано от разпознаване на пептидите от вирус-специфични Т-цитотоксични лимфоцити[4].

Настоящите модели на COVID-19 инфекцията показват, че инкубационният период е 5-12 дни от “срещата с вируса” до клиничните прояви, като вирусното отделяне, откриваемо чрез изследване на RT-PCR на НФС, варира между 8 и 40 дни. Клинично инфекцията се разделя на няколко фази – продромална, белодробна, възпалителна и възстановителна фаза.

При 1/3 от хоспитализираните с COVID-19 инфекция се развива белодробна фиброза (PC-ILD)[5,6]. Клинично PC-ILD се манифестира със задух при усилие, суха непродуктивна кашлица, лесна умора, отслабване на тегло, прогресивна артериална хипоксемия. Белодробната фиброза се диагностицира чрез HRCT и се характеризира с т.нар. UIP-pattern: субплеврално и базално предоминиране, тракционни бронхиектазии и брохиолоектазии, ретикуларни засенчвания, нарушена белодробна архитектура, задебеляване на интерлобуларните септи, субплеврални промени тип “пчелна пита”, загуба на обем в долните лобове, плътни зони тип “матово стъкло” (Фиг. 1а и 1б).

Функционалните тестове показват рестриктивен тип нарушения с намаление на форсиран витален капацитет (FVC), форсиран експираторен обем за 1 сек. (FEO1)/FVC, дифузионен капацитет (DLCO) и тотален белодробен капацитет (TLC). Доказано е, че колкото по-намален е дифузионният капацитет, толкова повече нараства артериалната хипоксемия при физическо усилие[7,8].

Рискови фактори за развитие на пост COVID-19 фиброза (PC-ILD)
Рисковите фактори за развитие на PC-ILD са напреднала възраст, тежест на заболяването, престой в интензивно отделение и механична вентилация, тютюнопушене и хроничен етилизъм.

Фактори като лимфопения, левкоцитоза и повишени нива на LDH (индикатор за деструкцията на белодробна тъкан и корелира с риска от смъртен изход) се асоциират с по-тежко протичане на инфекцията. Повишените нива на LDH се асоциират с повишен риск от развитие на белодробна фиброза при инфектирани с MERS[9,10].
Тютюнопушенето и хроничният алкохолизъм се асоциират с хроничен оксидативен стрес, увеличена експресия на инфламаторни цитокини, индуциране на TGF-β (мощен фибропролиферативен цитокин)[11,12].

фигура 1а: КТ нативен при 63 год. пациент COVID-19 /+/ PCR 30 дни след началото на симптомите
фигура 1б: КТ нативен при същия пациент 3 месеца по-късно (наше наблюдение)

Тежестта на протичане на инфекцията корелира с продъл­жителността на престой в ин­тен­зивно отделение, нуждата от механична вентилация и допълнително риск от вентилаторно-индуцирана белодробна увреда (VILI). VILI е остра белодробна увреда провокирана или екзацербирана от механична вентилация, която се свързва с повишен риск от смъртност от ARDS в интензивно звено. Дължи се на проинфламаторен отговор на организма към механичната вентилация. Медиаторите и биологичният отговор на баротравмата включват ре­активни кислородни радикали (ROS), коагулационна каскада, пътища на апоптоза и разнообразни елементи на имунния отговор[13].

Патогенеза на PC-IPF
Патологичната проява на ARDS е дифузната алвеоларна увреда (DAD), включваща три фази – ексудативна с хиалинни мембрани, пролиферативна фаза и фибротична фаза. В ек­с­удативната фаза, освобождаване на провъзпалителни цитокини като IL-1β, TNF и IL-6, приток на неутрофи­ли и нарушение на ендотелно-епителната бариерата, което води до алвеоларно увреждане и респираторен дистрес. Фибропролиферати­в­на фаза, в която фиброцитите, фибробластите и миофибробластите се натрупват в алвеоларното отделение, което води до прекомерно отлагане на матрични компоненти, включително фибронектин, колаген I и колаген III. Последна е възстановителната фаза, при която възпалението отшумява и нарушената белодробна тъкан се възстановява.

Механизмите, предизвикващи белодробна фиброза вследствие на SARS-CoV-2, все още не са изяснени. Постулирани са директни вирусни ефекти като регулиращият ефект на вируса върху TGF-β1 и повишен оксидативен стрес. Ролята на ренин-ангиотензиновата система също се разглежда с голям интерес, тъй като се установява, че свързването е с висок афинитет на вирусно-протеиновия протеин на SARS-CoV-2 и рецептора за ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE-2). Счита се, че ACE-2 има защитна роля при белодробна фиброза. Намалената експресия на ACE-2 от своя страна води до високи нива на ангиотензин 2 (ANG II). ANG II е мощен вазоконстриктивен пептид, пряко уча­стващ в развитието на процесите на възпаление и фиброза. В допълнение към ролята си в регулирането на кръвното налягане, ANG II играе ключова роля във фиброзния процес, сигнализиращ клетъчни и молеку­лярни събития, които водят до раз­витие на аберантно заздравяване на рани и белодробна фиброза[14].

Като допълнителен механизъм се разглежда ексцесивната продукция на реактивни кислородни радикали (ROS)[15]. Това може да е вследствие напреднала възраст или тютюнопушене, или вследствие на ексцесивната употреба на високи дози кислород при лечение на COVID-19. Хиперактивно възпалително състояние присъства в най-тежките стадии на COVID-19 инфекцията, причинена от цитокиновата буря, която вероятно е основната причина за бе­ло­дробна фиброза, отговорна за тежки и в някои случаи фатални белодробни лезии[16].

При увреда на белодробната тъкан се освобождават множество цитокини и растежни фактори – TGF-β (трансформиращ растежен фактор бета), TNF-α (тумор некрозис фактор алфа), IL-6 (интерлевкин-6), активирани фибробласти и миофибробласти, фибробласт растежният фактор (FGF) и тромбоцит-образуваният рас­тежен фактор (PDGF)[17]. Освен това тирозинкиназното сигнализиране, медиирано от FGF и PDGF, са ключови при развитие на белодробна фиброза, тъй като тяхната хиперекспресия засилва белодробната фиб­робластна пролиферация[18].

Дис­регулираното ос­­во­­бождаване на матрикс металопротеинази, ко­­ито предизвикват ендотелна и епи­телна увреда, и неконтролира­на фибробластна пролиферация, са основните медиатори на възпали­телната фаза на ARDS[19]. TGF-β за­едно с VEGF (съдово-ендотелен рас­тежен фактор), IL-6, TNF-α, участ­ват в прогресията на фиброзата[20,21]. Тъй като фибротичният екстрацелуларен матрикс (ECM) се състои основно от фибронектин и колаген тип I, III и VI, може да се предположи, че използването на биомаркери за ЕСМ могат да имат предиктивност за развитието на белодробна фиброза. Такива биомаркери са C1M, C3M, C6M матрикс-металопротеиназа де­га­р­дирани колаген тип 1, 3 и 6, PRO-C3M, PRO-C6M[22].

Хистологични данни
PC-ILD се свърза с хистологични данни за алвеолит с атрофия – увредени и атипично уголемени пневмоцити с големи ядра, вакуолна дегенерация, хиперплазия на пневмоцити тип 2, инфилтрация с неутрофили, лимфоцити и моноцити, формиране на хиалинни мембрани и дифузна алвеоларна увреда (DAD). Хистологично увредата на белодробните съдове се изразява чрез едем и конгестия на съдовете, фибриноидна некроза на капилярите, хиалинни тромби[23].

Проследяване и прогноза
Препоръчва се проследяване на пациентите със средно-тежка и тежка форма на COVID-19 чрез извършване на рентгенография на бял дроб след 12 седмици, при абнормалност на изследването да се проведе КТ на бял дроб или КТ ангиография според клиничните показания[24]. Разумна индикация за провеждане на КТ на торакс е наличие на персистиращи респираторни симптоми и абнормален образ на рентгенографията на бял дроб. Като предиктивни фактори за развитие на фиброза се считат интерстициално задебеляване и груби ретикуларни засенчвания.

Проучване на Xiaoneng Mo и сътр., което включва 110 COVID-19 пациенти, които са били хоспитализирани, дава информация, че 47% от тях са с намален дифузионен капацитет (DLCO), което е пропорционално на тежестта на инфекцията. Намаленият дифузионен капацитет е най-честото нарушение, следвано от рестриктивен вентилаторен дефект, като и двете се асоциират с тежестта на заболяването[25].

Друго проучване на Zhao Y. M. и сътр. показва че 25% от пациентите с пост-COVID-19 три месеца след дехоспитализация имат патологични изменения във функционалните белодробни тестове, като нивата на D-димер се приемат за ефективен предиктор на нарушенията на дифузионния капацитет. Счита се, че при рутинно проследяване на болни е нужно да се проведат функционални изследвания на дишането като спирометрия и определяне на дифузионен капацитет[26].

Компютърна томография за оценка на тежестта (CTSS – CT Severity Score) се прилага за оценяване на белодробното засягане. Белите дробове се разделят на 5 лоба, които се оценяват от 0 до 5 точки в зависимост от степента на засягане: 0 – без засягане, 1 – засягане под 5%, 2 – засягане 5-25%, 3 – засягане 26-49%, 4 – 50-74%, 5 – засягане на 75%. Окончателната оценка се базира на сбора от точките на отделните лобове и варира от 0 (липса на засягане) до 25 (максимално засягане)[27].

Лечение
Повечето пациенти, които развиват PC-ILD, са хипоксични и след обявяването на резултатите от проучването RECOVERY, стероидите се превърнаха в стандарт за грижи при пациенти с кислородотерапия, неинвазивна и инвазивна вентилация[28]. Дозите на стероиди, препоръчани в острия стадий са умерени – 4-6 mg дексаметазон, за не повече от 10 дни. В момента повечето пациенти получават стероиди в еквивалентни или по-високи дози, но изглежда, че стероидите сами по себе си не са достатъчни за предотвратяване развитието на фиброза. Има първоначални съобщения за PC-ILD при пациенти, които продължават да развиват фиброза, въпреки че са били на умерено високи дози стероиди в резултат на заболяването.

Стероидите трябва да продължат при изписване, ако CT сканирането преди изписването продължава да показва значителни изменения тип матово стъкло и пациентът остава хипоксичен. Препоръчва се не повече от 20-30 mg преднизолон при изписване и намаляване при проследяване в зависимост от отговора на пациента[14].
Идентифицираният цитокинов профил на идиопатична белодробна фиброза (IPF) и COVID-19 дава основание да се предполага, че при лечението на две състояния може да се използват едни и същи лекарст­вени препарати. Nintedanib намалява в бронхоалвеоларен лаваж кон­цен­трациите на IL-1β, а Рirfenidone на­малява в серума и в белите дробо­ве концентра­циите на IL-6 в експериментални миши модели на белодробна фиброза[29].

Данните сочат, че Рirfenidone има антифибротични и антиинфлама­тор­ни свойства, като тушира фибробластната пролиферация и об­разуване на белтъци и цитокини, асо­циирани с фиброзата; намалява куму­лацията на екстрацелуларен матрикс в отговор на растежните фактори и смекчава разпространени­ето на фибробласти и производството на протеини и цитокини, свързани с фиброза; той също намалява натрупването на извънклетъчен матрикс в отговор на цитокинови растежни фактори като TGF-β и PDGF. Рirfenidone може да се прилага в острата фаза на заболяването в комбинация с противовъзпалителни лекарства за ог­ра­­ничаване на щетите, причинени от цитокиновата буря и намаляване на смъртността, и в хронична фа­за, когато пациентът е спасен и излекуван от инфекцията, може да се прилага като антифибротично средство. Анти-супероксид дисмутазна (SOD) активност и инхибиране на ефектите, медиирани от IL-1 и IL-4, са важни за превенция на PC-ILD[29-30].

Nintedanib е инхибитор на тирозин-киназа със селективност съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), тромбоцитен растежен фактор (PDGF) и фибробласт рецептори на растежен фактор (FGF). Доказано е, че има полза не само за идиопатична белодробна фиброза, но и различни други форми на прогресираща белодробна фиброза. Наблюдаваната повишена плазмена концентрация на VEGF, PDGF и FGF при пациенти с COVID-19, предполага ефективност на Nintedanib. От друга страна, Nintedanib намалява експресията на IL-1 и IL-6, които играят централна роля в цитокиновата буря[30-31].

Основна цел за антифибротичните терапии е TGF-β път, поради което се разработват редица лекарства, на­сочени към различни молекули, вклю­­чително срещу αvβ6 интегрин (BG00011 [Biogen, Кеймбридж, Маса­чузетс, САЩ]; PLN-74809 [Pliant Thera­peutics, Сан Франциско, Калифорния, САЩ]) и галектини (TD139 [Galecto Biotech, Копенхаген, Дания])[29].
IL-1, който е идентифициран като ключов компонент на цитокиновата буря при COVID-19 и други вируси, може да медиира неговите ефекти чрез свързване на Arg-Gly-Asp интегрини.

Описана е ролята на галектини при вирусни инфекции и ползите от терапии, които инхибират интегрини или галектини при лечение на COVID-19[29].
Ролята на анти-IL-6 стратегиите е по-малко ясна. Като цяло IL-6 се счита за профибротична молекула и експериментално проучване с блеомицин модел на белодробна фиброза предполага, че инхибирането на IL-6 в ранната фаза на увреждане на белия дроб насърчава фиброзата и инхибирането в по-късните етапи на увреждането, но в началото на фиброзната фаза може да подобри фиброзата[32].

Нови проучвания предполагат, че из­ползването на мезенхимни стволови клетки и човешка амниотична теч­ност имат добър ефект поради техните антиинфламаторни, ан­­ти­фибротични и регенеративни свой­ства[33,34].

Спиронолактонът би могъл да има потенциалeн ефект поради своето антиоксидантно действие, намаляване на количеството възпалителни клетки в алвеолите, намаляване увредата от свободни радикали и хистологични промени[35].

Пациентите с PC-ILD продължават да са изложени на висок риск от тромбообразуване. Дори незначи­тел­­на белодробна емболия на този етап при хипоксичен пациент би била сериозен неуспех. Те все още не са напълно подвижни поради за­губа на мускулна маса и задух и тряб­ва да продължат с антикоагулан­ти няколко седмици или месеци след изписването, докато тяхната под­виж­ност се подобри.

Продължително домашно кислородо­лечение е необходимо за много па­ци­­енти с пост-COVID-19 фиброза и тря­б­ва да се осигури чрез кислороден концентратор, като пациентите са инструктирани да продължават да наблюдават кислородната са­­ту­рация в покой и след натоварване.
Белодробната рехабилитация съ­що е от жизненоважно значение и трябва да започне веднага след из­веж­дането на пациента от ОИЛ и да продължи в домашни условия.
Описани са и случаи на белодробна трансплантация след пълна вирусна ерадикация при PC-ILD[36].

Заключение
PC-ILD е екстремно сериозно заболяване. Бързото развитие и сигнификантният брой на пациенти, раз­виващи тежка пневмония и ARDS, по­тенцират нуждата от разбиране на патогенезата, разработване на терапевтична стратегия и не­обходимост от проследяване на пациентите. Допълнителни про­уч­вания са необходими, за да се из­готви под­ходяща стратегия за пре­дотвратя­ване и управление на бе­лодробна фиброза от COVID-19. n

Благодарности: Статията е финансирана от Национална научна програма „ВИХРЕН” и договор с Фонд „Научни изследвания” КП-06-ДВ/10 от 21.12.2019 г.

книгопис:
1. World Health Organization HO (2020) Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report Available from https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.
2. Aldo Bonaventura, Alessandra Vecchié, Lorenzo Dagna, et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. www.nature.com/nri).
3. Alice Huertas , David Montani , Laurent Savale, et al. Endothelial cell dysfunction: a major layer in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Eur Respir J 2020; 56: 2001634.
4. Rauf A, Abu-Izneid T, Olatunde A, Ahmed Khalil A, Alhumaydhi FA, Tufail T, Shariati MA, Rebezov M, Almarhoon ZM, Mabkhot YN, Alsayari A, Rengasamy KRR. COVID-19 Pandemic: Epidemiology, Etiology, Conventional and Non-Conventional Therapies. Int J Environ Res Public Health. 2020 Nov 4;17(21):8155. doi: 10.3390/ijerph17218155. PMID: 33158234; PMCID: PMC7662254.
5. To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020; 20: 565–574. doi:10.1016/S1473-3099(20)30196-1
6. Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, etc. Latin American Network of Coronavirus Disease 2019-COVID-19 Research (LANCOVID-19). Electronic address: https://www.lancovid.org. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar-Apr;34:101623. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101623. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32179124; PMCID: PMC7102608.
7. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, Behr J, Cottin V, Danoff SK, Morell F, Flaherty KR, Wells A, Martinez FJ, Azuma A, Bice TJ, Bouros D, Brown KK, Collard HR, Duggal A, Galvin L, Inoue Y, Jenkins RG, Johkoh T, Kazerooni EA, Kitaichi M, Knight SL, Mansour G, Nicholson AG, Pipavath SNJ, Buendía-Roldán I, Selman M, Travis WD, Walsh S, Wilson KC., American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 01;198(5):e44-e68.
8. Agustí C, Xaubet A, Agustí AG, Roca J, Ramirez J, Rodriguez-Roisin R. Clinical and functional assessment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis: results of a 3 year follow-up. Eur Respir J. 1994 Apr;7(4):643-50. doi: 10.1183/09031936.94.07040643. PMID: 8005243.
9. Liu X., Zhou H., Zhou Y., et al. Risk factors associated with disease severity and length of hospital stay in COVID-19 patients. The Journal of Infection. 2020;81(1):e95–e97. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.008.
10. Das K. M., Lee E. Y., Singh R., et al. Follow-up chest radiographic findings in patients with MERS-CoV after recovery. Indian J Radiol Imaging. 2017;27(3):342–349. doi: 10.4103/ijri.IJRI_469_16.
11. Vardavas C. I., Nikitara K. COVID-19 and smoking: a systematic review of the evidence. Tobacco Induced Diseases. 2020;18(March) doi: 10.18332/tid/119324.
12. Kershaw C., Guidot D. Alcoholic lung disease. Alcohol Research and Health. 2008;31(1):66–75.
13. Oeckler R. A., Hubmayr R. D. Ventilator-associated lung injury: a search for better therapeutic targets. European Respiratory Journal. 2007;30(6):1216–1226. doi: 10.1183/09031936.00104907.
14. Zarir F Udwadia, Parvaiz A Koul, Luca Richeldi.Post‐COVID lung fibrosis: The tsunami that will follow the earthquake. Lung India 2021; Volume 38 : Supplement 1.).
15. Lindsay T. McDonald Healing after COVID-19: are survivors at risk for pulmonary fibrosis? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2021;320: L257–L265.
16. Sime P.J., O’Reilly K.M. Fibrosis of the lung and other tissues: New concepts in pathogenesis and treatment. Clin. Immunol. (Orlandofla) 2001;99:308–319. doi: 10.1006/clim.2001.5008.
17. Razzaque M.S., Taguchi T. Pulmonary fibrosis: Cellular and molecular events. Pathol. Int. 2003;53:133–145. doi: 10.1046/j.1440-1827.2003.01446.x
18. Grimminger F., Günther A., Vancheri C. The role of tyrosine kinases in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. J. 2015;45:1426. doi: 10.1183/09031936.00149614.
19. George P.M., Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis and COVID-19: The potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir. Med. 2020 doi: 10.1016/S2213-2600(20)30225-3.
20. Hamada N., Kuwano K., Yamada M., Hagimoto N., Hiasa K., Egashira K., Nakashima N., Maeyama T., Yoshimi M., Nakanishi Y. Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Gene Therapy Attenuates Lung Injury and Fibrosis in Mice. J. Immunol. 2005;175:1224. doi: 10.4049/jimmunol.175.2.1224.
21. Meduri G.U., Headley S., Kohler G., Stentz F., Tolley E., Umberger R., Leeper K. Persistent Elevation of Inflammatory Cytokines Predicts a Poor Outcome in ARDS: Plasma IL-1β and IL-6 Levels Are Consistent and Efficient Predictors of Outcome Over Time. Chest. 1995;107:1062–1073. doi: 10.1378/chest.107.4.1062.
22. Leeming DJ, Genovese F, Sand JMB, et al. Can biomarkers of extracellular matrix remodelling and wound healing be used to identify high risk patients infected with SARS-CoV-2?: lessons learned from pulmonary fibrosis. Respiratory Research. 2021 Feb;22(1):38. DOI: 10.1186/s12931-020-01590-y.
23. Deshmukh, Vishwajit & Motwani, Dr & Kumar, Ashutosh & Kumari, Chiman & Raza, Khursheed. (2020). Histopathological observations in COVID-19: A systematic review. Journal of Clinical Pathology. 2020;74. jclinpath-2020. 10.1136/jclinpath-2020-206995.
24. British Thoracic Society guidance on respiratory follow up of patients with a clinico-radiological diagnosis of COVID-19 pneumonia. British Thoracic Society, May 11, 2020.
25. Mo, Xiaoneng & Jian, Wenhua & Su, Zhuquan & Chen, Mu & Peng, Hui & Peng, Ping & Lei, Chunliang & Li, Shiyue & Chen, Ruchong & Zhong, Nanshan. (2020). Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. European Respiratory Journal. 55. 2001217. 10.1183/13993003.01217-2020.
26. Zhao Y.M., Shang Y.M., Song W.B., Li Q.Q., Xie H., Xu Q.F. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery. EClinicalMedicine. 2020;25 doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100463.
27. Pan F, Ye T, Sun P, Gui S, Liang B, Li L, Zheng D, Wang J, Hesketh RL, Yang L, Zheng C. Time course of lung changes on chest CT during recovery from 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia. Radiology. 2020;13:200370–200721. doi: 10.1148/radiol.2020200370.
28. James D. Chalmers, Megan L. Crichton, Pieter C. Goeminne, Bin Cao, Marc Humbert, Michal Shteinberg, Katerina M. Antoniou, Charlotte Suppli Ulrik, Helen Parks, Chen Wang, Thomas Vandendriessche, Jieming Qu, Daiana Stolz, Christopher Brightling, Tobias Welte, Stefano Aliberti, Anita K. Simonds, Thomy Tonia, Nicolas Roche. Management of hospitalised adults with coronavirus disease-19 (COVID-19): A European Respiratory Society living guideline. Eur Respir J 2021 Apr 15;57(4):2100048.
29. Peter M George, Athol U Wells, R Gisli Jenkins. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir Med 2020; 8: 807–15. Sachin Chaudhary, Bhupinder Natt, Christian Bime, et al. Antifibrotics in COVID-19 Lung Disease: Let Us Stay Focused. Frontiers in Medicine 2020; V 7: Article 539.
30. Sachin Chaudhary, Bhupinder Natt, Christian Bime, et al. Antifibrotics in COVID-19 Lung Disease: Let Us Stay Focused. Frontiers in Medicine 2020; V 7: Article 539.
31. Hiroaki Ogata,Taisuke Nakagawa, Soichiro Sakoda, et al. Nintedanib treatment for pulmonary fibrosis after coronavirus disease 2019. e Authors. Respirology Case Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of The Asian Pacific Society of Respirology. 2021 | Vol. 9 | Iss. 5 | e00744.
32. Kobayashi T, Tanaka K, Fujita T, et al. Bidirectional role of IL-6 signal in pathogenesis of lung fibrosis. Respir Res 2015; 16: 99.
33. Berebichez-Fridman R., Montero-Olvera P.R. Sources and Clinical Applications of Mesenchymal Stem Cells: State-of-the-art review. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2018;18:e264–e277. doi: 10.18295/squmj.2018.18.03.002.
34. Azargoon A., Negahdari B. Lung regeneration using amniotic fluid mesenchymal stem cells. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2018;46:447–451. doi: 10.1080/21691401.2017.1337023.
35. Vitiello A, Ferrara F. Correlation between renin-angiotensin system and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: what do we know? [published online ahead of print, 2020 Jul 14]. Eur J Pharmacol. 2020;883:173373.
36. Chen J.-Y., Qiao K., Liu F., Wu B., Xu X., Jiao G.-Q., Lu R.-G., Li H.-X., Zhao J., Huang J., et al. Lung transplantation as therapeutic option in acute respiratory distress syndrome for COVID-19-related pulmonary fibrosis. Chin. Med. J. 2020 doi: 10.1097/CM9.0000000000000839.