Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2021

Странични ефекти и алергии от помощните съставки на лекарствата и ваксините

виж като PDF
Текст A
д-р Росица Димитрова
гр. Велико Търново


В доклад, публикуван в сп. Scien­ce Translational Medicine 2019, учените из­след­ват база данни с около 42 000 вида лекарства, приемани през устата, които се продават в САЩ. От тях 92.8% съдържат поне една от 38 неактивни съставки, предизвикващи алергични реакции при някои пациенти. А 55% от хапчетата съдържат поне едно вещество от групата въглехидрати, наречена FODMAP (ферментируеми олиго-, ди-, монозахариди и полиоли). Те могат да предизвикат храносмилателни проблеми при хора със синдром на раздразненото черво.

В интервю пред Science News, съ­авторът на изследването Джовани Траверсо (Giovanni Traverso), гастроентеролог и инженер по биомедицина в Болницата за женско здраве в Бостън и Масачузетския технологичен институт, разказва за рисковете от доскоро считаните за неактивни съставки на лекарствата.

Когато определена неактивна със­тавка премине тестовете за ток­сичност на щатската Агенция за храните и лекарствата (Food and Drug Administration), тя се счита за безвредна и годна за обща употреба при съответните допустими ко­личества. Но колкото повече хора приемат лекарства, съдържащи те­зи съставки, започват да се откриват и оценяват някои потенциални странични ефекти при малцина от пациентите, които ефекти не са се проявили по време на изпитванията.

Каква част от хората биха получили нежелана реакция към тези съставки? Дори производителите да опишат количеството на съдържаните неактивни съставки, не е напълно ясно колко пациенти биха изпитали странични ефекти. "За някои пациенти имаме представа какво количество може да предизвика проява на алергия или непоносимост. Но за някои нямаме точна оценка. Част от бъдещата работа е наистина да се задълбочим в това да разберем колко много е твърде много за един човек. Подозирам, че ще има голяма разлика между отделните хора"[1]. Оценката на риска е особено трудна за пациенти, които приемат по няколко различни вида таблетки на ден.

Въз основа на богатата база данни, изследователите от проучване на Харвард (публикувано на 13 март 2019 г. в Science Translational) открили, че средно едно хапче или капсула съдържа около девет неактивни съставки, въпреки че диапазонът е от 0 до 35.

Неактивните съставки служат за много цели, например:

  • Изкуствените подсладители като аспартам и захарин се използват за маскиране на горчив вкус.
  • Мастните киселини помагат за ус­вояването на лекарството.
  • Лактозата и другите захари свър­зват съставките заедно.
  • Полизахаридите или витамин Е удължават срока на годност на лекарството.
  • Полимерите пре­дотвратяват ра­з­тва­рянето на някои опиоид­ни хапчета като оксикодон (Oxy­Contin).

Докато производителите на лекарства добавят всички необходими компоненти, неактивните съставки съставляват три четвърти от типичното хапче, отбелязва д-р Траверсо.

Най-често срещаният риск произтича от непоносимост към съставки, известни като FODMAPs (което означава ферментируеми олигозахариди, дизахариди, монозахариди и полиоли). Те са захари, открити в определени храни като мляко и млечни продукти, пшеница, ръж, лук, чесън, бобови растения, мед, шам фъстък, кашу, аспержи и артишоку, които могат да бъдат трудно смилаеми и да причинят стомашно-чревни симптоми като газове, подуване на корема и диария.

Изследователите установяват, че 55% от всички орални лекарства съдържат поне един FODMAP (особено манитол, полидекстроза или лактоза). Лактозата например е открита във всички налични съставки на понижаващия холестерола медикамент розувастатин (като Crestor), както и във всички версии на болкоуспокояващия диклофенак (като Voltaren). Около 65% от населението на света има трудности с храносмилането на лактоза.

Учените също така установяват, че 93% от хапчетата или капсулите, които са разглеждали, съдържат поне един потенциален алерген.

Например:

  • Една трета от лекарствата съдържат химически оцветители като тартразин. Тартразин е хранителна боя, която е свързана с реакции на свръхчувствителност. Първият доклад за реакция към лекарства, съдържащи тартразин, е през 1959 г. Смята се, че тези реакции се проявяват най-често при пациенти с чувствителност към ацетилсалицилова киселина (ASA). Най-честите симптоми са уртикария и ангиоедем.
  • Всички тествани прогестеронови капсули съдържат фъстъчено масло (изключително опасно за хора с алергии към фъстъци).
  • За хората с целиакия, консумирането на каквото и да е с глутен (дори хапче) задейства имунната система да атакува тънките черва, причинявайки възпаление.

Неактивни съставки, които могат да действат като алергени: оцветители Allura червено, брилянтно синьо, залез жълто FCF, царевично нишесте, желатин, лактоза, фъстъчено масло, пшенично нишесте,подсладители аспартам, манитол, захарин, захароза

Рискът от нежелани реакции към неактивни съставки се увеличава с полифармация – термин, който лекарите използват, за да опишат употребата на множество лекарства.
Изследователите казват, че 39% от американците на възраст 65 или повече години приемат поне пет лекарства, отпускани по лекарско предписание на ден; колкото повече хапчета приемате, толкова повече неактивни съставки поглъщате. Проучването установява, че човек, който приема 10 лекарства дневно, поглъща средно почти 3 g неактивни съставки на ден.

Това може да е истински проблем, ако сте алергични или непоносими към някои от добавките. Например: „Може да приемате 10 различни хапчета и общото количество лактоза може да е достатъчно, за да ви даде симптоми“, посочва д-р Траверсо. Лактозата се използва като стабилизиращо средство, например при инхалационни кортикостероиди, ежедневно използвани за пациенти с диагноза астма. В литературата само един случай описва анафилаксия след употребата на инхалационни кортикостероиди, съдържащи лактоза.

Сред подсладителите аспартамът може да се използва като помощно вещество в някои лекарства като монтелукаст таблетки за дъвчене.

Парабените са алифатни естери на парахидроксибензоената киселина и включват метил, етил, пропил и бутил парабени. Натриевият бензоат е тясно свързано вещество, за което обикновено се съобщава, че реагира кръстосано с другите съединения, отбелязани по-горе. Тези агенти се използват широко като консерванти в храни и лекарства и са ясно признати като причини за тежък контактен дерматит.

Сулфиращите агенти се използват широко от фармацевтичната ин­дустрия като антиоксиданти. Някои от лекарствата, които съдържат сулфити, са: бронходилата­торни разтвори, епинефрин, ме­ст­ни анестетици, кортикостеро­иди, ан­тибиотици, антиаритмици, ан­ал­гетици, пресори, капки за очи, раз­твори за цялостно парентер­ално хранене и диализа, то­разин и други.

Известно е също, че сул­фитите присъстват в някои перорални таблетни форми, но наличните количества не могат да предизвикат реакции. В сравнение с концентрациите на сулфит в храните, повечето фармацевтични про­дукти съдържат малки количес­тва сулфит. За съжаление, малко ко­личество сулфит може да доведе до тежки последици при редки па­циенти при вдишване директно в трахеобронхиалното дърво или инжектиране парентерално. Twarog и Leung описват пациент с астма, който е претърпял генерализиран пруритус, дискомфорт в гърлото и дихателна недостатъчност 2 минути след получаване на изоетарин чрез вдишване. Подобни симптоми се развиват и след интравенозно приложение на метоклопрамид. Бисулфитът е единственият често срещан химикал, открит и в двата агента.

Консервантите в капки за очи могат да причинят смъдене и сърбеж, както и кератит.

В кремовете и мехлемите консер­вантите и другите помощни веще­ства могат да причинят иритативен дерматит (свързан с дозата) и контактни алергични реакции (не свързани с дозата). Те могат да бъдат трудни за клинично разграничаване.

Откриването кой компонент на формулировката е отговорен не е лесно, но пач тест с отделни със­тавки може да помогне.

При децата: много често утвърдени във фармацевтичната практика ексципиенти (неактивни съставки), при децата показват специфични различия спрямо „нормалните” въз­растни пациенти (бензалкониев хлорид, бензил-алкохол, пропилен-гликол, оцветители и др.). Всички те при приложение в педиатрията трябва да се третират като активни вещества, т.е. да се отчитат същите рискове, както и за активните вещества.

Това се дължи на специфичните особености на детския организъм – недостатъчен метаболизъм, различия в бъбречния клирънс и т.н. Докладвани са смъртни случаи на интоксикация на деца с диетилен-гликол. Предвид особеностите на детския организъм не всички възможни пътища на въвеждане могат да се използват на практика – най-често лекарствените продукти за деца се прилагат: перорално; парентерално; ректално; трансдермално. И по-рядко: назално – независимо от безспорните предимства; инхалаторно; букално; приложение в очите. Понастоящем преобладаващ е пероралният път на въвеждане, независимо от опасността от неточно дозиране – детето може да изплюе или повърне цялата или част от приетата доза.

По отношение на употребата на различните видове лекарствени форми се наблюдава ясно очертана зависимост от възрастовата група – докато при недоносени и новородени основно се използват различни видове разтвори, то при по-големите деца основен дял се пада на твърдите дозирани лекарствени форми. Много лекарствени вещества са неразтворими или нестабилни във водни разтвори.

В тези случаи лекарствените форми се нуждаят от множество помощни вещества, които подобряват разтворимостта на лекарствените вещества или осигуряват стабилността на лекарствената форма, но винаги следва да се държи сметка за тяхното влияние върху детския организъм. Антимикробните помощни вещества, като пропилен гликол, бензилов алкохол и бензоена киселина, са широко използвани в лекарствените продук­ти за възрастни, но не трябва да се използват в педиатрията заради техния летален потенциал по отношение на новородени и малки деца.

ПЕГ, етанол и други органични разтворители трябва да се прилагат много внимателно. В случай на прилагане на парабени, Cremophor EL и сорбинова киселина могат да се получат алергии при деца. Оттук може да се направи заключение, че прилагането на помощни вещества в течните форми за възрастни, разгледано най-общо като безопасно, е значително ограничено при лекарствените форми за деца. С цел стабилизиране най-вече на антибиотични лекарствени форми, фармацевтичните компании разработиха сухите прахообразни лекарствени форми (“инстант” форми), които се смесват с питейна вода (преварена вода) от родителите или медицинската сестра непосредствено преди първото прилагане на лекарствена форма. В резултат на това се получават лекарствени разтвори или суспензии. Обикновени те са стабилни една до две седмици след приготвянето. Повечето от тях трябва да бъдат съхранявани в хладилник.

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност към парабени, за които се твърди, че са чувствителни към локални анестетици. Други проучвания, подкрепени с клинични данни, показват значимостта на бензоатите при неблагоприятни лекарствени и хранителни реакции като екзема, астма, уртикария и реакции на контакт с кожата. Съобщават се случаи на чувствителност към бензоати. Пациент на 5 години, момче, е показал нежелани реакции (астма, уртикария, ангиоедем) след пиене на напитки като „Кока-кола“ и портокалов сок или ядене на майонеза и е имал няколко астматични пристъпа, обикновено след приемане на лекарства (сиропи или супозитории), предписани при настинки. Друго дете е представило подобна анамнеза за астма, влошена от орален прием на антиастматични или противовъзпалителни лекарства, обикновено предписвани за настинка или грип и персистиране или влошаване на астма след пер­орален бетаметазон.

И в двата случая реакциите са свързани с поглъщане на тези добавки. Всъщност предизвикателството с бензоат-съдържащи формулировки (парацетамол сироп, флурбипрофен сироп, еритромицин суспензия, амо­ксицилин капки, ибупрофен капки) предизвиква пристъпи на астма, до­като същите молекули, прилага­ни от съединения, свободни от бен­зоат (парацетамол супозитории, флурбипрофен супозитории, ер­и­тромицин пакети, амоксицилин раз­творими таблетки, ибупрофен ефер­весцентни таблетки).

При перорални лекарства за деца се избягват консерванти като хлороформ, алкохол и хидроксибензоати, където е възможно поради подозрение относно тяхната безопасност при такива пациенти.

Продукти, съдържащи консерванти, не се използват интратекално или епидурално, тъй като те могат да причинят невротоксичност.

За ваксините: добавките на вак­сините, макар и изключително ря­д­ко, също могат да причиняват реакции, като най-често срещаните са алергични реакции към желатин, антибиотик неомицин и яйца (ваксина срещу грип и ваксина срещу жълта треска).

Освен един или повече антигени ва­к­­сината може да съдържа други ком­поненти в зависимост от това какъв вид е.

Такива са:

  • Стабилизатори: поддържат ста­­бил­ността на компонентите на ваксината.
  • Адюванти: подобряват имунната реакция на ваксината чрез усилване, ускоряване и поддържане на реакцията за по-дълго време — пример е алуминият.
  • Помощни вещества: неактивни съставки, напр. вода или натриев хлорид (сол), а също консерванти или стабилизатори, благодарение на които ваксината се запазва непроменена и активна по време на съхранението.

Всички компоненти на ваксината са обект на постоянен контрол, за да се гарантира, че съдържанието им е в доказано безопасни нива. Регулаторните органи проверяват дали ползите от ваксините надвишават рисковете от настъпване на нежелани реакции.

При някои видове ваксини е въз­можно също наличието на незначителни количества от други вещества, използвани в производствения процес, например яйчен албумин (протеин в яйцата) или неомицин (антибиотик).

В случаите, когато такива веще­ства се съдържат в нива, които могат да предизвикат реакция при чувствителен или алергичен организъм, тяхното наличие е описано в информацията за ваксината, предназначена за здравните работ­ници и пациентите. Например в листовката ще бъде указано дали има специални предпазни мерки за прилагането на ваксината при хора с определени алергии. Такъв е случаят с ваксини, съдържащи незначителни количества яйце, при хора с алергия към яйца.

А ето кои вещества от ваксините за Ковид се разглеждат като потенциален алергичен риск:

Ваксина на Pfizer-BioNTech:

  • 2-[(полиетиленгликол)-2000]-N, N-дитетрадецилацетамид (ALC-0159) (PEG)

Ваксина на Moderna:

  • Ё1.2-димиристоил-rac-глицеро-3-метоксиполиетиленгликол-2000 (PEG2000 DMG)
  • Ё Трометамол
  • Ё Трометамол хидрохлорид

Ваксина на AstraZeneca

  • Ё Полисорбат 80 (E 433)

Лекарите трябва да се съобразяват с неактивните съставки в медикаментите, да разпитват подробно пациентите и ако пациентът съобщи за симптоми при употреба на лекарства, може да се премине към раз­лична формулировка. Например има повече от 30 формулировки на ле­карството за киселини в стомаха омепразол. Мой пациент, който показа положителен резултат при кожен тест-прик и скарификация към Септанест с Адреналин (локален ан­е­­с­тетик за дентална употреба), имаше отрицателен резултат към Уби­стезин.

Активните съставки са ед­накви, разликата е в помощните ве­щества.

В листовките на медикаментите ко­ректно и детайлно трябва да е отбелязано съдържанието, по въз­можност и количествено! 

книгопис:

  1. Science Translational Medicine, March 13, 2019.
  2. Machler BC, Jacob SE. Carmine Red: A Potentially Overlooked Allergen in Children. Dermatitis. 2018;29:92–3. [PubMed] [Google Scholar]
  3. Acero S, Tabar AI, Alvarez MJ, Garcia BE, Olaguibe JM, Moneo I. Occupational asthma and food allergy due to carmine. Allergy. 1998;53:897–901. [PubMed] [Google Scholar]
  4. Chung K, Baker Jr JR, Baldwin JL, Chou A. Identification of carmine allergens among three carmine allergy patients. Allergy. 2001;56:73–7. [PubMed] [Google Scholar]
  5. Baldwin JL, Chou AH, Solomon WR. Popsicle-induced anaphylaxis due to carmine dye allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 1997;79:415–9. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Miyakawa M, Inomata N, Sagawa N, Nomura Y, Yamaguchi Y, Aihara M. Anaphylaxis due to carmine-containing foods induced by epicutaneous sensitization to red eye-liner. J Dermatol. 2017;44:96–7. [PubMed] [Google Scholar]
  7. Catli G, Bostanci I, Ozmen S, Dibek Misirlioglu E, Duman H, Ertan U. Is Patch Testing with Food Additives Useful in Children with Atopic Eczema? Pediatr Dermatol. 2015;32:684–9. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Myles IA, Beakes D. An allergy to goldfish? highlighting the labeling laws for food additives. World Allergy Organ J. 2009;2:314–6. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Ramsey NB, Tuano KTS, Davis CM, Dillard K, Hanson C. Annatto seed hypersensitivity in a pediatric patient. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117:331–3. [PubMed] [Google Scholar]
  10. Nish WA, Whisman BA, Goetz DW, Ramirez DA. Anaphylaxis to annatto dye: a case report. Ann Allergy. 1991;66:129–31 [PubMed] [Google Scholar]
  11. Devlin J, David TJ. Tartrazine in atopic eczema. Arch Dis Child. 1992;67:709–11. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Orchard DC, Varigos GA. Fixed drug eruption to tartrazine. Australas J Dermatol. 1997;38:212–4. [PubMed] [Google Scholar]
  13. Nettis E, Colanardi MC, Ferrannini A, Tursi A. Suspected tartrazine-induced acute urticaria/angioedema is only rarely reproducible by oral rechallenge. Clin Exp Allergy. 2003;33:1725–9. [PubMed] [Google Scholar]
  14. Rowe KS, Rowe KJ. Synthetic food coloring and behavior: a dose response effect in a double-blind, placebo-controlled, repeated-measures study. J Pediatr. . [PubMed] [Google Scholar]
  15. Chen JL, Bahna SL. Spice allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107:191–9. [PubMed] [Google Scholar]
  16. Yazici S, Nacaroglu HT, Bahçeci Erdem S, Karaman S, Can D. Angioedema Due to Lamiaceae Allergy. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2018;17:97–9. [PubMed] [Google Scholar]
  17. Kanny G, Hatahet R, Moneret-Vautrin DA, Kohler C, Bellut A. Allergy and intolerance to flavouring agents in atopic dermatitis in young children. Allerg Immunol (Paris) 1994;26:204–6. [PubMed] [Google Scholar]
  18. Fiocchi A, Dahdah L, Martelli A, Mazzina O, Manzotti G. Spice allergies in children. Ann Allergy Asthma Immun. 2014;112:72–3. [PubMed] [Google Scholar]
  19. Juhlin L. Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br J Dermatology. 1981;104:369–81. [PubMed] [Google Scholar]
  20. García-Gavín J, Parente J, Goossens A. Allergic contact dermatitis caused by sodium metabisulfite: a challenging allergen. A case series and literature review. Contact Dermatitis. 2012;67:260–9. [PubMed] [Google Scholar]
  21. Bush RK, Taylor SL, Holden K, Nordlee JA, Busse WW. Prevalence of sensitivity to sulfiting agents in asthmatic patients. Am J Med. 1986;81:816–20. [PubMed] [Google Scholar]
  22. Schwartz HJ. Sensitivity to ingested metabisulfite: variations in clinical presentation. J Allergy Clin Immunol. 1983;71:487–9. [PubMed] [Google Scholar]
  23. Towns SJ, Mellis CM. Role of acetyl salicylic acid and sodium metabisulfite in chronic childhood asthma. Pediatrics. 1984;73:631–7. [PubMed] [Google Scholar]
  24. Vitaliti G, Guglielmo F, Giunta L, Pavone P, Falsaperla R. Sodium metabisulphite allergy with multiple food and drug hypersensitivities in a five-year-old child: a case report and literature review.
  25. Allergol Immunopathol (Madr) 2015;43:106–8. [PubMed] [Google Scholar]
  26. Malik MM, Hegarty MA, Bourke JF. Sodium metabisulfite–a marker for cosmetic allergy? Contact Dermatitis. 2007;56:241–2. [PubMed] [Google Scholar]
  27. Matiz C, Jacob SE. Systemic contact dermatitis in children: how an avoidance diet can
  28. Abegaz EG, Bursey RG. Formaldehyde, aspartame, migraines: A possible connection. Dermatitis. 2009;20:176–7. [PubMed] [Google Scholar]
  29. Breitkreutz, J. T. Wessel, J. Boos. 13. Dosage forms for oral drug administration: In I. Choonara, T. Nunn, G. Kearns (Hrsg.): Introduction to paediatric and perinatal drug therapy,1.Aufl.,
  30. Nottingham University Press, Nottingham, 2003; 189–205.