Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2006

Сравнителна бионаличност на два продукта, съдържащи betahistine

виж като PDF
Текст A




Betahistine действа предимно върху хистаминовите Н1- и Н3- рецептори на вътрешното ухо и вестибуларните ядра на ЦНС. Като директен агонист на Н1-рецепторите на съдовете на вътрешното ухо, а също и непряко чрез въздействие на Н3-рецепторите, подобрява микроциркулацията и проницаемостта на капилярите, нормализира налягането на ендолимфата в лабиринта и кохлеата. Betahistine стимулира кръвния приток в базиларните артерии.  
 
Betahistine притежава изразен централен ефект като инхибитор на Н3- рецепторите на ядрата на вестибуларния нерв на нивото на мозъчния ствол.  
 
Клиничната проява на тези ефекти са намалената честота и интензивност на световъртежа, снижаване на шума в ушите, подобряване на слуха в случаите на неговото понижаване.  
 
 
  1.    ЦЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО
 
Оценка и сравнение на бионаличността на два продукта, съдържащи betahistine: Betahistine (tabl. 16 mg, производство на Losan Pharma GmbH) и Betaserc® (tabl. 16 mg, производство на Solvay Duphar B.V.) с оглед да се направи заключение за тяхната биоеквивалентност.  
 
 
  1. ДИЗАЙН, МЕТОДОЛОГИЯ И МЯСТО НА ПРОВЕЖДАНЕ
 
Проучването е проведено като едноцентрово, открито, рандомизирано, кръстосано клинично изпитване в два периода на третиране с еднократна доза 16 mg betahistine при 24 здрави доброволци мъже с период на очистване 7 дни в условия на гладуване.  
 
Betahistine, приет перорално, се резорбира бързо и в значителна степен в гастроинтестиналния тракт. Метаболизира се почти напълно. Бъбречната екскреция на непроменения betahistine е незначителна. 2-pyridyl acetic acid (2-PAA) e единственият метаболит, който се открива в урината. Повече от 85% от приетата перорална доза се екскретира с урината под формата на този метаболит.  
 
След перорално приложение плазмените нива на Betahistine са много ниски. Оценката на фармакокинетиката на Betahistine се основава върху степента на бъбречна екскреция или плазмените концентрации на 2-PAA.  
 
Клиничното проучване е проведено в съответствие с изискванията на GCP във Pharmacokinetic Unit of Pharma Research B.V., Nijmegen, Netherlands под ръководството на Chin-Kon-Sung, M.D. - Главен изследовател.  
 
 
  1.    РЕЗУЛТАТИ
 
В изследването са включени 24 здрави доброволци, на възраст 18-40 години, принадлежащи към Кавказката раса, физически и психически здрави, отговарящи на критериите за включване, съгласно одобрения Протокол на изследването. Участниците в изследването са приели еднократна доза от 16 mg betahistine във всеки период на изследването, в последователност, съответстваща на рандомизационната схема. Анализът и определянето на плазмените концентрации на 2-pyridylacetic acid е извършен с помощта на валидиран GC-MS метод.  
Количествено определяемият минимум (LLOQ) на метода е 10.0 ng/ml.  
 
За плазмените концентрации на 2-PAA във всеки пробен период и за фармакокинетичните параметри са представени данни от дeскриптивната статистика, вследствие на некомпартементен анализ.  
 
Статистическият анализ е извършен с помощта на компютърна програма SAS/STAT®. Определени са 90% доверителни интервали за основните фармакокинетични показатели AUC0-t и Cmax/AUC0-t. Показателите AUCinf и Cmax са приети за вторични. Интервалите са сравнени с установените критерии за биоеквивалентност ? граници на биоеквивалентност 0.80-1.25.  
 
За вторичния параметър tmax индивидуалните данни са представени заедно с разликите между двата режима на третиране.

 
1. Фармакокинетични параметри  
 

Параметър

Референтен продукт

Тест продукт

AUC0-t ng.h/ml
AUCinf ng.h/ml
Cmax ng/ml
Cmax/AUCo-t h-1
tmax h
t1/2 h

1471 ± 273
1551 ± 278
347 ± 117
0.238 ± 0.069
0.75 ± 0.33
3.03 ± 0.44

1475 ± 238
1560 ± 237
344 ± 107
0.233 ± 0.061
0.76 ± 0.42
3.05 ± 0.47



 
2. Резултати от оценката на биоеквивалентността на тест и реф. продукти:
 
Таблично представяне:
 
Параметърa

N

 

Параметрична ?point estimate?b

90%-доверителен интервал

P: AUC0-t

24

 

1.007

 

0.964-1.053

S: AUCin

 

24

 

1.011

 

0.965-1.059

P: Cmax/AUCo-t

 

24

 

0.983

 

0.912-1.060

S: Cmax

 

24

 

0.990

 

0.911-1.078

a ? P = Първичен, S = Вторичен
b ? Параметрична ?point estimate? (точка на оценка) за отношението на очакваните медиани µT/µR
c ? 90%-доверителен интервал за отношението на очакваните медиани µT/µR

 
Графично представяне:  
На Фигури 1 и 2 са представени кривите средна плазмена концентрация/време за тест и референтния продукти в линеен и логаритмиченмащаб.
 


 
 
3. Сигурност (поносимост и безопасност)  
Поносимостта към двата продукта е оценена като много добра. Не са наблюдавани нежелани явления.  
 
4. Заключение:  
От извършения статистически анализ фармакокинетични параметри е направено заключението, че двата продукта ? Betahistine (tabl. 16 mg, производство на Losan Pharma GmbH) ?Тест продукт и Betaserc® (tabl. 16 mg, производство на Solvay Duphar B.V.) ? Референтен продукт, осигуряват еднаква степен и скорост на резорбция на betahistine, следователно са биоеквивалентни помежду си.  
 
В България този продукт е регистриран с търговската марка Vestibo tabl. 16 mg, като притежател на разрешението за употреба е Актавис ЕАД.