Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2007

Инсулти в млада възраст

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Ю. Петрова, A. Савов



Мозъчно-съдовата болест е най-честата причина за инвалидност и смъртност в свeта и в България. По-голям процент се пада на болни с исхемичен инсулт. Неговата честота варира при болни до 45 год. например от 6 случая на 100 000 в Балтимор до 15 - в Ню Йорк. Инсултът при млади хора има лоша прогноза. Причините за мозъчно-съдовата болест, както и исхемичният инсулт са основни и условни и са много. Изведените рискови фактори от различни проучвания при млади хора се различават от тези при възрастни хора, където преобладава като основен етиологичен фактор атеросклерозата.  
Главните или основни рискови фактори при пациенти с исхемичен инсулт до 45 години могат да се определят:  
-   Фамилност за сърдечно-съдово заболяване.  
-   Тютюнопушене.  
-   Високо ниво на холестерол.  
-   Диабет.  
-   Продължително приемане на контрацептиви.  
-   Продължително вземане на стероиди.  
-   Приемане на дрога- хероин и/или кокаин.  
-   Промяна на body mass индекса.  
-   Нарушение в коагулацията.  
 
Инсултът предствлява полигенно заболяване. При него е налице т.нар. ген-дозиран ефект. Едновременно с това са известни генетични мутации, наличието на които води до развитието на артериални стенози или тромбози в млада възраст. Напоследък се коментира за плазмения активатор. Той е главният инхибитор на фибринолизата. Това е гликопротеин с молекулна маса 48kDa, съдържащ 379 аминокиселини. Активната форма се синтезира от тромбоцитите и ендотелните клетки на съдовата стена.  
 
Генът, кодиращ синтезата на PAI, е локализиран върху хромозома 7 и съдържа 9 екзона и 8 интрона. В промоторния регион на PAI-1 на 675 бази от началото на транскрипционния участък е установен инсерционно-делеционен полиморфизъм, състоящ се от 4 или 5 гуанинови бази (4G/5G). Хомозиготното състояние 4G/4G е свързано с повишена транскрипция на гена и засилена генна експресия, което води до 25% повишаване на плазмената концентрация на PAI в сравнение с 5G/5G генотипа.  
 
Описани са и други варианти на PAI гена ? frameshift мутация, изразяваща се в динуклеотидна ТА инсерция в екзон 4, която води до синтеза на нефункционален протеин. По същество ТА инсерцията е дупликация на нуклеотиди 4 975 и 4 976. Мутацията създава shift в рамката на четене след кодона за аминокиселина 210, което създава нов стоп-кодон 45 кодона навътре в аберантната рамка на четене. Резултатът е липса на 169 С-терминални аминокиселини от протеина, включително активния център.  
 
Лизисът на кръвните съсиреци и модулирането на екстрацелуларния матрикс са медиирани от плазминоген активаторната система. Активният фибринолитичен ензим, плазминът, се предшества от плазминоген, циркулиращ проензим. За улесняване на клетъчната миграция в тъканите, локалното разграждане на базалната мембрана трябва да се инициира чрез насочена протеолиза. PAI-1 играе важна интраваскуларна хемостатична роля в артериалната и венозна тромбоза. След сериозно артериално нарушение, PAI-1 факторът се активира в ендотелните клетки и в гладките мускули. Както беше споменато, хомозиготното състояние 4G/4G е свързано с повишена транскрипция на гена, водеща до прееклампсия и тромбоза. Нивото на циркулиращия PAI-1 e най-голямо при хора с генотип 4G/4G, средно при 4G/5G хетерозиготите и най-ниско при 5G/5G генотипа.  
 
Потвърждение за функционалната роля на този полиморфизъм е получено при in vitro изследвания и анализ на ядрени протеини, които се свързват в промоторния район. Продуктът на 4G алела на PAI-1 гена се свързва само към активаторен протеин, докато 5G алелът свързва активатор и репресор и се асоциира с редуцирана транскрипция на гена. 5G вариантът се свързва с увеличената конверсия на плазминогена в плазмин и повишена активация на матриксните металопротеинази. По този начин, 4G/5G полиморфизмът има функционална роля при определянето на базовите нива на PAI-1. Dawson и Erickson предполагат, че плазмените нива на PAI-1 модулират риска от коронарно артериално заболяване, а 4G/5G полиморфизмът повлиява експресията на гена. Доказана е връзка между делеционния вариант на гена и някои заболявания като тромбофилия, коронарно артериално заболяване, менингококова болест.  
 
Има значително противоречие относно това дали 4G/4G полиморфизмът на PAI-1 гена е рисков фактор за миокарден инфаркт или дълбока венозна тромбоза. PAI-1 - главният инхибитор на протеолизата, се свързва със запушване на коронарните артерии и довежда до повторен миокарден инфаркт при млади хора. Доминирането на 4G алела е значимо при при пациенти с миокарден инфаркт под 45-годишна възраст (Koenig W., 1998). Както се явява и рисков фактор за атеросклероза и CAD.  
 
Потискайки фибринолизата, повишените нива на PAI-1 се откриват освен при исхемичен мозъчен инсулт, коронарна артериална болест и при инсулин-независимия диабет .     
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Carmine Marini, MD Antonio Carolei, MD. Epidemiology of Stroke in the Young. Stroke. 2003; 34:e13.  
2.   Catto AJ, Carter AM, Stickland M, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease. Thromb Haemost. 1997; 77: 730?734  
3.   Heinemann LA, Lewis MA, Thorogood M, Spitzer WO, Guggenmoos-Holzmann I, Bruppacher R. Case-control study of oral contraceptives and risk of thromboembolic строке: results from International Study on Oral Contraceptives and Health of Young Women. BMJ. 1997 Dec 6; 315(7121):1502-1504.  
4.   Leys D, Bandu L, Henon H, Lucas C, Mounier-Vehier F, Rondepierre P, Godefroy O. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology. 2002; 59: 26?33.  
5.   Marini, Carmine MD; Totaro, Rocco MD; Carolei, Antonio MDLong-Term Prognosis of Cerebral Ischemia in Young Adults.Stroke. 30(11):2320-2325, November 1999.  
6.   Mark Roest, PhD, Guest Editor Jan Dirk Banga, MD, PhD. Genetic Make-Up for Increased PAI-1 Expression Protects Against Stroke 2003;34:2828).  
7.   Pearson TA, et al. (2002). AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update. Circulation, 106(3): 388-391.  
8.   Rohr J, Kittner S, Feeser B, et al. Traditional risk factors and ischemic stroke in young adults: the Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study. Arch Neurol 1996;53:603-607.  
9.   Wong KS, Li H, Chan YL, et al. Use of transcranial Doppler ultrasound to predict outcome in patients with intracranial large-artery occlusive disease. Stroke. 2000; 31: 2641?2647.Class III.