Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2007

Изследването SANAD за ефективността на валпроат, ламотрижин или топирамат при генерализирана и некласифицирана епилепсия

виж като PDF
Текст A




Основни положения: Валпроат е възприет като средство на първи избор при пациенти с първично генерализирани припадъци, а широкият му спектър на ефективност означава, че се препоръчва и при пациенти с трудни за класифициране припадъци. Смята се, че ламотрижин и топирамат също имат широк спектър. Целта на изследването SANAD е да се сравнят дълготрайните ефекти на тези лекарства при пациенти с първично генерализирани припадъци или припадъци, които са трудни за класифициране.  
 
Методи: SANAD е отворено рандомизирано контролирано проучване, проведено в амбулатории, които се намират на територията на болници във Великобритания. Втората част на проучването включва 716 пациенти, при които валпроат е стандартно средство за лечение. Пациентите са подбрани на случаен принцип да получават валпроат, ламотрижин или топирамат в периода между 12.01.1999 г. и 31.08.2004 г. и са проследявани до 13.01.2006 г. Основната цел е била установяване на периода от време до появата на припадъци със съответното лечение или неуспеха от лечението и едногодишната ремисия, като е правен анализ на групата пациенти с намерение за лечение и по протокола. Това изследване е регистрирано като международно стандартно рандомизирано контролирано проучване номер ISRCTN383548.  
 
Резултати: По отношение периода от време до поява на припадък или неуспех от лечението валпроат е бил значително по-добър от топирамат (съотношение на разликите 1.57 [95% ДИ 1.19-2.08], а между валпроат и ламотрижин не е наблюдавана значителна разлика (1.25 [0.94-1.68]). При пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия валпроат е бил значително по-добър от ламотрижин (1.55 [1.07-2.24] и топирамат (1.89 [1.32-2.70]. По отношение 12-месечната ремисия валпроат е бил значително по-добър от ламотрижин, като цяло (0.76 [0.62-0.94] и при подгрупата с идиопатична генерализирана епилепсия 0.68 (0.53-0.89). Не е наблюдавана значителна разлика между валпроат и топирамат при анализа на общото въздействие или подгрупата с идиопатична генерализирана епилепсия.  
 
Тълкуване: Валпроат се понася по-добре от топирамат и е по-ефективен от ламотрижин и трябва да остане лекарствено средство на първи избор за много пациенти с генерализирана и некласифицирана епилепсии. Поради известните потенциални странични ефекти на валпроат по време на бременност при жени в репродуктивна възраст, трябва да се прави внимателна преценка на контрола на припадъците.  
 
В сравнение с парциалните епилепсии, сравнителните ефекти на антиепилептичните лекарства при пациенти с първично генерализирана епилепсия са недостатъчно проучени. В справочниците се препоръчват валпроатите като средство на първи избор при първично генерализирана епилепсия[4,5], въпреки че доказателствата в подкрепа на това твърдение от рандомизирани контролирани проучвания са оскъдни. В мета-анализи на контролирани проучвания, в които са участвали пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, не се съобщава за разлика между валпроат и карбамазепин или фенитоин[6,7] за периода от време до поява на неуспех от лечението, 12-месечната ремисия или първия пристъп. Резултатите, обаче, са били потенциално объркващи от грешки в класификацията на припадъците и неуспех при определяне на припадъците като друг вид по време на проследяването. Систематичен преглед на малки рандомизирани проучвания, в които се прави оценка на лечението на абсансите, не показва различия между валпроат и етосуксимид или ламотрижин[8]. Доказателствата в подкрепа на валпроат, като средство за лечение на първи избор, произхождат главно от обсервационни изследвания, които предполагат, че валпроат е по-ефективен от други видове лечение[9] или, че припадъците зачестяват при приложение на карбамазепин и фенитоин[10,11]. Предполага се, че валпроат е средство за лечение на първи избор при пациенти с трудни за класифициране пристъпи, като парциални или първично генерализирани, поради широкия си спектър на действие. Доколкото е известно, до сега не са провеждани рандомизирани контролирани проучвания, в които да се изследва специално лечебният ефект на тази подгрупа пациенти.  
 
Ламотрижин и топирамат са лицензирани във Великобритания за лечение на пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци.  
Предполага се, че ламотрижин е алтернатива на валпроат, главно при жени в репродуктивна възраст, поради безпокойството около по-високата степен на тератогенност и забавено когнитивно развитие при деца, вътреутробно изложени на валпроат[12,13]. Въпреки че съществуват рандомизирани проучвания за ламотрижин като добавъчна терапия, които показват ефективност, сравнима с плацебо[14-17], освен малки проучвания при абсанси, споменати по-горе, не е правено директно сравнение между валпроат и ламотрижин, като монотерапия. Затова не разполагаме с надеждни доказателства за относителната ефективност на валпроат и ламотрижин в подкрепа на клиничното решение. Съществуват оскъдни доказателства за топирамат, който е сравняван с валпроат в рандомизирани проучвания, в които не се съобщава за разлика между двете лекарства по отношение краткотрайната ефективност, въпреки че ДИ са били широки и в тях не е изследвана продължителната ефективност[18]. Независимо от тази липса на доказателства, предписването на новите антиепилептични лекарства, като дял от всички антиепилептични лекарства, се е увеличило от 0.1% през 1991 г. до 20% през 2002 година. Тъй като повечето пациенти, които развиват епилепсия, се лекуват с едно лекарство в продължение на много години, трябва да се направи сравнение между стандартните медикаменти и новите лекарства, за да се установи за в бъдеще средството на първи избор за определена група пациенти. Затова провеждаме две успоредни реални паралелно-групови отворени рандомизирани проучвания, в които се сравняват стандартните с новите антиепилептични лекарства (SANAD), в които се изследва контролът над припадъците, поносимостта, качеството на живот и икономическите резултати. Тук съобщаваме за група Б от SANAD, в която се сравняват валпроат, ламотрижин и топирамат при пациенти, за които валпроат е оптимално лечение на първи избор в сравнение с карбамазепин.  
 
 
Методи  
 
Пациенти и процедури
 
Пациентите са били включени в група Б от SANAD, ако са имали анамнеза за два или повече клинично проявени непровокирани епилептични припадъка през предходната година и е прието, че валпроат е по-добра възможност за стандартно лечение в сравнение с карбамазепин. Тези критерии са позволили включване на пациенти с новодиагностицирана епилепсия, пациенти, които не са се повлияли добре с предишната монотерапия (доколкото неуспешното лечение не е включвало някое от лекарствата, давани при рандомизацията) и пациенти в ремисия, които са получили припадък след спиране на лечението. Пациентите са били изключвани, ако клиницистът или пациентът са почувствали някакви противопоказания от лечението, ако всички техни припадъци са били остри симптоматични (включително фебрилни гърчове), възраст под 4 години или наличие на анамнеза за прогресивно неврологично заболяване.  
 
Пациентите, които са взели участие в група Б са били насочени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 към валпроат, ламотрижин или топирамат. За рандомизиране на пациентите лекарят се е свързал по телефона с централна служба по рандомизиране и е дал информация за пациента и клиничните фактори, използвани за стратифициране на рандомизацията, като център, пол и анамнеза за лечение (новодиагностицирани и нелекувани, лекувани с неефективна монотерапия, рецидив след ремисия на епилепсията). След това централната служба по рандомизиране е разпределила пациентите чрез компютърна програма, като е използвана процедура за минимизиране. Въпреки че лекарството е избирано на случаен принцип, дозата на лекарстото и препарата са били използваните от клинициста в ежедневната му практика. Скоростта на титриране, началната поддържаща доза и всяко последващо увеличаване или намаляване са определяни от клинициста според практическите насоки. Целта на лечението е била контрол над припадъците с минималната ефективна доза от лекарството, като при увеличаване броя на припадъците, дозата е била увеличавана (както е в обичайната клинична практика).  
 
Направени са две основни измервания:  
1.   Времето от рандомизиране до поява на неуспех от лечението (спиране на лечението поради неадекватен контрол над припадъците, непоносими странични ефекти или и двете; или прибавяне на други антиепилептични лекарства, независимо от най-рано приложеното); и  
2.   Времето от рандомизиране до постигане на 1-годишен период на ремисия. Второстепенните измервания са били: период от време от рандомизиране до поява на първия припадък; време до постигане на 2-годишна ремисия; и честота на клинично значими нежелани последици и странични ефекти, появили се след рандомизиране. Оценявани са също и качеството на живот и разход-ефективност. В първото съобщение за проучването SANAD е дадено подробно описание на използваните методи[22]. За оценка качеството на живот на възрастни и деца е използвана батерия от валидирани преди това генерични и специфични за епилепсията измервания. За възрастните използвахме батерията NEWQOL (Качество на живот при новодиагностицирана епилепсия). За икономическа оценка използваните от пациентите средства са класифицирани в три основни направления: консумация на антиепилептични лекарства, използвани средства, свързани с поведението при нежелани явления, изискващи хоспитализация и употреба на други здравни и социални средства.  
 
Статистически анализ  
Изчисляването на размера на пробата е базирано на двете основни измервания и информацията от мета-анализ на данни на отделни пациенти, в които се прави сравнение между валпроат и карбамазепин[6]. Ние искахме да установим, че по-ниският доверителен лимит от 95% за сравнението между старите и нови лекарства надвишава ? 10% (нон-инфериорити, т.е. вече известните и прилаганите от дълги години медикаменти са най-малко също толкова ефективни, колкото и новите), отколкото установеното равенство в рамките на 10%. С α=0.05 и β=10%, което дава 95% доверителен лимит от 10% за степен на 1-годишна ремисия от 70% и степен на ретенция от 70% (т.е. степен на неуспех от лечението 30%) за проследяване от средно 2.5 години с мощност 90% (β=0.10) са необходими по 445 пациенти във всяка лечебна група.  
Проучването SANAD е възложено от Програмата за оценка на здравните технологии към Нациналната здравна служба във Великобритания. То е получило одобрения от съответни мултицентрови и местни етични и изследователски комисии и е проведено според изискванията на добрата медицинска практика[23]. Пациентите са подписвали информирано съгласие за включване в проучването и за продължително проследяване.  
Това изследване е регистрирано като Международно стандартно рандомизирано контролирано проучване, номер ISRCTN38354748.  
 

Причина за напускане

Ламотрижин

Топирамат

Валпроат

Недостатъчен контрол над припадъците

n=24;
341 (169),
75-600

n=3;
367 (225),
150-600

n=9;
1600 (896),
500-3000

Неприемливи нежелани явления

n=9;
119 (99),
25-300

n=23;
172 (110),
50-500

n=13;
838 (240),
500-1200

Недостатъчен контрол над припадъците и неприемливи нежелани явления

n=2;
200 (0),
200-200

n=11;
177 (109),
50-400

n=8;
1325 (568),
700-2000

Други причини за напускане

n=10;
150 (47),
50-200

n=8;
169 (53),
100-250

n=12;
958 (462),
400-2000

Ремисия на припадъците

n=5;
120 (45),
100-200

n=5;
130 (27),
100-150

n=9;
944 (336),
200-1500

Все още на рандомизираното лекарство

n=77;
203 (101),
50-500

n=63;
171 (86),
25-400

n=72;
1081 (436),
300-3000

Данните са средни (СО), обхват

Таблица 1: Дози, вземани от възрастни при спиране на лечението или последното проследяване

  
Резултати  
Първите пациенти са рандомизирани за участие в изследването на 12 януари 1999 г. и рандомизирането е продължило до 31 август 2004 год. Правени са опити за проследяване на всички пациенти между 1 май 2005 г. и 31 август 2005 г., въпреки че някои са проследявани и до 23 януари 2006 година. В група Б са рандомизирани 716 пациенти, 239 на ламотрижин, 239 на топирамат и 238 на валпроат. Лечебните групи са били добре балансирани по отношение демографски и клинични фактори. 91 пациенти са били на възраст между 5 и 9 години при рандомизирането и 100 пациенти между 10 и 15 години. Повечето пациенти са имали идиопатична генерализирана епилепсия (450, 63%) или некласифицирана епилепсия (191, 27%). От пациентите с идиопатична генерализирана епилепсия, 66 (15%) са имали абсанси в детска възраст, 45 (10%) ювенилни абсанси, 119 (26%) ювенилна миоклонус епилепсия, 42 (9%) генерализирана епилепсия с тонично клонични припадъци при събуждане и 168 (37%) неуточнена идиопатична генерализирана епилепсия. Съотношението мъже към жени показва, че може би е имало известно нежелание от страна на част от клиницистите да рандомизират по-млади жени в група Б, където могат да попаднат на валпроат. 17 пациенти са изключени от всички анализи, от които за трима няма данни от проследяването, а на 14 е поставена диагноза различна от епилепсия. Още 16 са се отказали при проследяването и други двама не са проследявани по други причини. Данните за тези 18 пациенти са включени в анализа до датата на последното им проследяване. Проследяването е завършено при 93%, което прави 2 333 пациенто-години проследяване в сравнение с очакваното 2 504.  
 
Поради практичното естество на дизайна на проучването и липсата на сляпо изследване, трябва да се направи преценка на използваните дози лекарства и да се има предвид степента, до която е изследван пълният дозов обхват преди появата на явления на неуспех от лечението (Табл. 1). Съществуват задоволителни доказателства, че клиницистите са изследвали пълния дозов обхват преди да приемат, че неуспеха от лечението се дължи недостатъчен контрол над припадъците. Както може да се очаква, дозите, свързани с неуспеха от лечението поради недостатъчен контрол над припадъците са били значително по-ниски от дозите, свързани с неуспех от лечението поради недостатъчен контрол над припадъците.  
 
Що се отнася до времето на поява на неуспех от лечението по каквито и да било причини, между лекарствата съществува значителна разлика, като валпроат е най-добрият възможен избор. Сравненията по двойки са показали, че валпроат е статистически по-добър от топирамат (топирамат:валпроат 1.57 [1.19-2.08]), а за ламотрижина положението е било междинно (ламотрижин:валпроат 1.25 [0.94, 1.68]). Кумулативният анализ на заболеваемостта при неуспех от лечението за неприемливи нежелани явления показва, че ламотрижин се свързва в по-малка степен с вероятност от поява на неприемливи нежелани явления в сравнение с топирамат и топирамат се понася като цяло по-зле от валпроат (топирамат:валпроат 1.55 [1.07-2.26]) и ламотрижин (топирамат:ламотрижин 2.15 [1.41-3.30]). Ламотрижин е с по-малки възможности от валпроат по отношение неуспех от лечението поради недостатъчен контрол над припадъците. Степента му на неуспех е почти два пъти повече от тази на валпроат (ламотрижин:валпроат 1.95 [1.28-2.98]), докато за топирамат тя е доста по-висока, но резултатът не е значим (топирамат:валпроат 1.45 [0.92-2.27]).  
 
Когато анализите са ограничени до пациенти, които по време на рандомизацията са имали генерализирана епилепсия, ефективността на валпроат за времето до поява на неуспех от лечението по каквато и да било причина е било по-изразено и по-добро от топирамат (валпроат:топирамат 0.53 [0.37-0.76]) и ламотрижин (валпроат:ламотрижин 0.65 [0.45-0.93]) за този изход.  
 
Резултатите за времето до получаване на 12-месечна ремисия са показани в Табл. 2.  
Голяма част от пациентите (повече от 80% за 4 години) са постигнали 1-годишна ремисия. Сравненията по двойки на пациенти с намерение за лечение[22] показват, че валпроат е предпочитана възможност и статистически по-добър от ламотрижин (ламотрижин:валпроат 0.76 [0.62-0.94]). Топирамат заема междинно положение (топирамат:валпроат 0.93 [0.76-1.-15]). Кривите за преживяемост за топирамат и валпроат, обаче, се припокриват значително от една точка около 700 дни след рандомизацията. Още веднъж, разликата между валпроат и сравнимото лекарство е по-голяма, когато анализът е ограничен до пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия (ламотрижин:валпроат 0.68 [0.53-0.89], топирамат:валпроат 0.82 [0.64-1.06].  
 

 

Явления/общо

Година 1

Година 2

Година 3

Година 4

Година 5

Време до 12-месечна ремисия - намерение за лечение

Брой изложени на риск

Валпроат

180/232

221

54

28

15

4

Ламотрижин

168/231

222

74

43

25

8

Топирамат

178/230

219

59

32

14

2

Процент 12-месечна ремисия (95% ДИ)

Валпроат

 

43 (37 до 50)

69 (63 до 76)

81 (75 до 87)

87 (81 до 92)

92 (87 до 98)

Разлика в проценти от 12-месечната ремисия в сравнение с валпроат (95% ДИ)

Ламотрижин

-11 (-20 до ?2)

-7 (-16 до 2)

-7 (-15 до 1)

-8 (-16 до 0)

-9 (-17 до 0)

Топирамат

-4 (-13 до 5)

0 (-9 до 0)

-1 (-9 до 7)

0 (-8 до 7)

0 (-8 до 9)

Време до 12-месечна ремисия - за протокола

Брой изложени на риск

 

 

 

 

 

 

Валпроат

129/226

161

25

6

4

1

Ламотрижин

105/227

151

34

12

4

1

Топирамат

104/224

127

16

8

3

1

Процент 12-месечна ремисия (95% ДИ)

Валпроат

 

36 (29 до 42)

55 (48 до 62)

63 (57 до 70)

64 (57 до 71)

66 (59 до 74)

Разлика в проценти от 12-месечната ремисия в сравнение с валпроат (95% ДИ)

Ламотрижин

-10 (-19 до ?1)

-9 (-19 до 0)

-12 (-22 до -2)

-11 (-21 до -1)

-13 (-24 до -3)

Топирамат

-4 (-13 до 5)

-7 (-17 до 2)

-14 (-23 до -4)

-13 (-23 до -3)

-15 (-25 до -5)

Време до 24-месечна ремисия - намерение за лечение

Брой изложени на риск

Валпроат

124/232

187

61

31

11

1

Ламотрижин

102/231

185

80

42

16

1

Топирамат

108/230

183

71

34

10

3

Процент 24-месечна ремисия (95% ДИ)

Валпроат

 

39 (32 до 46)

60 (53 до 67)

69 (62 до 76)

71 (63 до 79)

86 (65 до 106)

Разлика в проценти от 24-месечната ремисия в сравнение с валпроат (95% ДИ)

Ламотрижин

-16 (-25 до 6)

-13 (-23 до 2)

-13 (-24 до 3)

-11 (-22 до 1)

3 (-24 до 30)

Топирамат

-8 (-18 до 1)

- 8 (-19 до 2)

-8 (-18 до 3)

-1 (-13 до 11)

-15 (-37 до 7)

Време до първия припадък - намерение за лечение

Брой изложени на риск

Валпроат

152/232

96

71

43

23

9

Ламотрижин

181/231

72

43

23

13

5

Топирамат

163/230

86

55

35

22

14

Процент пациенти, които все още вземат това лекарство (95% ДИ)

Валпроат

 

57 (50 до 63)

62 (56 до 69)

66 (59 до 72)

70 (63 до 77)

70 (63 до 77)

Разлика в проценти за пациентите, които все още вземат това лекарство в сравнение с валпроат (95% ДИ)

Ламотрижин

11 (3 до 20)

13 (5 до 22)

14 (6 до 23)

12 (3 до 21)

12 (3 до 21)

Топирамат

4 (-5 до 13)

7 (-2 до 16)

5 (-4 до 14)

4 (-5 до 13)

4 (-5 до 13)

Таблица 2. Повлияване на припадъците от лекарството

Тъй като анализът на пациентите с намерение за лечение включва данни за припадъци след неуспеха от лечението, е проведен анализ за протокола. Този анализ потвърждава, че валпроат е по-ефективен от ламотрижин (ламотрижин:валпроат 0.75 [0.60-0.95]) и топирамат (топирамат:валпроат 0.77 [0.61-0.97]).  
Данните за клинично значимия резултат след 24-месечно лечение съответстват на тези от 12-месечната ремисия (Табл. 2). Що се отнася до времето до поява на първия припадък, валпроат е бил най-ефективен, ламотрижин най-малко ефективен, а топирамат по средата, но въпреки това, значително по-добър от ламотрижин.  
 
Както беше отбелязано за всички анализи, валпроат е бил по-ефективен от ламотрижин и топирамат, ефект, който изглежда е по-подчертан, когато анализът е ограничен до пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия в сравнение с общия анализ. Този резултат беше изследван допълнително при тестване на взаимодействието между лечение и епилептичен синдром в регресионен модел на Cox. Сравнения на резултатите са правени при 441 пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия, 186 некласифицирани пациенти и 52 с парциална епилепсия или други синдроми (бройките, включени в анализа, може да се различават от тези, при липса на данни за крайния резултат).  
 
Тестовете за взаимодействие са направени за оценка на разлика в лечебния ефект в подгрупите с идиопатична генерализирана епилепсия в сравнение с подгрупата с припадъци, трудни за класифициране. Няма данни за взаимодействие (4 df, p=0.12) за времето до поява на неуспех от лечението, което предполага, че лечебният ефект е един и същ в тези подгрупи. Съществуват някои доказателства за взаимодействие при 12-месечна ремисия (4 df, p=0.04), 24-месечна ремисия (4 df, p=0.007) и първия припадък (4 df, p=0.001). За тези резултати цялостният анализ предполага, че валпроат е по-доброто лечение, но предимствата му са по-отчетливи в подгрупата с идиопатична генерализирана епилепсия в сравнение с тази, с трудните за класифициране припадъци.  
 
Подходът при анализа на пациенти с намерение за лечение обобщава нежеланите ефекти, свързани с политиката на рандомизиране, но в случай, че пациентите променят лечението по време на периода на проследяване, този подход не представя точно нежеланите явления за специфичното лекарство. Между 36% (валпроат) и 45% (топирамат) от пациентите съобщават за нежелани явления в някакъв момент в анализа на пациенти с намерение за лечение. Приблизителната оценка на популацията в анализа за протокола е между 30% за валпроат и 41% за топирамат.  
 
Най-често срещаните симптоми, съобщавани от отделните пациенти, са били умора, психични симптоми (най-често при топирамат) и наддаване на тегло (най-често при валпроат). Главно при ламотрижин е съобщавано за обрив, симптом, който не е свързан с ЦНС. Тези профили на нежелани явления са били еднакви в анализа на пациенти с намерение за лечение и за протокола. Нежеланите явления, свързани с неуспеха от лечението, са били най-често психични и когнитивни симптоми и умора, характерни най-вече за топирамат. За ламотрижин най-често срещаният симптом е бил обрив (4% от пациентите), а за валпроат ? наддаване на тегло (4% от рандомизираните пациенти). Трябва да се отбележи, че в изследването и пациентите, и лекарите са знаели за използваните медикаменти, което би могло да повлияе на съобщаваните симптоми и оценката на клиничното им значение.  
 
Степента на отговор за качеството на живот в група Б е била 80% в началото и 67% след 2-годишно проследяване. Не е наблюдавана значителна разлика в степените на отговор между лечебните групи, въпреки че, както е в група А[22], има доказателства за отклонения в отговора. Пациентите с по-ниско качество на живот в началото, не съобщават за подобрение след 2 години.  
 
Клиничните резултати определят валпроат като средство за лечение на първи избор. В група Б от изследването 63% от пациентите при рандомизирането са били с идиопатична генерализирана епилепсия. 27% от пациентите са били с некласифицирани припадъци и следователно биха могли да бъдат с парциални или първично генерализирани припадъци. До времето на поява на неуспех от лечението валпроат е бил най-ефективен, а топирамат най-малко ефективен. Факторите, които влияят на този резултат са по-добра поносимост на ламотрижин в сравнение с валпроат (междинна позиция за неуспех за неприемливи нежелани явления) и топирамат (най-лош). За разлика от това валпроат в най-малка степен е асоцииран с неуспех от лечението, а именно недостатъчен контрол над припадъците, следван от топирамат и накрая е ламотрижин. При ограничаване на анализа до пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия и трите лекарства са били със сходни показатели, но все пак валпроат е бил по-добър.  
 
Ето защо валпроат е лекарство на избор що се отнася до постигане на 12- и 24-месечна ремисия, като е значително по-добър от ламотрижин, а топирамат заема междинна позиция. Въпреки че разликите са били малки в анализа на пациентите с намерение за лечение, ефективността на валпроат е повишена в анализа за протокола, което показва, че преминаването от ламотрижин за недостатъчен контрол на припадъците и от топирамат за неприемливи нежелани явления на валпроат, е причина за прикриване преимуществото на валпроат в анализа на пациенти с намерение за лечение. Същото подреждане на лекарствата за времето до поява на първия припадък е очевидно, като и валпроат и топирамат са по-добри от ламотрижин.  
Въпреки че ламотрижин е най-незодоволителната възможност за контрол на припадъците в група Б, той като цяло е бил предпочитана възможност в група А[22]. Дизайнът на проучването в група Б е изследване на широко-спектърни антиепилептични лекарства, за да се поощри рандомизирането на пациенти с генерализирна и некласифицирана епилепсия. Твърденията, че ламотрижин е широко-спектърно антиепилептично лекарство, се базират на ограничени данни от рандомизирано изследване на пациенти с генерализирани припадъци[8,14,16,17]. Най-добре познатият механизъм на неговият антиепилептичен ефект е този на инхибитор на волтажно-зависимите Na+ канали, механизъм, характерен за лекарствата с ограничен спектър на ефективност, като карбамазепин и фенитоин. Резултатите от SANAD показват, че ламотрижин не трябва да се счита за широко-спектърно антиепилептично лекарство, а средство на първи избор при лечение на първични парциални припадъци и епилептични синдроми, свързани с определена локализация на огнището.  
 
Различията между лекарствата са били по-големи в подгрупата пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия, отколкото в цялата група пациенти в тази група. Изследването на взаимодействията показва, че валпроат е най-малко ефективен при пациенти с парциални припадъци и други епилептични синдроми. Това тълкуване има косвени последици върху промишлено-спонсорираните сравнителни изследвания на монотерапия с нови антиепилептични лекарства, като се използва да покаже, че новите лекарства не са по-добри от стандартните в подкрепа на лицензиране на показанията за монотерапия в Европа. В подобни изследвания се сравнява едно ново антиепилептично лекарство с карбамазепин и се подбира хетерогенна популация (типично пациенти с първични парциални и първично генерализирани тонично-клонични припадъци)[24]. Прецизното определяне на пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци е трудно, въпреки че повечето пациенти вероятно са с идиопатична генерализирана епилепсия. Проучването SANAD показва, че валпроат е най-ефективен при пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия. Следователно, едно изследване, в което се сравнява едно ново антиепилептично лекарство със стандартно, като карбамазепин (или вероятно ламотрижин в бъдеще), в което се включват пациенти с първични парциални и първично генерализирани припадъци, няма да предложи оптимално лечение на пациентите с първично генерализирани припадъци. Цялостен анализ, като не се взема предвид вида епилепсия, може да доведе до погрешно заключение, че едно ново лекарство е също толкова ефективно, колкото и стандартното. Следователно, в бъдещи проучвания на монотерапия, пациентите трябва да се класифицират според епилептичния синдром (и когато това е невъзможно, да се определят като некласифицируеми), като се изследват взаимодействия между класифицирането на епилепсията и предприетото лечение. Те трябва да имат достатъчно възможност за това.  
 
В заключение, резултатите от SANAD показват, че вапроат трябва да остане лечение на първи избор при повечето пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия или трудни за класифициране пристъпи, докато ламотрижин трябва да се избягва, поради по-ниската му ефективност, а топирамат, поради по-лошата му поносимост. Винаги съществуват индивидуални случаи, в които се налага избор на алтернативно лекарство (лекарствени взаимодействия, семейно планиране). Имаме достатъчно основания да направим окончателни заключения за относителната ефикасност и ефективността на лекарствата за отделните видове припадъци и подсиндроми в рамките на идиопатичната генерализирана епилепсия. За жени в репродуктивна възраст SANAD дава оценки на относителната ефикасност и поносимост на валпроат, ламотрижин и топирамат, които могат да се използват, докато се дават съвети на жените. В проучването не са изследвани резултатите при бременност, нещо, което трябва да се има предвид при използване на валпроат от жени в репродуктивна възраст[25]. За нещастие, доказателствата за безопасността на топирамат по време на бременност остават разпръснати, така че съществува затруднение при оптимизиране лечението на жени с идиопатична генерализирана епилепсия в репродуктивна възраст. В тази връзка се очакват допълнителни данни от изследвания и наблюдения[13].  
 
Книгописът е на разположение в редакцията.