Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2008

Майчината кърма - имунна система

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Боряна Върбанова, д.м.



Динамично променящото се както през деня, така и по време на лактацията женско мляко съдържа не само оптимални по състав и количество субстанции, осигуряващи пълноценно хранене, но също така и биологични компоненти, създаващи уникална имунна защита на кърмачето.  
 
Една от най-важните особености и преимущество на тази защита е нейната индивидуалност - т.е. майката осигурява протекция на своето дете съобразно специфичното си микробиологично обкръжение и собствения си имунен репертоар и с това компенсира инсуфициентния имунен отговор в най-уязвимия период от развитието на имунната система на детето. Нещо повече, в последните години майчината кърма се разглежда като имунна система, съдържаща разнообразни компоненти на различни нива, взаимодействащи по уникален начин помежду си.  
 
Концепцията за кърмата като имунна система се основава на следните аргументи[1,2]:  
?   Откриване на широк спектър от биоактивни агенти в кърмата.  
?   Откриване на потенциални таргети в гастро-интестиналната (ГИ) система на кърмачето за тези компоненти.  
?   Развитие и модификация на някои защитни функции на ГИ тракт чрез кърменето.  
?   Значителен ефект на кърмата върху функцията и интегритета на ГИ тракт при експериментални животни.  
?   Milk therapy - противовъзпалителен и антитуморен ефект при локално приложение на кърма.  
 
Основните сегменти на имунната система в кърмата могат да се класифицират по следния начин:  
?   Директно действащи антимикробни фактори.  
?   Противовъзпалителни агенти.  
?   Биоактивни субстанции с имуномодулиращ ефект.  
 
На практика много от елементите са мултифункционални и могат да бъдат отнесени към повече от една категория.  
І . Директно действащи антимикробни фактори  
Те са първите идентифицирани защитни компоненти на кърмата. Още през 70-те години става ясно, че лактоферинът, лизозимът и секреторният IgA се установяват в значително по-високи концентрации в кърмата в сравнение с млякото на други бозайници. Оттогава до сега в кърмата са открити многобройни вещества, действащи като директни антимикробни фактори, систематизирани в Табл. 1. Те имат някои общи черти[3]:  
1. Обичайни са за лигавиците.  
2. Поради резистентност към храносмилателните ензими са добре адаптирани към неблагоприятната среда на ГИ тракт.  
3. Имат синергичен бактерициден ефект по отношение на някои патогени.  
4. Защитната им функция се осъществява без отключване на специфична имунна реакция.  
5. Дневната продукция на много фактори се променя по време на лактацията.  
6. Секрецията на много от тях е обратно пропорционална на способността на детето за тяхната продукция в лигавиците.  
 
Табл. 1. Директно действащи антимикробни фактори  

Фактор

In vitro aктивност срещу:

Секреторен IgA, IgG, IgM

E. coli, C. tetani, C. diphtheriae, K. pneumoniae, S. pyogenes, S. mutans, S. sanguins, S. mitis, S. agalactiae (група B strept), S. salvarius, S. pneumoniae, C. burnetti, H. influenzae. H. pylori, S. flexneri, S. boydii, S. sonnei, C. jejuni, N. meningitidis, B. pertussis, S. dysenteriae, C. trachomatis, Salmonella (6 гр.), S. minnesota, P. aeruginosa, Campylobacter flagelin, S. flexneri virulence plasmid antigen, C. diphtheriae toxin, E. coli enterotoxin, V. cholerae enterotoxin, C. difficile toxins, H. influenzae capsule, S. aureus enterotoxin F, Candida albicans

Лактоферин

Лактопероксидаза

Лизозим

Нуклеотиди

Казеин и лакталбумини

Муцини и олигозахариди

Свободен секреторен компонент

Лактадхерини и дефензини

Complement C1-C9 (главно C3 и C4)

Bifidus фактор

Toll-like receptors

Мастни киселини

Гликопротеини и гликолипиди

Аналози на епителни рецептори

Левкоцити и цитокини

 
 
Секреторен IgA. В кърмата са представени всички типове имуноглобулини, като най-висока е концентрацията им в коластрата[4]. Доминиращият имуноглобулин е секре-торният IgA (sIgA). Много от специфичните антитела от този клас са насочени към най-често срещани патогени от храносмилателния тракт и респираторната система[4,5]. Високите концентрации на sIgA са характерни за женското мляко (30 пъти повече от кравето)[6]. Едно кърмаче, което е изцяло на естествено хранене получава 0.5-1 g sIgA дневно[5,7]. Това е твърде солидна защита като се има предвид, че 60-килограмов възрастен индивид произвежда 2.5 g sIgA ежедневно[5]. Наскоро беше експериментално доказано, че sIgA и мембранно-свързаният IgA на мастните глобули от кърмата действат заедно като антиинфекциозни агенти по два независими начина.  
Лизозим (ЛЗ). Човешкият лизозим е едноверижен протеин, който се среща в много клетки и тъкани, както и в разтворима форма в различни тъканни течности и повечето секреции в т.ч. и в кърмата[8,9]. ЛЗ се установява в значително по-високи концентрации в женското мляко (3000-5000 пъти повече), отколкото в това на други животински видове. ЛЗ е хидролаза, разцепваща пептидогликаните на прокариотните клетъчни стени. Така осъще-ствява бактериолиза и играе важна роля заедно с IgA и лактоферина в пасивната протекция на новороденото и кърмачето[8]. Лизозимът се счита също и за противовъзпалителна субстанция на кърмата, тъй като понижава хемотаксиса на полиморфонуклеарите[4].  
Лактоферин (ЛФ) е установен във високи концентрации в кърмата, лигавичните секрети и неутрофилите. ЛФ се свързва с желязото, необходимо на бактериите за развитие. Той е бактерициден за много G (-) бактерии[4,10]. Счита се, че ЛФ притежава серинова протеазна активност и евентуален терапевтичен потенциал[10]. ЛФ инхибира абсорбцията на вирусите към епитела. Свързва вирусни рецептори, липопротеинови рецептори с ниска плътност и протеогликани[11]. Осигурява първа линия на защита като стимулира имунната система и развитието на клетъчни линии, участващи в противовъзпалителния отговор[9]. Предпазва лимфоцитите от свободно желязо и е естествен антиоксидант.  
Лактопероксидаза. Има бактерициден ефект срещу някои бактериални патогени. Концентрацията на този ензим е многократно по-ниска от тази в кравето мляко[12].  
Олигозахариди. Те са третата по големина фракция след мазнините и лактозата и възлизат на около 12 g/l в зрялото мляко и 22 g/l в коластрата. Описани са още през 1933 г., но до неотдавна тяхното биологично значение е било подценявано. Основните олигозахариди в кърмата са около 90 вида, но броят на структурните им пермутации е астрономичен[13]. Хипотезата за биологичното действие на млечните олигозахариди ги разглежда като структурни аналози /хомолози на повърхностните клетъчни рецептори на организма за патогени. Свързването им с последните инхибира възможността на патогена да се свърже с мембранните глюкоконюгати и протектира организма на кърмачето[13].  
Подобно действие имат нехранителните глюкоконюгати - гликолипиди, гликопротеини, муцини, глюкозаминогликани. Те действат синергично както помежду си, така и с други компоненти на неспецифичната имунна защита в ранните фази на контакт с патогена до момента на отключване на специфичния имунен отговор[11,12]. Подобно антимикробно действие осъществяват също и млечните мазнини, фракциите на комплемента, фибронектин и др.[3].  
Нуклеотиди. Подпомагат лимфоцитната пролиферация, активират NK и макрофагите, стимулират производството на други имуномодулиращи субстанции, подобряват локалния имунитет на лигавиците при експериментални животни, подобряват отговора към ваксини и Т-клетъчната матурация. Така нуклеотидите съчетават директен бактерициден и имуномодулиращ ефект[9].  
Клетъчните елементи в кърмата имат значение както в директния противоинфекциозен отговор (фагоцитоза и цитотоксичност), така и като фактори, модулиращи имунния отговор.  
Левкоцитите (мононуклеарни фагоцити, неутрофили) са важен защитен елемент на кърмата. Вероятно произхождат от периферната кръв и са привлечени в лактиращата гръдна жлеза от хемоатрактанти[4,14]. Най- висока е тяхната концентрация през първите дни от лактацията, след което се понижава[3].  
Най-голям относителен дял имат мононуклеарните фагоцити (60-90%). Макрофагите в кърмата морфологично наподобяват тъканните макрофаги, но се характеризират с някои специфични особености като множество изпълнени с липиди вакуоли, глобули от млечна мазнина и казеинови мицели[4]. Те са в активирано състояние, но фагоцитиращата им активност като цяло е значително по-ниска от тази на кръвните левкоцити[4]. Тя се стимулира предимно от опсонин-независими механизми[15]. Способни са както на интрацелуларен ?killing?, така и на цитокин-медиирано представяне на антигените и индукция на Т-клетъчна пролиферация[4]. Освен непосредствения отговор към специфични и неспецифични стимули, мононуклеарните клетки в кърмата вероятно са отговорни и за по-отдалечени имунни ефекти. Те продуцират цитокини, лизозим, С3, С4, лактоферин, PGE2 и плазминогенов активатор[2,4].  
Неутрофилните гранулоцити са малко в зрялото женско мляко (8-28%). Те са в активирано състояние, но също имат понижена функционална способност спрямо кръвните неутрофили (намалени двигателна активност и прикрепваща способност, микробицидна функция и оксидативна продукция). Някои автори считат, че неутрофилите в кърмата осигуряват противовъзпалителна, а не антимикробна протекция[3,4]. Продуцират лактоферин.  
Лимфоцитите са около 5-10% от левкоцитите в кърмата[12]. Т-лимфоцитите възлизат на 75-80% от тях. Повечето от тях експресират фенотип и функционални характеристики на Т- memory. Продуцират IFN[2]. За разлика от периферната кръв съотношението CD4+/CD8+ е в полза на цитотоксичните CD8+, които са повишени 2-3 пъти и са в активирано състояние. В-лимфоцитите са 4-26% от общия брой лимфоцити в кърмата. Те са мигрирали в гръдната жлеза, където претърпяват бластна трансформация и започват продукция на IgA.  
 
Противовъзпалителни агенти  
За разлика от хипотезите за антимикробния ефект на кърмата, идеята за противовъзпалителните й свойства се развива по-бавно. Натрупват се факти, които демонстрират, че:  
1. Някои директно действащи антимикробни фактори протектират чрез невъзпалителни ме-ханизми.  
2. Наличието на медиатори или индусери на възпалението в кърмата е оскъдно.  
3. Установява се наличие на противовъзпалителни субстанции[3].  
Противовъзпалителните агенти в кърмата включват следните групи субстанции (Табл. 2):  
1. Класически нутриенти и антимикробни агенти.  
2. Ензими, разграждащи медиаторите на възпалението.  
3. Цитопротективни агенти.  
4. Растежни фактори и антиинфламаторни цитокини.  
5. Други противовъзпалителни компоненти.  
Особен интерес в последните години представляват проучванията върху растежни факто-ри, хормони, невропептиди, цитокини и ензими в кърмата и тяхната биологична роля за развитието, съзряването и функционалната адаптация на ГИ тракт на детето. В много случаи тези биоактивни агенти играят роля както на противовъзпалителни, така и на имуномодулиращи агенти[3,11].  
 
Табл. 2. Противовъзпалителни агенти  

Фактор

Действие

Хормони и растежни фактори

Пролактин, кортизол, епителиален растежен фактор
(EGF), инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1),
Хемопоетични колонии-стимулиращи фактори и др.

Ензими
В-ва свързващи ензими

PAF-acetylhydrolase от левкоцитите в кърмата
Антипротеази- антитрипсин и антихимотрипсин,
каталаза, хистаминаза, арилсулфатаза

Цитопротектори

Простагландини Е2 и F2a

Антиоксиданти

Алфатокоферол, бетакаротен, пикочна к-на и др.

 
 
Растежните фактори, съдържащи се в кърмата, са: епителиален растежен фактор (EGF), инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1), хепатоцитен растежен фактор, полиамини, лактоферин, специфични пептиди. Те действат не само на нивото на ГИ тракт, но се аб-сорбират и в системната циркулация[16,17]. В последните години в кърмата бяха също открити и хемопоетични колониистимулиращи фактори - макрофагиален, гранулоцитен, гранулоцитно-макрофагиален (M-CSF, G-CSF, GM-CSF) стимулиращи пролиферацията, диференциацията и преживяемостта на неутрофилите и макрофагите при новороденото[18,19]. Установено беше и наличие на еритропоетин, който се свързва с рецептор (Epo-R) в интестиналните мукозни клетки и вероятно има както локален трофичен, така и системен хемопоетичен и директен ефект чрез увеличение на абсорбцията на желязо в червата[20].  
 
Имуномодулиращи свойства на кърмата  
Имуномодулиращите компоненти на кърмата са идентифицирани едва през последното десетилетие, макар че косвени доказателства за наличието им са намерени по-рано. Така например, наличието на левкоцити в активирано състояние и повишени концентрации на IFN и секреторен IgA при естествено хранени деца, са документирани отдавна от много автори. Едва с откриването на първия цитокин в кърмата (TGF) става ясно, че тя съдържа мрежа от цитокини, хемокини, нуклеотиди, алфа-токоферол, антиидиотипни антитела срещу sIgA и други вещества с имуномодулиращ ефект, които продължават да се изследват[3,16,21] (Табл. 3).  
Цитокините  
 
В последните години беше доказано, че кърмата съдържа уникален цитокинов профил, чието биологично действие се проучва интензивно понастоящем.  
 
Табл. 3. Имуномодулиращи компоненти  

Възпалителни и противовъзпалителни агенти

IL-1

IL-12

IL-4

IL-13

IL-5

IL-16

IL-6

IFNg

IL-8

TNFa

IL-10

TGFb

Хемоатрактанти ? еотаксин, RANTES, MIP и др.

 
 
Въпреки наличието в кърмата на възпалителни цитокини, особено при алергични майки, тези цитокини на практика не предизвикват възпаление, тъй като или се регулират от разтворими рецептори или антагонисти (като IL-1), или по други причини не могат да упражняват възпалителен ефект върху интестиналния епител на кърмачето. Наличието им в кърмата е обратно пропорционално на възрастта на детето. Счита се, че наличието им в кърмата компенсира ограничения им синтез, поради незрялост. Тяхната биологична функция, най-общо, включва стимулиране на неспецифичния и специфичен имунен отговор, както и превключване от по-застъпения Th2 отговор in utero към Th1 тип отговор post partum[4,22].  
 
От друга страна, кърмата е богата на противовъзпалителни цитокини. Най-голямо значение имат IL-10 и TGF. Интерлевкин 10 (IL-10) е антиинфламаторен цитокин, който понижава продукцията на проинфламаторни цитокини и има отношение към регулацията на лигавичната защита. Goldman и сътр. подчертават значението на IL-10 от коластрата като фактор, ускоряващ развитието и функцията на Th1 и B-клетките на новороденото[23]. Трансформиращ растежен фактор бета (TGF) е антиинфламаторен цитокин, регулиращ нормалния клетъчен растеж, развитие и тъканно ремоделиране след увреда. TGF1 и TGF2 са намерени във високи концентрации в кърмата. Счита се, че TGF индуцира IgA?отговор намалява продукцията на IgE. Поддържа интестиналните бариерни функции[23].  
 
HAMLET и апоптоза  
HAMLET (human-lactalbumin made lethal to tumor cells) е протеин-функционално състояние на лакталбумина, предизвикващ апоптоза. Този протеин е конформационен вариант на лакталбумина (основен компонент на кърмата) под действие на стомашното pH и свободни мастни киселини. Предполага се, че подобни молекули имат протективна функция и ?очистват? нежеланите клетки от интестиналната мукоза на новороденото и поддържат тъканната хомеостаза и развитие. Чрез индуциране на апоптоза, HAMLET може да редуцира пул от потенциално малигнени клетки, предпазвайки детето и майката от малигнени заболявания[24]. Тази хипотеза е от изключителен интерес и дава обяснение на предшестващите епидемиологични данни за по-ниска заболяемост от злокачествени заболявания и лимфоми при естествено хранените дeца[23,3,21].  
 
Заключение  
Комплексността на структурите и функциите на имунната система в женското мляко осигурява протекция на кърмените деца срещу определен спектър инфекциозни (възпалителни) имунни заболявания. В последните години беше постигнат забележителен прогрес в разгадаването на механизмите и степента на защита на кърмачето от различни инфекциозни патогени чрез кърмата. Тази защита е индивидуална и съответства на микробиологичното обкръжение на детето и майката. Тя е биологично съобразена със забавеното развитие на собствената имунна защита. Кърменето оказва влияние не само за непосредствена защита от инфекции, но също и от възпалителни и имунологично-детерминирани заболявания в по-късния живот.  
 
КНИГОПИС:  
Книгописът е на разположение при автора.