Бронхиална астма в детска възраст. Уроците, които научихме досега

Бронхиалната астма (БА) е най-честото хронично възпалително заболяване в детска възраст. Характеризира се с вариабилна обструкция на дихателните пътища и бронхиална хиперреактивност. Засяга между 10 и 15% от децата, като честотата й прогресивно нараства. През последните години все повече БА се разглежда като хетерогенно заболяване, състоящо се от множество субтипове, а не като единна нозологична единица^[1].

Идеята за хетерогенността на бронхиалната астма (БА) възниква още в началото на миналия век, когато Rackeman идентифицира intrinsic и extrinsic астма^[2]. За първи път понятието „фенотип” е дефинирано през 2001 г. от Rice JP Saccone.

Фенотип – припокриващи се клинични, физиологични и наследствени характеристики на базата на взаимодействието между генетичната предопределеност и факторите на околната среда.

Описването на астма фенотиповете може да се базира както на клиничните характеристики, така и на вида на подлежащото възпаление (еозинофилно, неутрофилно, смесено), отговорът към терапия, прогностичните фактори и др.

  
Все по-прецизно фенотипизиране

Приблизително около 30% от децата в ранна детска възраст имат епизоди на затруднено, свиркащо дишане. Една от първите задачи пред алерголозите и педиатрите-пулмолози бе да разшифроват профила на „свиркащите деца”, да ги фенотипизират, да определят рис­ковите фактори, които определят опасността за еволюцията към БА.

The European task force предлага за деца в предучилищна възраст термините епизодично вирусно свирене (ЕВС) и мултитригерно свирене (МТС). ЕВС се характеризира с епизоди на свиркащо дишане интермитентно в хода на вирусни инфекции^[4]. Тези деца са напълно здрави между епизодите. МТС се характеризира със свирене по време и извън инфекции, както и при експозиция на някои от следните тригери: домашен прах, полени, цигарен дим, физическо усилие, студен въздух. Тези фенотипове са подобни на описаните в Tucson Children’s Respiratory Study  – първото кохортно проучване.

Третият фенотип (тежък, неатопичен) е по-рядко описван и се намира между МТС и ЕВС по отношение на прогнозата.

Този фенотип преобладава при момичета и се характеризира с неутрофилно възпаление и нисък отговор към кортикостероиди. Фенотиповете в предучилищна възраст съществуват и са свързани с пола.

Дългосрочната прогноза на описаните фенотипове при деца в предучилищна възраст винаги е била важна. За оценяването  са били предлагани различни подходи, като АПИ (астма предиктив индекс) в Tucson Children’s Respiratory Study. Повишен риск за развитието на БА имат деца с наличието на един голям или два или повече малки рискови фактори:

1. Големи рискови фактори:

• наличие на родител с БА
• поставена диагноза АД

2. Малки рискови фактори:

• еозинофилия
• „свирене” без данни за инфекция
• съпътстващ алергичен риносинуит (АР)

Днес е ясно, че факторът с най-голяма тежест е съпътстващият АР, който сам по себе си повишава рис­ка за последваща БА с около 50%.

The French Trousseau Asthma Pro­gra­me (TAP) разкрива, че деца, класифицирани с EВС, имат добра прогноза: на 5-годишна възраст 67% са все още в тази (ЕВС) група или асимптоматични. Това съвпада и с резултати от други проучвания, които разкриват, че рецидивиращото вирус индуцирано свирене има добра прогноза и нисък риск за астма, а ако еволюира в астма, то тя е лека. Независимо че симптомите могат да бъдат леки, децата с ЕВС са с по-голяма вероятност, в сравнение с контроли, да продължат да имат леки, рецидивиращи свиркания в млада възраст.

Таблица 1: Астма фенотипове в предучилищна възраст

Тези факти са важни за клиницистите за менажиране на ранното свирене (Фиг. 1).

Фигура 1:

Лошата прогноза на алергичната БА с ранно начало е била описвана в няколко проспективни кохортни проучвания. В The National Asthma Campaign Manchester Asthma and Allergy Study (MAAS) кохорта се установява, че атопията и особено ранната полисенсибилизация увеличават риска от персистиране на БА с тежки екзацербации през детството^[7].

В училищна възраст алергичната астма е хетерогенно заболяване. Прието е, че алергенната експресия определя прогнозата на БА през детството. Все повече нараства въпросът как да бъде дефинирана атопията. Атопията зависи от алергенната сенсибилизация (единична или поли-), но също и от типа на алергена и началото ú, както и от асоциацията ú с други алергични заболявания (алергичен ринит, атопичен дерматит, хранителна алергия)^[1]. В проучване на Garden et. аl (CAPS кохорта) се установява, че рискът от БА е свързан с типа алергенна сенсибилизиция.

Таблица 2:

  Източник: What lessons can be learned about asthma phenotypes in children from cohort studies?

 
Доказана е строга асоциация между смесената сенсибилизация с хранителни и инхалаторни алергени едновременно и лошия контрол на БА на 8-годишна възраст^[6].

В The German Multicentre Allergy Study (MAS) кохортно проучване се установява, че екземата асоциирана със загуба на филагрин се свързва с по-висок риск от тежка БА със сигнификантно намаляване на белодробната функция в пубертета. Подобни са данните в ТАP проучване – 100% от децата, които имат екзема и полиалергенна сенсибилизация имат и сигнификантно намаляване в FEF 25-75. Друг тежък алергичен фенотип на БА в училищна възраст, описан в TAP кохорта, е при деца с тежки екзацербации и поленова сенсибилизация. При този фенотип по-често се наблюдават анафилактични реакции към храни през поленовия сезон.

В обобщение, тежката алергична БА при деца включва два фенотипа, зависещи от типа сенсибилизация и асоциацията с други алергични заболявания:

• Тежък фенотип, асоцииран с екзема и полиалергия.
• Тежък фенотип с остри екзацербации, свързани с поленова експозиция.

Според International Consensus On (ICON) Pediatric Asthma най-голям процент от БА в детска възраст е вирус индуцираната, следвана от астма при физическо усилие и алерген индуцираната. Между отделните фенотипове съществува припокриване – част от децата имат пристъпи както в хода на вирусни инфекции, така и при физическо усилие и при експозиция на актуалния алерген. Като отделен фенотип е отделена астмата при деца с наднормено тегло (Фиг. 2)^[14].

Фигура 2:

Фигура 3: Dinh S Bui, Caroline J Lodge, John A Burgess at al.; COPD risk: a prospective cohort study from the first to the sixth decade of life; Lancet Respir Med 2018

Таблица 3:

Източник: Asthma control in children is associated with nasal symptoms, obesity, and health insurance: a nationwide survey

 
В МААS за първи път се акцентира и върху дългосрочната прогноза на белодробната функция. Деца (особено момчета) с персистиращо свирене, чести екзацербации и ранна полисенсибилизация имат намалена белодробна функция през детството и са с висок риск от прогресивната  загуба към 3–11-годишна възраст.

Белодробната функция е свързана с качеството на живот и неговата продължителност. Индивидите следват различна траектория на белодробна функция през живота си. Идентифицирането на тези траектории, факторите, които ги определят и резултатите от тях са изключително важни. Буквално преди няколко месеца в Lancet Respir. Med. бяха публикувани 6 траектории на белодробна функция, две от които са нови^[10]. Проучването е кохортно и е проведено при 8 583 участника, като е използван Tasmanian Longi­tu­di­nal Health Study (TAHS) модел на белодробна функция.

Белодробната функция е оценена на 7, 13, 18, 45, 50, 53-годишна възраст. Анализиран е пребронходилататорният FEV1-z-scores за идентифициране на различните субгрупи от един и същи модел през времето. Описаните траектории се свързват и с фактори от детството, както и риска от хронични белодробни заболявания, протичащи с обструкция (БА и ХОББ) по-късно в живота. Описаните траектории са:

• Рано под средно ниво с ускорено спадане – 4% от участниците.
• Персистиращо ниска – 6% от участниците.
• Ниска белодробна функция в началото с бързо нарастване и нормално спадане – 8% от участ­ниците.
• Персистиращо висока – 12% от участниците.
• Под средното ниво – 32% от участ­ниците.
• Средно ниво – 39% от участниците.

Три от траекториите (рано под средното ниво с ускорено спадане; персистиращо ниска; под средното ниво) увеличават риска от хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) към 53 год.

Рискови фактори за тези три траектории са: бронхиална астма в детска възраст, бронхити, пневмонии, алергичен ринит, екзема, родители с астма и тютюнопушене на майката.
  

Бронхиална астма и наднормено тегло

Честотата на бронхиалната астма (БА) и наднорменото тегло постоянно нараства през последните две десетилетия.

Метаанализи на проспективни епидемиологични проучвания показват, че двете заболявания съществуват едновременно при много пациенти.

Все повече факти се натрупват в посока, че наднорменото теглото поддържа хронично възпаление.

Бялата мастна тъкан вече се възприема като хормоно-активен орган и участва в няколко патофизиологични механизма: метаболизъм на мастните киселини; производство на адипоцитокини, включително С-реактивен протеин, интерлевкин – IL-6, IL-9, IL-18; синтез на ангиотензиноген, адипонектин, ресистин и лептин, както и в инсулиновата резистентност. Мастоцитите и макрофагите при хора с наднормено тегло са в по-голямо количество в сравнение с индивиди с нормално телесна маса. Сатурираните мастни киселини стимулират toll-like рецепторите и водят до кардиометаболитна дисрегулация^[8].

Адипоцитокините се асоциират с алергично възпаление и увеличение на мастоцитите. От своя страна мастоцитите участват в патогенезата на БА и метаболитния синдром^[9].

Таблица 4:

Източник: Asthma control in children is associated with nasal symptoms, obesity, and health insurance: a nationwide survey

Постигане на контрол придеца с БА

Пълният контрол на БА се определя като:

• Липса на дневни симптоми (два или по-малко) седмично.
• Липса на ограничения на физичес­ката активност.
• Липса на нощни симптоми причинени от БА (нощно събуждане).
• Липса от нужда от облекчаваща терапия – два или < пъти седмично.
• Нормална или почти нормална белодробна функция – функционално изследване на дишането (ФИД) и измерване на върховия експираторен дебит (ВЕД метрия).
• Липса на екзацербации.
• Липса на нежелани реакции от лечението.

Независимо от оптималното лечение със съвременни дивайси и комбинации от кортикостероид, дългодействащ бронходилататор и левкотриенов антагонист, постигането на контрол при някои пациенти остава невъзможно. Кое ги отличава от останалите?

Приблизително при 25% от децата с астма въпреки редовно и коректно лечение не успяваме да постигнем контрол. В публикация от 2018 г. се установява, че вариации в 17q21 локус е най-строгият генетичен фактор за започваща рано и протичаща тежко БА в детска възраст^[11].

Деца, носители на мутацията на CDHR3 SNP (cadherin-related family mem­ber 3) rs6967330 (Cys529-Tyr) са с три пъти по-висок риск от тежки екзацербации, което дава основание да се мисли за специфичен фенотип^[12].

Oсвен генетичната предизпозиция към тежко протичаща, неконтролирана БА, друг важен, не рядко подценяван фактор е лекуването на съпътстващия АР. В проучване на Manuel-Ferreira Magalhaes et al. се оценява как отделните симптоми на АР (сърбеж, кихане, течащ нос, блокиран нос) влияят върху контрола на астмата^[13].

С най-голямо влияние върху контрола на БА е блокираният нос, а с най-нисък импакт е сърбежът.

В същото проучване се установява, че колкото повече са симптомите на алергичния риносинуит (АР) при един пациент, толкова по-трудно постигаме контрол на БА. При наличието на един симптом, контролът е почти 100%, при наличие на 2 симптома – неконтролираната астма е 50%; при наличие на 3 симптома – 68%, а при наличие на 4 симптома – 78% от БА е неконтролирана.

Друг рисков фактор за липса на контрол над болестта е наднорменото тегло. В последни публикации се установява, че нарастването на BMI води до: по-чести екзацербации; по-чести и по-продължителни хоспитализации; нужда от по-високи дози инхалаторни кортикостероиди и орални такива, както и по-честа употреба на бронходилататори. В настоящето проучване се установява, че наднорменото тегло води до три пъти по-голяма честота на неконтролирана БА^[13].

Заключение

• Бронхиалната астма е най-честото хронично възпалително заболяване в детска възраст.
• През последните години все повече БА се разглежда като хетерогенно заболяване, състоящо се от множество субтипове, а не като единна нозологична единица. Фенотипизирането помага за разбирането на подлежащите патофизиологични механизми; рисковите фактори за отделните фенотипове и дава възможност за специфична фенотип-зависима терапия.
• Около 1/3 от децата в ранна детска възраст имат епизоди на „свиркащо дишане”. Почти 2/3 от тях „израстват” този проблем и нямат БА по-късно в живота.
• Съществуват рискови фактори, които определят лошата прогноза на „свиркащите”деца в ранна детска възраст. С най-голяма тежест са генетичната предиспозиция, наличният АР и алергенната полисенсибилизация.
• Белодробната функция е свързана с качеството на живот и неговата продължителност. Индивидуалната траектория на белодробна функция, която следва всеки един индивид, зависи от множество фактори и определя риска от БА и ХОББ по-късно в живота.
• Постигането на контрол е главната задача при лечението на БА. За съжаление, на този етап при някои пациенти пълен контрол не може да бъде постигнат поради генетични фактори.
• Адекватното лечение на съпътстващия АР, както и редуциране на телесното тегло, са важни за осъществяването на пълен контрол над болестта.
   
    
    
    
    
    
  книгопис:
  1.    Global atlas of asthma.
  2.    Rackeman FA, A working classification of asthma. Am J med 1947; 33:601.
  3.    Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report, Allergy 2008:63:5-34.
  4.    J.Just, P.Saint Pierre, F.Amat,R. Gouvis-Echraghi et al.; Pediatric Allergy and Immunology Volume 26,Issue 4 pages 300–305, June 2015 What lessons can be learned about asthma phenotypes in children from cohort studies?
  5.    Belgrave DC ,Buchnan I,Bishop C et Al.Trajectories of lung function during childhood. Am J Respir Crit Care Med 2014: 189:1101-9.
  6.    Garden FL,Simpson JM,Marks GB;CAPS Investigators.Atopy phenotypes in the Chilhood Asthma Prevention Study(CAPS) cohort and the relationship with allergic disease:clinical mechanisms in allergic disease. Clin Exp Allergy 2013: 43: 633-41.
  7.    Custovic A1, Simpson BM et al. NAC Manchester Asthma and Allergy Study Group; The National Asthma Campaign Manchester Asthma and Allergy Study; Pediatr Allergy Immunol. 2002;13(s15):32-7.
  8.    U.Frey, P.Latzin, J.Usemann; European journal of allergy and clinical immunology 70(2015) Аsthma and obesity in children :current evidence and potencialsystems biology approaches.
  9.    N. Sismanopolous, D-A. Delivanis; European journal of allergy and clinical immunology 68(2013) Do mast cells link obesity and asthma?
  10.    Dinh S Bui, Caroline J Lodge, John A Burgess at al.; COPD risk: a prospective cohort study from the first to the sixth decade of life; Lancet Respir Med 2018
  11.    N. Farzan ;S. J. Vijverberg ;N. Hernandez, Pacheco at al. 17q21 variant increases the risk of exacerbations in asthmatic children despite inhaled corticosteroids use;Allergy Volume73; October 2018.
  12.    Klaus Bønnelykke;Patrick Sleiman; Hans Bisgaard et al.; A genome-wide association study identifies CDHR3 as a susceptibility locus for early childhood asthma with severe exacerbations; Nature Genetics volume 46, pages 51–55 (2014).
  13.    Manuel-Ferreira Magalhaes, Ana Margarida Pereira,Ana Sa-Sousa et al. ;Asthma control in children is associated with nasal symptoms, obesity, and health insurance: a nationwide survey; Pediatric Allergy an Immunology, Volume 26, Number 5,p466-p473, 2015 Aug;26.
  14.    N. G. Papadopoulos,1 H. Arakawa,2 K.-H. Carlsen, International Consensus On (ICON) Pediatric Asthma; Allergy. 2012 Aug; 67(8): 976–997.