Пневмококови ваксини – състояние, проблеми и перспективи

Streptococcus pneumoniae е сред най-честите бактериални патогени, предизвикващи инвазивни заболявания при деца и възрастни. Неговият най-важнен патогенен фактор е полизахаридната капсула. Посредством серологично типизиране при S. pneumoniae са доказани над 90 серотипа капсулни антигени[9]. Заболяванията, причинявани от S. pneumoniae са остър отит на средното ухо, бактериална пневмония, менингит и сепсис. Честотата им е най-висока в най-ранната детска възраст – до 2 год., поради незрялата имунна система през първите две години от живота и невъзможност да се реагира адекватно на капсулните бактериални полизахариди. Пневмококовата инфекция е здравен проблем в глобален аспект както поради тежкото протичане, така и поради резистентността на много от серотиповете S. pneumoniae към повечето антибактериални препарати. Всяка година инфекции, причинени от S. pneumoniae причиняват смъртта на над 1 милион деца под 5 год. по целия свят, както и на значителен брой възрастни[20].

Пневмококови полизахаридни ваксини
Първата, създадена през 1983 г. ваксина за профилактика на пневмококовите заболявания е полизахаридната 23-валентна ваксина (PРSV-23) Pneumo 23® , която покрива над 90% от преобладаващите серотипове в западните европейски страни. PРSV-23 включва следните серотипове: 1, 2, 3, 4, 5, 6В 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, и 33F. Ваксината не е достатъчно протективна за бебета, тъй като тази група пациенти показва слаб имунен отговор към Т-независимите антигени, каквито са чистите полизахаридни антигени на S. pneumoniae[3].

Неконюгираните с белтъчен носител пневмококови полизахаридни ваксини предпазват от инвазивни пневмококови заболявания, но не предпазват от отит, синуит, пневмония поради това, че не създават достатъчно напрегнат имунитет върху лигавиците[4]. Прилагането на PРSV-23 в детската възраст не бива да става за сметка на конюгатните ваксини.

Пневмококови конюгатни ваксини
При конюгатните ваксини полизахаридните антигени се конюгират с протеини, които индуцират много по-силен и траен Т-клетъчно зависим имунен отговор към белтъка носител и полизахаридите, което предизвиква имунна памет и прави тези ваксини високоефикасни както при кърмачета, така и при по-големи деца и възрастни. Основното, което ги отличава от полизахаридните ваксини е осигуряването на достатъчно напрегнат и дълготраен имунен отговор още от 2-месечна възраст, предпазващ не само от инвазивни заболявания, но и от отити и пневмонии[1,2,3].

7-валентната пневмококова конюгатна ваксина PCV-7 (Prevenar®) е в употреба от 2000 г. Ваксината включва полизахариди от 7 серотипа S. pneumoniae, които са сред най-честите причинители на пневмококови инфекции в детската възраст: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, натоварени върху белтъка носител CRM197 – нетоксичен рекомбинантен вариант на дифтерийния токсин. Prevenar® (PCV-7) е първата пневмококова ваксина, предназначена за употреба при деца на възраст от 2 месеца до 5 години. Ваксината може да се прилага и при по-големи, но основно е насочена към ранната детска възраст, където поради незрелост на имунната система, полизахаридните неконюгатни ваксини са недостатъчно ефективни. Тя бе регистрирана в над 100 страни и включена в имунизационните календари на над 40, като от 2010 г. е заменена от по-новата PCV-13 (Prevenar-13®)[5].

От март 2009 година се предлага и 10-валентната пневмококова конюгирана ваксина (PCV-10, Synflorix®). предназначена за рутинна имунизация на деца от 6 седмици до 2 години за профилактика на инвазивната пневмококова инфекция и остър отит на средното ухо. PCV-10 съдържа полизахариди на 10 различни серотипа S. pneumoniae (включените в PCV-7 серотипове 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F плюс серотипове 1, 5, 7F). Освен разширеният антигенен спектър, новото в нея е, че осем от пневмококовите антигени са конюгирани върху нов носител т.нар. D-протеин, получен от нетипизируем H. influenzaе. От април 2010 г. ваксината е включена в задължителния имунизационен календар на Р. България.

От 2010 г. на пазара у нас е и най-новата 13-валентна пневмококова конюгатна ваксина (PCV-13, Prevenar-13®), съдържаща включените в PCV-7 и PCV-10 серотипове плюс серотип 3, 6А и 19А, всички натоварени върху белтъка носител CRM197.

Очаквана ефективност на конюгатните ваксини
Ефективността на различните пневмококови ваксини се обуславя от циркулиращите в дадена общност серотипове на инвазивните S. pneumoniae щамове. Данните за нашата страна са твърде оскъдни. Проучването на Сечанова и сътр. (2009) определя очакваната ефективност от PCV-7 на 64.7%, от PCV-10 на 86.3% и от PCV-13 на 92.2% при деца до 5-годишна възраст и съответно на 9.09%, 36.36% и 63.64% при деца на 6-14-годишна възраст[6]. При отчитане на кръстосаната имуногенност на серотиповете от една серогрупа, потенциалният ефект на използваните конюгатни ваксини се завишава допълнително. Подобни резултати има за Англия и Уелс[10], Холандия[19] и други страни, където освен това е извършван и анализ за очаквания икономически ефект от прилагането на PCV-10 и PCV-13 в сравнение с PCV-7 (Табл. 1 и 2, Фиг. 1 и 2).

Табл. 1. Серотипово разпределение на 51 щама S. pneumoniae изолирани от деца с инвазивни инфекции до 5 г. в България и връзка с ваксиналните серотипове включени в конюгираните пневмококови ваксини (PCV)[6]

* Серотиповете влизащи във формулата на конюгираните пневмококови ваксини са отбелязани със звездичка
NT – Нетипабилен щам с всички антисеруми

Табл. 2. Серотипово разпределение на 11 щама S. pneumoniae изолирани от деца на 6 -14 г.в България и връзка с ваксиналните серотипове включени в конюгираните пневмококови ваксини (PCV)[6]

* Серотиповете влизащи във формулата на конюгираните пневмококови ваксини са отбелязани със звездичка
NT – Нетипабилен щам с всички антисеруми

Очаквани проблеми
Опитът с PCV-7, рутинно използвана в САЩ, Канада и др. страни от 2000 г. насам, показва, че масовото използване на конюгатни пневмококови ваксини води до драстично намаляване на инвазивните пневмококови заболявания, като за включените във ваксините серотипове намалението достига до 100%. Не по-малко значение има и намаляването на неинвазивните пневмококови заболявания – отит на средното ухо и бактериална пневмония. Проблем е увеличаването на честотата на инвазивни и неинвазивни пневмококови заболявания, предизвикани от невключени във ваксините серотипове. Така например според доклад, публикуван в Morbidity and Mortality Weekly Report от 4 600 случая на инвазивна пневмококова болест при деца под 5-годишна възраст в САЩ за 2007 г., когато е прилагана PCV-7, 2 900 (69%) са от серотипове, съдържащи се в PCV-13 и биха били предотвратени с нейното използване. Особено актуален е съдържащият се единствено в PCV-13 серотип 19А, при който липсва кръстосан имунитет с 19 F, и при който се наблюдава увеличаване на причиняваните от него инвазивни пневмококови заболявания, достигащ до 253%[8,11,12,13,14,16].

Аналогичен е проблемът и при серотип 6А, при който също липсва кръстосан имунитет със серотип 6В, и който е причина за увеличаващия се брой пневмококови заболявания[7]. В Хонг Конг е наблюдавано увеличение на случаите на инвазивна пневмококова болест, причинени от серотип 3 от 1 през 2009 г., на 6 през 2010[18].

С повсеместното прилагане на новите PCV-10 и PCV-13 може да се очаква поява на инвазивни и неинвазивни пневмококови заболявания, причинени от други невключени във ваксините серотипове.

Препоръки относно прилагането на пневмококовите ваксини
PCV-10 се препоръчва за всички деца до 24-мес. възраст.
При начало на:
– 2-6-месечна възраст – 3+1 дози.
– 7-11-месечна възраст – 2+1 дози.
– 12-24-месечна възраст – 2 дози в интервал 2 месеца.

До 12-месечна възраст минималният интервал между дозите е 1 месец, а след 12-месечна възраст – 2 месеца.

Бустерната доза се прави през втората година, обикновено на 12-13- месечна възраст, но не по-малко от два месеца след предходната. Предстои разширяване на индикациите на PCV-10 за приложение при деца до 5- годишна възраст.

PCV-13 се препоръчват за всички деца от 2- до 59-месечна възраст (American Academy of Pediatrics)[15].

Препоръчваните схеми за прилагане са 3+1 (2-ри, 3-ти, 4-ти месец и бустерна доза през втората година).

За начало на:
– 2-6-месечна възраст 3+1 дози.
– 7-11-месечна възраст 2+1 дози.
– 12-23-месечна възраст 2 дози в интервал минимум 2 месеца.
– 24-59 месеца (здрави деца) – 1 доза.
– 24-71 месеца (деца с придружаващи заболявания) 2 дози (в интервал минимум 2 месеца).
До 12-месечна възраст минималният интервал между дозите е 1 месец, а след 12-месечна възраст – 2 месеца.

Бустерната доза се прави през втората година, обикновено на 12-13 месечна възраст, но не по-малко от два месеца след предходната[15].
– PCV-13 се препоръчва за деца от 60- до 71-месечна възраст с хронични сърдечни и белодробни заболявания, захарен диабет, гръбначно-мозъчни фистули, кохлеарни импланти, хемоглобинопатии, HIV инфекция, хронична бъбречна недостатъчност и нефротичен синдром, имунодефицитни състояния, свързани с имуносупресивна или лъчетерапия при неоплазми, левкемии, лимфоми или органна трансплантация, вроден имунен дефицит[15].
– PCV-13 се препоръчва като еднократна доза и за деца на възраст 6-18 години, които са изложени на повишен риск от инвазивна пневмококова болест поради хронични сърдечни и белодробни заболявания, захарен диабет, гръбначно-мозъчни фистули, кохлеарни импланти, хемоглобинопатии, HIV инфекция, хронична бъбречна недостатъчност и нефротичен синдром, имунодефицитни състояния, свързани с имуносупресивна или лъчетерапия при неоплазми, левкемии, лимфоми или органна трансплантация, вроден имунен дефицит, независимо дали са имунизирани преди това с PCV-7 или PPSV-23[15].
– Единична допълнителна доза PCV-13 се препоръчва за всички деца, които са изцяло имунизирани с PCV-7, в това число и такива, които са получили PPSV-23. Допълнителната доза може да се даде най-малко 8 седмици след последната PCV-7 или PPSV-23[15].
– Децата, изложени на повишен риск от инвазивна пневмококова болест, поради посочени по-горе причини, трябва да получат също PPSV-23 на 2-годишна възраст или след 2-годишна възраст, колкото е възможно по-скоро след диагностициране на съответното хронично заболяване. Втора доза PPSV-23 се препоръчва 5 години след първата, общо не повече от две дози PPSV-23, поради рязкото спадане на имунния отговор при последващи дози[15].
– На обсъждане подлежи евентуална препоръка за допълнителна доза PCV-13 за имунизираните с PCV-10.

Взаимозаменяемост на пневмококовите конюгатни ваксини
PCV-7 и PCV-13 се отличават единствено по броя на включените полизахаридни антигени, като при преминаване от първата към втората директно се заместват оставащите дози. Понастоящем няма публикувани имунологични данни относно взаимозаменяемостта на PCV-10 и PCV-13. Едно от малкото места с опит в преминаване от PCV-7 към PCV-10 и впоследствие от PCV-10 към PCV-13 е Хонг Конг. Местният експертен орган Scientific Committee on Vaccine Preventable Diseases (SCVPD) е стигнал до извода, че двете ваксини имат общи идентични полизахаридни антигени, конюгирани върху различни носители, което и в двата случая осигурява достатъчно добър имунен отговор, добра поносимост и минимална вероятност от нежелани реакции или неадекватен имунен отговор при преминаването от едната ваксина към другата. Такива реакции не са наблюдавани както при преминаването от PCV-7 към PCV-10, така и при последващата замяна на PCV-10 с PCV-13. И в двата случая е имало директно заместване на оставащите дози, без промяна на схемата за приложение[17,18].

КНИГОПИС: