Антихистамините и предизвикателствата на голямото разнообразие

Антихистаминовите препарати са прилагани широко и отдавна за лечение на алергичните състояния. Въпреки големия опит с тях, все още се правят неоправдани грешки при приложението им. Голямото разнообразие от препарати в последните години затруднява значително избора на медикамент при конкретен пациент.
 

 
От въвеждането им в употреба при хора през 1944 г. до сега антихистаминовите препарати са едни от най-разпространените и широко използвани медикаменти. Основно те намират място в лечението на алергичните болести[1,2,17,20]. Причините за това са както утвърдените представи за водещата роля на хистамина в патогенезата на алергичните състояния, така и липсата на сериозни странични и нежелани реакции при тяхното приложение. В наши дни повечето препарати са достъпни без рецепта и лекарско предписание, което допълнително увеличава употребата им. Към всичко това трябва да прибавим и наличието на голям брой оригинални препарати и почти толкова генерични продукти.
 

 
Когато говорим за употребата на антихистаминовите медикаменти трябва да се има предвид, че в редица случаи във всекидневната общомедицинска практика много трудно се прави разлика между истинските алергични състояния и тези, които наподобяват на тях. При прояви от страна на кожата – уртикария и ангиоедем, истинската етиология не е толкова важна по отношение на лечението, защото симптоматичният характер на тези медикаменти оправдава приложнието им и в двата случая. Когато става дума за прояви от страна на дихателната система е важно да се държи сметка за етиологичните фактори, за да не се стига до често наблюдаваното приложение на Н1-блокери във случаи, при които ефектът им е равен на този на плацебо.
 

 
Всичко това изправя както специалистите, така и общопрактикуващите лекари, от една страна пред въпросите за прилагане на антихистаминови препарати изобщо за овладяване на определени състояния, а от друга пред тези за избора на препарат при конкретен пациент или група от пациенти.
 

 
Търсените отговори не винаги са лесни и основанията за вземане на едно или друго решение в условията на всекидневната медицинска практика и не могат да се открият изцяло в утвърдените международни и национални насоки за диагностика и лечение на съответните болести.
 

 
Въпреки всичко медицинските специалисти разполагат със следните основни изходни положения при вземане на решение за своите лечебни походи:
 
1.   Етиология и патогенеза на болестта.
 
2.   Фармакокинетични и фармокодинамични особености.
 
3.   Клинична ефективност и безопасност.
 

 
В наши дни установен и неподлежащ на съмнение е фактът, че алергичните болести бележат трайно и непрекъснато увеличение на честотата си. По данни на СЗО между 30 и 40% от населението на планетата страдат от едно или друго алергично състояние[1]. Алергичният ринит, алергичната астма и уртикария са хронични състояния, които засягат различни по големина групи от населението в отделните страни. Много често те се срещат заедно при един и същ пациент, което от своя страна допълнително влошава здравословното му състояние. Алергичните болести макар и със сравнително оптимистична прогноза по отношение на цялостната продължителност на живота и степента на дългосрочните ефекти върху основните жизнени функции, нарушават значително качеството на живот на пациентите. Това в редица случаи става основното оплакване на болните, понякога изместващо на по-заден план конкретните медицински проблеми[1,2,17,20].
 

 
При всички тези състояния водещ патогенетичен механизъм е отделянето на главния медиатор – хистамин, причина за основните болестни прояви. В повечето случаи липсва възможност да се предотврати контакта с алергена, предизвикващ неговото освобождаване. Това от една страна налага продължително и постоянно медикаментозно лечение, което ефективно да потиска свързаните с хистамина патологични прояви във всички засегнати органи. От друга – важно е терапията да става при липсващи или минимални странични медикаментозни прояви. По мнение на редица експерти този лечебен подход намалява преките и непреки разходи за лечение. В редица контролирани, проспективни, дългосрочни проучвания антихистаминовите медикаменти, особено тези от второ поколение доказано отговарят на посочените условия и неслучайно са сочени като основно лечебно средство за първи избор при алергичния ринит и уртикарията, съгласно утвърдените международни и национални насоки[5]. Следователно прилагането на антихистамините трябва да става в продължителни и постоянни курсове само когато има категорични доказателства за алергичния характер на дадено състояние или когато участието на хистамина в патогенезата на болестта е недвусмислено, независимо от етиологията. От практическа гледна точка това означава, че Н1-блокерите имат място винаги при уртикарията и ангиоедема, но при ринита и астмата само когато е налице категорично доказана сенсибилизация. Употребата им в други случаи за овладяване на прояви от страна на дихателната система в периодично повтарящи се и/или продължителни курсове, с малки изключения, е медицински и икономически неоправдана.
 

 
Фармококинетичните и фармокодинамичните характеристики на Н1-блокерите са в пряка връзка с тяхната ефективност и безопасност.
 

 
Първият основен въпрос е този за афинитета на антихистамините към Н1-рецептора. Той се състои от две намиращи се в равновесие форми – активна и неактивна. Степента на рецепторна активност в отсъствие на хистамин се нарича спонтанна. Хистаминът се свързва с и стабилизира активната форма, като измества равновесието към нея. Известно е, че антихистамините са инверзни рецепторни агонисти – постигат ефекта си не само чрез блокиране на рецептора, но и посредством свързване с и стабилизиране на деактивираната рецепторна форма като изместват равновесието към нея. Така понижават спонтаната (в отсъствие на хистамин) рецепторната активност[4,19]. Както спонтанната, така и хистамин индуцираната Н1-рецепторна активност засилват синтеза на NF-kB.
 

 
За оценка на афинитета на медикаментите към рецептора се използват три основни фармакокинетични показателя. Първият е абсолютната сила на свързване с рецептора(Ki). Колкото по-ниска е стойността на Ki, толкова по-висока е силата на свързване с Н1-рецептора. Kлиничната ефективност на антихистамините не може да се оценява само по in vitro показателя Ki, защото in vivo тя зависи от много и различни тъканни фактори[5,9]. Вторият е концентрацията на медикамента in vivo на местата на разпространение на рецепторите. Тя теоритично най-добре се измерва чрез обема на разпределение (Vd). Колкото по-малък е Vd, толкова по-ниска е дисперсията на препарата извън прицелните тъкани – мастна, интрацелуларни пространства и толкова по-висока е концентрацията му около екстрацелуларните Н1-рецептори.Този показател обаче, не отчита влиянието на редица фактори, които имат ефект върху тъканната концентрация in vivo[5,7,15]. Заради това напоследък се използва трети показател – ангажиране на рецепторите(RO), който се изчислява от стойностите на плазмената концентрация на медикаментите. RO e теорeтичен in vivo показател за фармокодинамиката при хора. При по-високи стойности се очаква по-мощен клиничен ефект на съответния медикамент[9].
 

 
Смисълът на тези показатели става ясен в светлината на патофизиологията на уртикариалната реакция, която протича в две фази. През първата отделеният от тъканните мастоците хистамин реагира с Н1-рецепторите на гладкомускулните влакна по външните стени на съдовете и предизвиква вазодилатация, проявяваща се със зачервяване[5,12]. През втората хистаминът преминава в циркулацията и активира рецепторите на посткапилярния венуларен ендотел, което увеличава пермиабилитета и води до образуване на уртика[3,5,8]. Вазодилатацията е ключов момент в този процес и затова тъканната концентрация на медикаментите е решаваща за тяхната клинична ефективност. Същото важи и за повлияването на сърбежа, който се дължи на дразненето на Н1-рецепторите на сензорните нервни влакна в тъканите[5].
 

 
Главните фармакокинетични и фармакодинамични характеристики на основните Н1-блокери са представени в Табл. 1.
 

 
Основните нежелани лекарствени реакции при приложение на Н1-блокерите са от страна на ССС и ЦНС. Повечето утвърдени на пазара препарати не показват данни за клинично значимо нарушаване на QT/QTc интервала в лечебни дози. Такава потенциална опасност е налице при забавен лекарствен метаболизъм поради успоредно приемане на някои медикаменти или конституционални особености на пациентите. Нарушението на дейността на ЦНС обаче, установено още при въвеждането на антихистамините в употреба, продължава да е съществен проблем, наблюдава се както при препаратите от първо, така и при тези от второ поколение и създава затруднения при прилагането им. Подробни данни за страничните ефекти върху ЦНС дава обширен мета-анализ на публикуваните на английски проучвания от 1971 г. до 2007 г. Нежеланите ефекти се оценяват по метода индекс на пропорционалното нарушение (Proportional Impairment Ratio), високите стойности на който показват по-силно нарушение на дейността на ЦНС. Чрез този подход се оценява комплексното нарушение на дейността на ЦНС при прилагане на Н1-блокери (Фиг. 1).
 

 
Добре известна е клиничната ефективност на антихистаминовите препарати при лечението на алергичните болести. Обощение на наличните данни в сравнение с тези за препарати от други групи е представено в Табл. 2.
 

 
Очевидно е, че освен желаните клинични ефекти при приложение на различните Н1-блокери трябва да се имат предвид и редица други фактори, посочени в таблицата.
 

 
Освен добре известните резултати от приложението на антихистамините, свързани с ефекта им върху Н1-рецепторите, голямо внимание се отделя и на тяхното т.нар. противовъзпалително действие. То се свързва с ефекта на медикаментите върху различни медиатори на алергичното и неалергично възпаление основно в лигавицата на горните дихателни пътища(ГДП). Въпреки задълбочените изследвания в тази насока, категорични данни за подобни ефекти са установени главно при левоцитеризина[4].
 

 
Известно е, че бактериалните риносинузи най-често са следствие от риновирусна инфекция на ГДП, довела до нарушаване на мукоцилиарния клиърънс и остеомеаталната проходимост. Първият етап от развитието на бактериалната инфекция е свързването на микроорганизма с епително-клетъчните адхезионни молекули(АМ). Установено е, че риновирусната инфекция засилва експресията на много от тях чрез активация на важен проинфламаторен фактор – NF-kB и така улеснява развитието на вторична бактериална инфекция. Редица съвременни изследвания показват, че левоцитиризинът има и противовъзпалително действие в резултат на подтискане на експресията на различни АМ (ICAM-1) чрез инхибиране на фактора NF-kB и нарушаване на бактериалната адхезия[14]. Оказва се, че съществен механизъм в този процес е и деактивирането на Н1-рецептора. Риновирусната инфекция улеснява експресията на фиброгенни и ангиогенни фактори с важна роля в патогенезата на назалните полипи. Проучване доказва потискащия ефект на левоцитиризина върху техния синтез, индуциран от риновирусите[11]. Друго изследване показва подобрение на обонянието при болни с персистиращ алергичен ринит, лекувани с левоцитиризин. Този ефект според авторите се дължи по-скоро на подобряване на носното възпаление, а не само на възстановяване на носната проходимост[10]. Левоцитеризинът, подобно на други антихистамини от второ поколение понижава активацията, миграцията и преживяемостта на еозинофилите, дегранулацията на мастоцитите и базофилите, секрецията на цитокини. За жалост получените данни са in vitro и липсват сигурни доказателства за подобни ефекти in vivo. Този ефект според авторите се дължи по-скоро на подобряване на носното възпаление, а не само на възстановяване на носната проходимост[10]. Левоцитеризинът, подобно на други антихистамини от второ поколение понижава активацията, миграцията и преживяемостта на еозинофилите, дегранулацията на мастоцитите и базофилите, секрецията на цитокини. Изследване върху човешки носни епителни клетки показва, че активацията им чрез TLR3 може да отключи възпалителни процеси, явление, което се инхибира добре от levocetirizine[21].
 

 
По отношение на алергичното възпаление е установено, че levocetirizine значително намалява броя на еозинофилите, неутрофилите, концентрацията на IL-4 и IL-8 в назалния лаваж при пациенти със сезонен алергичен ринит[22]. При пациенти с целогодишен алергичен ринит levocetirizine и дезлоратадинът съществено повлияват носните симптоми и понижават концентрацията на IL-4 в назален лаваж и намазки[23]. Назални провокационни проби с алергени при пациенти лекувани с levocetirizine и дезлоратадин показват по-добро повлияване на носните симптоми от levocetirizine. Препаратът намалява и отделянето на албумин – възпалителен маркер на ранната фаза на алергичното възпаление[24]. При пациенти със сезонен алергичен ринит е установено освен подобряване на носните симптоми и намаляване на проинфламаторните клетъчни фенотипи, успоредно с увеличаване на протективните и регулаторни клетъчни полпулации[25]. При пациенти с персистиращ алергичен ринит след едномесечно лечение с levocetirizine се установява съществено намаление на носните симптоми. На третия месец се забелязва освен това понижение на еозиноилния катионен протеин и еNO в носната мукоза на пациентите[26].
 

 
Напоследък водещи специалисти обръщат внимание на факта, че данните за клиничната ефективност и предимствата на различните Н1-блокери са в резултат на проучвания, подпомагани от фармацевтичните компании и изтъкват необходимостта от независими многоцентрови изследвания[5]. Дотогава, обаче, няколко прости правила могат да се окажат много полезни за справяне с предизвикателствата на избора на медикамент за лечение на конкретен пациент.
 
1.   Изборът на антихистамин се основава на данни не само за клиничната му ефективност, но и за фармакокинетичните характеристики, безопасност и поносимост.
 
2.   Не е оправдано приложението на Н1-блокери за хронично лечение на проблеми от страна на ГДП при липса на категорични доказателства за алергична генеза на оплакванията. Това е допустимо само за препарати с доказан противовъзпалителен ефект.
 
3.   Антихистамините са средство на избор, основан на данните за фармакокинетиката, ефективността и безопасността им, при всички форми на уртикария.
 
4.   Поради симптоматичния си характер, лечението с Н1-блокери е добре да се съчетава с други препарати и подходи, с по-силен противовъзпалителен и етиологичен ефект.
 

 
КНИГОПИС:

 

 
Табл. 1. Фармакокинетични характеристики на desloratadine, fexofenadine и levociterizine[по 6,7]
 

 

 
Фиг. 1. Оценка на ефекта на Н1-блокерите върху ЦНС по метода PIR
 

 

 

 
Табл. 2. Клинична ефективност, странични ефекти, безопасност на различните групи медикаменти за лечение на алергичните болести[по 19]
 

 
АХВП: антихистамини второ поколение; НКС: назални кортикостероиди; ЛТА: левкотриенови антагонисти; НАХ: назални антихистамини; СЛИТ: сублингвална имунотерапия; АХПП: антихистамини първо поколение; СКИТ: субкутанна имунотерапия; – : отр.; +/- : слабо; + : умерено; ++ : изразено; +++ : силно; n/a : неприложимо; В: без тератогенен ефект при животни, липсват проучвания при хора; С: тератогенен ефект при животни, неясен ефект при хора; I: без или малко вероятно нарушение; II: слабо или умерено нарушение; III: изразено опасно нарушение