Обструктивна сънна апнея и захарен диабет тип ІІ

146
0
Сподели:
ГОДИНА: / БРОЙ:

д-р В. Стратев, д-р Н. Давидова, доц. д-р Д. Петкова, дм

Клиника по белодробни болести, МУ Варна, МБАЛ „Св. Марина“, гр. Варна

Въведение

Обструктивната сънна апнея (ОСА) е част от нарушенията на дишането по време на сън и се характеризира с колапс на горните дихателни пътища, което води до частично или пълно прекъсване на въздушния поток през тях. В резултат на настъпващата хипоксемия, се стига до чести събуждания и фрагментиране на съня, водещи до симптоми на ексцесивна дневна сънливост[1]. Фрагментирането на съня усилва симпатикусовия тонус, в резултат на което се увеличават нивата на кръвната глюкоза чрез намаляване на инсулиновата чувствителност и усвояването на глюкозата[2].

ОСА е хронично заболяване, което засяга 24% от мъжете и 9% от жените в общата популация[3]. Заболеваемостта нараства значително с напредване на възрастта, като мъжете имат 2-3 пъти по-голям риск от развитие на заболяването в сравнение с жените и е тясно свързана с епидемията от наднормено тегло и затлъстяване. По-скорошни статистически данни при възрастни със затлъстяване между 30 и 69 г. демонстрират заболяемост от ОСА между 11% и 46% при жени и 33-77% при мъже[4]. Глобалната заболяемост от захарен диабет тип II се изчислява на 135 млн. и се очаква да достигне 300 млн. през 2025 г.[5].

Добре познати рискови фактори за развитието на ОСА са мъжкият пол, затлъстяване и напредналата възраст, като тези рискови фактори се свързват и с по-голямата вероятност от развитие на ЗД тип II. Налице са все повече доказателства, описващи асоциацията на ОСА с инсулиновата резистентност и последващо развитие на ЗД II тип[6,7], както и за голямото значение на лечението на ОСА при индивиди със ЗД II тип. Въпреки това ОСА остава недостатъчно диагностицирана и лекувана при тези пациенти. В България липсват данни относно честотата на ОСА сред пациенти със ЗД тип II.

  

Взаимовръзка на ОСА с глюкозния метаболизъм

Известно е, че ОСА индуцира остро състояние на инсулинова резистентност, в резултат на която настъпва изразена компенсаторна хиперинсулинемия и следователно са налице повишени изисквания от екзогенен инсулин[4]. Скорошно проучване на Hermans и съавт. предполага тезата, че дихателните нарушения по време на сън са независимо асоциирани с нарушен глюкозен толеранс и инсулинова резистентност. В голяма популационно базирана кохорта изследователите намират, че пациенти с ОСА е по-вероятно да имат намалена инсулинова чувствителност и повишени нива на инсулин на гладно спрямо индивиди без ОСА[8]. Патофизиологичната основа на хипергликемията при пациенти с ОСА е двукомпонентна: хипоксия и фрагментация на съня. Подлежащите механизми на индуцираната от хипоксия хипергликемия са обект на интензивни проучвания. При здрави индивиди подложени на транзиторна хипоксия се наблюдават повишени нива на симпатомиметичните хормони адреналин, норадреналин и кортизол[9,10]. Тези проучвания демонстрират, че хипоксията причинява значимо повишение на нивата на адреналина, което води до стимулиране на чернодробната глюконеогенеза и понижаване на повторното усвояване на глюкоза от мускулите и в резултат развитие на хипергликемия. Генезата на метаболитните нарушения при дихателните нарушения по време на сън включва няколко различни, но синергични процеси, като активиране на симпатикуса, повишен оксидативен стрес, дисрегулация на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос и нискостепенно системно възпаление[11]. Фактори, допринасящи за тези нарушения, са повишените нива на възпалителните маркери TNF-α, IL-6, CRP и фибриноген при пациенти с ОСА[12]. Тяхното увеличение води до развитие на инсулинова резистентност и нарушено усвояване на глюкозата. Нещо повече, доказано е, че фрагментацията на съня само за две нощи намалява инсулиновата чувствителност и нарушава глюкозния метаболизъм[13].

 

ОСА и захарен диабет II тип 

Популационни и трансверзални проучвания показват, че до 40% от пациентите с ОСА имат диабет[14,15]. Също така при пациенти с известен диабет честотата на ОСА стига до 23%[16], а заболяемостта от някои форми на нарушенията на дишане по време на сън достигат 58%[17]. При пациенти с установен ЗД II тип е налице сигнификантна взаимовръзка между нарушенията на дишането по време на сън и нивата на инсулин на гладно, нивата на глюкозата и HbA1C, която е независима от затлъстяването и се определя от отношението талия-ханш[18]. Въпреки че са налице убедителни доказателства за асоциацията между ОСА и намалената инсулинова чувствителност, точните патофизиологични механизми, чрез които ОСА води до развитие на ЗД тип II, са все още не напълно изяснени. Дисрегулацията на автономната нервна система и автономната невропатия са фактори от съществено значение. Проучване на Ficker и съавт. демонстрира, че 25% от индивидите с диабет и автономна невропатия имат ОСА, докато коморбидността е по-ниска при диабетици без автономна невропатия[19]. Диабетната автономна невропатия води до вентилаторни нарушения посредством нарушения в централната регулация на дишането и нарушена вариабилност в сърдечната честота.

На основата на наличните до момента данни може да се постулира наличие на силна взаимовръзка между ОСА и ЗД II тип.

Данни на Д. Петкова и сътр.[19*] показват, че честотата на ЗД тип II сред 196 пациенти на средна възраст 48.5±11.24  години, ранг (16-81) с диагностицирана ОСА, честотата на ЗД тип II e 9.1%. 

  

ОСА и микроваскуларни усложнения на ЗД II тип 

  • Диабетна ретинопатия

Взаимовръзката между ЗД и развитието на пролиферативна ретинопатия е добре изучена. Въпреки че първите проучвания, които търсят връзка между ОСА и диабетната ретинопатия не намират силна асоциация между двете състояния[20], други по-скорошни проучвания установяват, че ОСА е независим рисков фактор за диабетна ретинопатия, дори и след контролиране за конвенционални рискови фактори и нови биомаркери[21,22]. Диабетната ретинопатия се опосредства от повишени нива на серумни съдово-ендотелни растежни фактори и други биомаркери, като при пациенти с ОСА се наблюдават повишени нива на възпалителни маркери, ендотелна дисфункция и повишена инсулинова резистентност[23]. Проучване на Fujita и съавт. намира повишени нива на протеина, стимулиращ ацетилирането и hsCRP, които водят до активация на алтернативния път на комплемента. В резултат на активиране на възпалението чрез комплемента се стига до акцелерация на диабетната микроангиопатия, което води до развитие или влошаване на съществуваща ретинопатия[24]. Други по-ранни проучвания, изследващи активирането на комплемента при пациенти с ОСА, показват повишени нива на С3 и понижени нива на IgM и NK клетки[25].

 

  • Диабетна нефропатия

Захарният диабет е водеща причина за развитието на терминална бъбречна недостатъчност. Нефропатията при ЗД II тип се медиира от повишените нива на ангиотензин II, тромоцитния растежен фактор и тромбоксан. Тези фактори стимулират активността на протеинкиназа С, което води до активиране на TGF-β, който от своя страна стимулира пролиферацията на екстрацелуларния матрикс и гломерулосклероза с последващо развитие на нефропатия[26]. Прогресията на бъбречната недостатъчност при пациенти с ОСА е най-вероятно вторична вследствие на активиране от хипокисята на симптакусовата активност и повишени инфламаторни цитокини[27]. Също така скорошно проучване демонстрира повишени нива на цистатин С при пациенти с тежка ОСА[28]. Цистатин С се смята за ранен биомаркер за развитие на бъбречна недостатъчност и кардиоваскуларни усложнения[28]. Други проучвания намират, че тежестта на ОСА директно корелира със степента на загуба на бъбречната функция[29]. Данните за приноса на ОСА за развитие на диабетна нефропатия са ограничени, но може да се каже, че поради сходството на патофизиологичните механизми е много вероятно ОСА да допринася за прогресирането на диабетната нефропатия.

Кохортно проучване сред пациенти с терминална бъбречна недостатъчност на хрониодиализа показва, че 81.5% от пациентите на ХД демонстрират нарушения на съня, а 59.3% имат дневна сънливост. При 17% от пациентите причина за развитие на терминална ХБН е наличието на ЗД и диабетна нефропатия[29*].

 

  • Периферна невропатия

Периферната невропатия, вследствие на ЗД II тип, е често срещана и засяга 60-70% от индивидите с диабет. Тежките форми на периферна невропатия са основна причина за ампутация на долните крайници[30]. Патофизиологията на невропатията е комплексна, като включва исхемични и метаболитни механизми. Метаболитните фактори, медиирани от хипергликемията, водят до абнормен транспорт на енергия, увреда в аксоналния транспорт, повишена активност на сорбитолните пътища и увреда в миоинозитолния метаболизъм. Исхемичните пътища се опосредстват от задебеляване и хиалинизиране на микроваскулатурата, което води до невронална исхемия[31]. Проучване на Tahrani и съавт., което търси конкретно взаимовръзката между ОСА и периферната невропатия, намира, че пациентите със ЗД и ОСА имат четири пъти по-голям риск от развитие на невропатия в сравнение с тези без нарушения на дишането по време на сън[32]. В същото проучване при индивиди с ОСА и периферна невропатия са намерени по-високи нива на нитротирозин и липиден пероксид, в сравнение с пациенти без ОСА. Повишените нива на тези съединения водят до нитрозативен и оксидативен стрес, който редуцира нервната перфузия, което резултира в увреда на съдовата реактивност на епиневралните артериоли[33].

Може да се каже, че са налице много данни, подкрепящи хипотезата, че ОСА е независим рисков фактор за развитие на периферна диабетна невропатия.

  

Лечение на ОСА и значение за нарушения глюкозен толеранс при пациенти с диабет 

Силната асоциация между ОСА и инсулиновата резистентност предполага, че лечението със CPAP ще доведе до подобрен контрол на болестта при пациенти със ЗД II тип. Преглед на литературата по тази тема показва, че повечето проучвания, изучаващи ефекта на CPAP върху инсулиновата чувствителност, показват положителен ефект[34,35,36], докато други не показват сигнификантно подобрение на хипергликемията или на нивата на инсулинова резистентност[37,38]. В проучване на Harsch и съавт. отговорът към терапията със CPAP e значимо по-добър при пациенти с ИТМ<30. Вероятното обяснение на този факт е, че затлъстяването е по-важна детерминанта за инсулинова резистентност, отколкото ОСА[39]. Друго проучване демонстрира значително понижение на нивата на гликиран хемоглобин при лечение със CPAP, въпреки че не се наблюдава значима разлика в ежедневните вариации на  нивата на глюкозата на гладно и инсулиновата резистентност. Вероятното обяснение на тези резултати е, че гликираният хемоглобин е по-добър маркер за дългосрочен контрол на заболяването, отколкото кръвната глюкоза и инсулиновата резистентност, които могат да флуктуират[40]. Това предполага, че мониторирането на гликирания хемоглобин може би е по-добър индикатор за ефекта от CPAP, отколкото инсулиновата резистентност и глюкозната утилизация. Скорошно рандомизирано и контролирано проучване показва дозозависим ефект, в зависимост от тежестта на заболяването и придържането към терапията. Инсулиновата чувствителност е значимо по-добра след лечение със CPAP при пациенти с тежка ОСА (апнея/хипопнея индекс >30) в сравнение с пациенти с по-лека ОСА. Същото проучване демонстрира, че всеки допълнителен час активно използване на CPAP се асоциира със сигнификантно подобрение на инсулиновата чувствителност[35].

Въпреки някои различия в резултатите на различните проучвания, лечението със CPAP е от голямо значение за пациентите с нарушен глюкозен толеранс и ЗД II тип за подобрение на глюкозния метаболизъм. Лечението е изключително важно особено за пациенти с тежка ОСА и субективни симптоми на ексцесивна сънливост.

 

Заключение

В заключение може да се каже, че е налице взаимовръзка между ОСА и развитието на инсулиновата резистентност, което води до нарушен глюкозен толеранс и развитие на ЗД II тип. Данните подкрепят тезата, че неадекватно лекуваната ОСА води до развитие и прогресия на усложненията на ЗД II тип. Независимо от посоката на причинно-следствените връзки, асоциацията между ОСА и ЗД II тип е безспорна. Въпреки че са налице противоречиви резултати, до момента известните данни подкрепят използването на CPAP в лечението на пациенти със ЗД II тип и нарушен глюкозен толеранс. Лечението трябва да е индивидуализирано според конкретните нужди на отделния пациент.

               

 

Книгопис:

  1. Epstein  LJ,  Kristo  D,  Strollo  PJ,  Friedman  N,  Malhotra  A, Patil SP, Ramar K, Rogers R, Schwab RJ, Weaver EM, Weinstein MD. Clinical guideline for the evaluation, management and  long-term  care  of  obstructive  sleep  apnea  in  adults. J Clin Sleep Med2009; 5: 263-276 [PMID: 19960649].
  2. Stamatakis KA, Punjabi NM. Effects of sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects. Chest2010; 137: 95-101 [PMID: 19542260 DOI: 10.1378/chest.09-0791.
  3. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middleaged adults. N Engl J Med 1993;328:1230–1235. [PubMed: 8464434].
  4. Young T, Peppard PE, Taheri S. Excess weight and sleep-disordered breathing. J Appl Physiol 2005;99:1592–1599. [PubMed: 16160020].
  5. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431 [PMID: 9727886].
  6. Hermans  MP,  Ahn  SA,  Rousseau  MF.  Cardiometabolic phenotype and UKPDS risk in male type 2 diabetic patients with obstructive sleep apnoea. Diabetes Metab Syndr2009; 3: 50-54.
  7. Pillai A, Warren G, Gunathilake W, Idris I. Effects of sleep apnea  severity  on  glycemic  control  in  patients  with  type 2  diabetes  prior  to  continuous  positive  airway  pressure treatment. Diabetes  Technol  Ther 2011; 13:  945-949.
  8. Hermans  MP,  Ahn  SA,  Mahadeb  YP,  Rousseau  MF.  Sleep apnoea  syndrome  and  10-year  cardiovascular  risk  in  females with type 2 diabetes: relationship with insulin secretion and insulin resistance. Diabetes Metab Res Rev2013; 29: 227-234.
  9. Pamidi S, Wroblewski K, Broussard J, Day A, Hanlon EC, Abraham V, Tasali E. Obstructive sleep apnea in young lean men:  impact  on  insulin  sensitivity  and  secretion. Diabetes Care 2012;  35:  2384-2389.
  10.  Iiyori N, Alonso LC, Li J, Sanders MH, Garcia-Ocana A, O’Doherty RM, Polotsky VY, O’Donnell CP. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med2007; 175: 851-857.
  11. Punjabi NM, Beamer BA. Alterations in Glucose Disposal in Sleep-disordered Breathing. Am J Respir Crit Care Med2009; 179:  235-240.
  12. Ciftci  TU,  Kokturk  O,  Bukan  N,  Bilgihan  A.  The  relationship  between  serum  cytokine  levels  with  obesity  and  obstructive  sleep  apnea  syndrome. Cytokine 2004; 28: 87-91.
  13. Stamatakis KA, Punjabi NM. Effects of sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects. Chest2010; 137: 95-101
  14. Botros N, Concato J, Mohsenin V, Selim B, Doctor K, Yaggi HK. Obstructive sleep apnea as a risk factor for type 2 diabetes. Am J Med2009; 122: 1122-1127.
  15. Elmasry  A,  Lindberg  E,  Berne  C,  Janson  C,  Gislason  T, Awad  Tageldin  M,  Boman  G.  Sleep-disordered  breathing and  glucose  metabolism  in  hypertensive  men:  a  population-based  study. J  Intern  Med 2001;  249:  153-161
  16. West SD, Nicoll DJ, Stradling JR. Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes. Thorax2006; 61: 945-950.
  17. Resnick  HE,  Redline  S,  Shahar  E,  Gilpin  A,  Newman  A, Walter R, Ewy GA, Howard BV, Punjabi NM. Diabetes and sleep  disturbances:  findings  from  the  Sleep  Heart  Health Study. Diabetes Care2003; 26: 702-709.
  18. Ancoli-Israel  S,  Kripke  DF,  Klauber  MR,  Mason  WJ,  Fell R,  Kaplan  O.  Sleep-disordered  breathing  in  communitydwelling elderly. Sleep1991; 14: 486-495.
  19. Ficker  JH,  Dertinger  SH,  Siegfried  W,  König  HJ,  Pentz  M, Sailer  D,  Katalinic  A,  Hahn  EG.  Obstructive  sleep  apnoea and diabetes mellitus: the role of cardiovascular autonomic neuropathy. Eur  Respir  J 1998; 11: 14-19.

19*. Д. Петкова, Дихателни нарушения по време на сън: оценка на риска и клиничната ефективност от приложението на неинвазивна  вентилация – nCPAP, BiPAP, VPAP в домашни условия дисертация за присъждане на научна и образователна степен  „Доктор”, Варна, 2008.

20. Boland LL, Shahar E, Wong TY, Klein R, Punjabi N, Robbins JA, Newman AB. Sleep-disordered breathing is not associated with the presence of retinal microvascular abnormalities: the Sleep Heart Health Study. Sleep2004; 27: 467-473.

21. Rudrappa S, Warren G, Idris I. Obstructive sleep apnoea is associated  with  the  development  and  progression  of  diabetic retinopathy, independent of conventional risk factors and novel biomarkers for diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol2012; 96: 1535.

22. Tahrani  AA,  Ali  A,  Raymond  NT,  Begum  S,  Dubb  K, Mughal  S,  Jose  B,  Piya  MK,  Barnett  AH,  Stevens  MJ.  Obstructive  sleep  apnea  and  diabetic  neuropathy:  a  novel  association  in  patients  with  type  2  diabetes. Am  J  Respir  Crit Care Med 2012; 186: 434-441.

23. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips BG, Haynes WG, Winnicki M, Accurso V, Somers VK. Impairment of endotheliumdependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation2000; 102: 2607-2610.

24. Fujita T, Hemmi S, Kajiwara M, Yabuki M, Fuke Y, Satomura A, Soma M. Complement-mediated chronic inflammation is associated with diabetic microvascular complication. Diabetes Metab Res Rev2013; 29: 220-226.

25. Kapsimalis F, Varouchakis G, Manousaki A, Daskas S, Nikita D, Kryger M, Gourgoulianis K. Association of sleep apnea severity and obesity with insulin resistance, C-reactive protein, and leptin levels in male patients with obstructive sleep apnea. Lung2008; 186: 209-217.

26. Elmarakby AA, Sullivan JC. Relationship between oxidative stress  and  inflammatory  cytokines  in  diabetic  nephropathy. Cardiovasc  Ther 2012;  30:  49-59.

27. Kanbay A, Buyukoglan H, Ozdogan N, Kaya E, Oymak FS, Gulmez I, Demir R, Kokturk O, Covic A. Obstructive sleep apnea  syndrome  is  related  to  the  progression  of  chronic kidney  disease. Int  Urol  Nephrol 2012; 44:  535-539.

28. Kato  K,  Takata  Y,  Usui  Y,  Shiina  K,  Asano  K,  Hashimura Y,  Saruhara  H,  Nishihata  Y,  Tomiyama  H,  Yamashina  A. Severe obstructive sleep apnea increases cystatin C in clinically latent renal dysfunction. Respir Med2011; 105: 643-649.

29. de  Oliveira  Rodrigues  CJ,  Marson  O,  Tufic  S,  Kohlmann O,  Guimarães  SM,  Togeiro  P,  Ribeiro  AB,  Tavares  A.  Relationship  among  end-stage  renal  disease,  hypertension, and  sleep  apnea  in  nondiabetic  dialysis  patients. Am  J Hypertens2005; 18: 152-157.

29*. Д. Петкова, Д. Паскалев, K. Ненов, Кр. Ненова, В. Икономов, Нарушения на съня и ексцесивна дневна сънливост при пациенти с терминална хронична бъбречна недостатъчност на хрониодиализа, Пети конгрес по Белодробни болести, София, от 14 до 17 юни 2012, книжка резюмета.

30. CDC. National  diabetes  fact  sheet:  national  estimates  and general  information  on  diabetes  and  prediabetes  in  the United States, 2011, Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention: Atlanta, GA.  Available  from:  URL:  http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet11.htm.

31. Lalau  JD,  Arlot  S,  Quichaud  J.  [Pathogenesis  of  diabetic neuropathies]. Ann  Med  Interne (Paris)  1995; 136:  486-495.

32. Tahrani  AA,  Ali  A,  Raymond  NT,  Begum  S,  Dubb  K, Mughal  S,  Jose  B,  Piya  MK,  Barnett  AH,  Stevens  MJ.  Obstructive  sleep  apnea  and  diabetic  neuropathy:  a  novel  association  in  patients  with  type  2  diabetes. Am  J  Respir  Crit Care Med2012; 186: 434-441.

33. Obrosova  IG,  Mabley  JG,  Zsengellér  Z,  Charniauskaya  T, Abatan  OI,  Groves  JT,  Szabó  C.  Role  for  nitrosative  stress in  diabetic  neuropathy:  evidence  from  studies  with  a  peroxynitrite decomposition catalyst. FASEB J2005; 19: 401-403.

34. Dawson A, Abel SL, Loving RT, Dailey G, Shadan FF, Cronin JW, Kripke DF, Kline LE. CPAP therapy of obstructive sleep apnea in type 2 diabetics improves glycemic control during sleep. J Clin Sleep Med2008; 4: 538-542.

35. Lam JC, Lam B, Yao TJ, Lai AY, Ooi CG, Tam S, Lam KS, IpMS. A randomised controlled trial of nasal continuous positive  airway  pressure  on  insulin  sensitivity  in  obstructive sleep apnoea. Eur Respir J2010; 35: 138-145.

36. Shpirer I, Elizur A, Shorer R, Peretz RB, Rabey JM, Khaigrekht M. Hypoxemia correlates with attentional dysfunction in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath2012; 16: 821-827.

37. Sharma SK, Agrawal S, Damodaran D, Sreenivas V, Kadhiravan T, Lakshmy R, Jagia P, Kumar A. CPAP for the metabolic  syndrome  in  patients  with  obstructive  sleep  apnea. N  Engl  J  Med 2011; 365: 2277-2286.

38. Chung  S,  Yoon  IY,  Lee  CH,  Kim  JW.  The  effects  of  nasal continuous  positive  airway  pressure  on  vascular  functions  and  serum  cardiovascular  risk  factors  in  obstructive sleep  apnea  syndrome. Sleep  Breath 2011; 15:  71-76.

39. Harsch IA, Schahin SP, Radespiel-Tröger M, Weintz O, Jahreiss H, Fuchs FS, Wiest GH, Hahn EG, Lohmann T, Konturek PC, Ficker JH. Continuous positive airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med2004; 169: 156-162.

40. Sharma SK, Agrawal S, Damodaran D, Sreenivas V, Kadhiravan T, Lakshmy R, Jagia P, Kumar A. CPAP for the metabolic  syndrome  in  patients  with  obstructive  sleep  apnea. N  Engl  J  Med 2011; 365: 2277-2286.

Сподели:

Свързани статии

  • Няма свързани статии...