Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2015

Разпространение на хепатитните В и С вируси в България

виж като PDF
Текст A
П. Теохаров1, А. Кеворкян2, М. Кожухарова1
1НЦЗПБ, гр. София, 2МУ, гр. Пловдив


Установено е, че повече от 350 милиона души по света са хронично инфектирани с хепатитния В вирус (HBV), а лицата, засегнати с хронична хепатит С вирусна инфекция, надвишават 170 милиона души по данни на СЗО. В редица случаи хроничната вирусна инфекция прогресира до тежки увреждания на черния дроб (включително цироза и хепатоцелуларен карцином – HCC) и в следствие на тези патологични процеси – чернодробна недостатъчност и смърт. Острата инфекция, причинена от хепатотропните вируси, дори без хронифициране, също представлява сериозен здравен и финансов проблем в редица региони на света.

През 1999-2000 г. бе проведено голямо мултицентрово проучване за наличие на маркери на HBV по програма INTERREG II[1,2]. Проучването обхващаше регионите на София, Плов­див, Плевен, Стара Загора и Варна, като беше проведено съвместно от НЦЗПБ и Висшите медицински университети в горепосочените области на страната. Общо 11 597 лица от населението на тези области бяха изследвани за наличие на HBsAg, като маркер за наличие на HBV, anti-HBc, като маркер за настояща инфекция в комбинация с HBsAg, а в комбинация с протективните anti-HBs антитела, маркер за минала HBV инфекция с оздравяване. Беше установено наличие на HBsAg в 3.87% при лица от общата популация в страната. Вариациите в различните региони бяха значими: от 1.96% в София до 5.26% във Варна (p<0.05). При изследване на anti-HBc и anti-HBs антителата средно за страната беше установено, че 2 736 лица (23.59%) (от 15.81% в София до 34.38% в Пловдив) от населението на страната е прекарало хепатит В с оздравяване, а 3 184 лица (27.45%) (от 17.76% в София до 38.57% в Пловдив) е положително за някои от тестваните три серологични маркера – носители на HBsAg и лица с минала HBV инфекция (Табл. 1, Фиг. 1). На Табл. 2 са представени данните за разпространението на маркерите на HBV сред населението на България по възрастови групи. Вариациите на HBsAg при сравнение на възрастовите групи са значими, като най-ниски стойности от 1.52% бяха установени във възрастовата група ≤19 год. – до най-високото ниво от 5.72% в групата 40-49 години (χ2=67.551, df=1, p<0.0001).

Фиг 1: Разпределение по региони на лицата с данни за минала HBV инфекция.

Табл. 1: Наличие на маркери на HBV в населението на България по региони

Регион

Брой изследвани лица

Лица, отрицателни

за маркери на HBV

HBsAg носители*

Лица с минала HBV инфекция**

Общ брой лица с маркери на HBV

N

%

N

%

N

%

N

%

Плевен

2 432

1680

69.08

120

4.93

632

25.99

752

30.92

Пловдив

2 315

1 422

61.43

97

4.19

796

34.38

893

38.57

София

2 043

1 680

82.23

40

1.96

323

15.81

363

17.76

Ст, Загора

2 315

1 772

76.54

60

2.59

483

20.86

543

23.45

Варна

2 492

1 859

74.60

131

5.26

502

20.14

633

25.40

Общо

11 597

8 413

72.54

448

3.87

2 736

23.59

3 184

27.45

*HBsAg(+) / anti-HBc(+), **anti-HBs(+) / anti-HBc(+) – минала инфекция с оздравяване

Табл. 1: Наличие на маркери на HBV в населението на България по възрастови групи   

Регион

Брой изследвани лица

Лица, отрицателни

за маркери на HBV

HBsAg носители*

Лица с минала HBV инфекция**

Общ брой лица с маркери на HBV

N

%

N

%

N

%

N

%

≤19

2 820

2 581

91.52

43

1.52

196

6.95

239

8.48

20–29

2 115

1 663

78.63

73

3.45

379

17.92

452

21.37

30–39

1 896

1 289

67.99

96

5.06

511

26.95

607

32.01

40–49

2 467

1 463

59.30

141

5.72

863

34.98

1 004

40.70

50–59

2 299

1 417

61.64

95

4.13

787

34.23

882

38.36

Общо

11 597

8 413

72.54

448

3.86

2 736

23.59

3 184

27.45

*HBsAg(+) / anti-HBc(+), **anti-HBs(+) / anti-HBc(+)                  

Проучване на автори от Балканския регион, извършено наскоро, показва твърде сходни данни с тези, получени за българското население за разпространение на маркерите на HBV с възрастното население на Румъния. Наличие на HBsAg се открива в 4.4%, а маркер за минала инфекция (anti-HBc+ пол.) при 27% от 13 127 лица от общата популация[3]. Изключително близките данни за разпространението на маркери на HBV в двете съседни страни вероятно са свързани и със сходство на рисковите фактори за разпространението на тази инфекция.

Проведеното сероепидемиологично проучване потвърждава интермедиерната ендемичност на България по отношение на HBV. Наличието на междурегионални и междувъзрастови различия в дела на лицата с хронична HBV инфекция и сред тези с минала HBV инфекция изискват проследяване във времето с цел оценка на прилаганите профилактични мерки за контрол. Съгласно препоръките на ECDC се препоръчва провеждане на регулярни репрезентативни серопревалентни проучвания по възрастови групи най-малко на всеки десет години[4].

    
Разпространение на HBV (наличие на HBsAg и HBV DNA) сред населението на Пловдивска област – проучване през 2010-2011 г.
При извършено проучване в Пловдивска област през 2010-2011 г.[5] за наличие на HBsAg бяха изследвани общо 865 амбулаторно преминали лица, в широк възрастов диапазон (от 1-84 год.), което осигури достоверни данни в практически целия възрастов състав на населението, като данните са представени на Фиг. 2. За периода от 10 години не беше установена статистически значима разлика в региона в нивата на основния маркер за разпространение на HBV инфекцията сред популацията (4.19% спрямо 3.8%, t=0.38, p>0.05).

Фиг 2: Носителство на HBV в страната и Пловдивска област през 1999-2000 г. и в Пловдивска област 2010-2011 г.

             
От съществено значение за оценка на епидемиологичната ефективност на прилаганата в страната ваксинална стратегия срещу хепатит В (масова имунизация за новородени) е съпоставяне дела на HBsAg позитивните сред ваксинираните и неваксинирани групи от населението. Във връзка с това изследваните 865 лица бяха разделени съобразно имунизационния статус на две групи: ≤19 год. (протектирана с ваксина популация, n=200) и ≥20 год. (възрастна популация, n=665). В групата ≤19 год. беше установено наличие на HBsAg при 1% (2/200) от изследваните лица, а в групата ≥20 год. в 4.8% (32/665), като разликата между двете групи е статистически значима (p<0.05) (Фиг. 3).

Фиг 3: Разпределение на HBsAg положителните лица през периода 2010-2011 г. по възрастови групи според данни за имунизационния статус.

              
Разпределението на HBsAg положителните лица по възрастови групи и пол са представени на Табл. 3. Освен общото и възрастово-специфичното разпространение на HBsAg е представена и коригираната му честота (adjustied prevalence) и неговият 95% CI, преизчислен въз основа броя на населението в Пловдивска област към 2011 г. и дава представа за разпространението на този маркер сред общата популация.

Табл. 3: Разпределение на HBsAg позитивните по възраст и пол

Параметри

Изследвани (n)

HBsAg + % (95% CI)

общ преваленс

коригиран (adjustied) преваленс

 

865

3.93 (2.74-5.45)

4.39 (3.02-5.76)

Възрастови групи

≤19

20-29

30-39

40-49

50-59

≥60

 

200

134

119

132

120

160

 

1.00 (0.01-2.75)

3.73 (1.22-8.49)

4.20 (1.38-9.53)

6.82 (3.16-12.55)

5.00 (1.86-10.57)

4.37 (1.29-10.37)

 

1.27 (0-2.84)

4.31 (0.78-7.84)

4.72 (1.00-8.44)

8.33 (3.43-13.23)

5.22 (1.10-9.34)

4.35 (1.80-6.90)

Пол

Мъже

Жени

 

335

530

 

4.78 (2.75-7.64)

3.40 (2.03-5.31)

 

5.04 (2.88-7.20)

3.57 (1.81-5.33)


Липсата на данни за възрастовия състав на населението в областта през периода на първото проучване (1999-2000 г.) не ни позволява да се определи коригираното разпространение и съответно съпоставянето с настоящите данни. Затова при сравнителния анализ по възрастови групи между двете проучвания са ползвани данните от възрастово-специфичното разпространение на HBsAg (Фиг. 4).

Фиг. 4: Разпределение на HBsAg положителните лица в Пловдивска област по възрастови групи през периодите 1999-2000 г. и 2009-2011 г.


Разпределение на HBsAg положителните лица в Пловдивска област по възрастови групи през периодите 1999-2000 г. и 2009-2011 г.

През 2010-2011 г. най-висок е делът на HBsAg позитивните в групата 40-49 год. – 6.8% (9/132), а най-нисък във възрастовия диапазон <19 год. (групата на родените след 1991 г.) – 1% (2/200), като разликата е значима (р<0.05). При сравняване на данните с тези от 1999-2000 г. също се установи, че най-засегната е възрастовата група 40-49 год. с носителство от 5.6%, а най-ниско разпространение се наблюдава в юношеска възраст (14-19 год.) – 2.7% (Фиг. 5). В следващите възрастови групи 50-59 год. и ≥60 год. се регистрира намаление на относителния дял на положителните за HBsAg индивиди.

Фиг. 5: Носителство на anti-HCV в страната и Пловдивска област през 1999-2000 г. и в Пловдивска област 2010-2011 г. – сравнителен анализ.


Допълнително 196 (22.66%) от включените в скрининга лица бяха изследвани за наличие на anti-HBc-total. Обхванати бяха 77.47% (196/253) от възрастовия диапазон 20-39 год., групирани, както следва: от 20-29 год. (n=105) и 30-39 год. (n=91). В 15.31% (95%CI 10.57-21.12) от серумните проби се доказа наличие на anti-HBc-total, като относителният дял на позитивните лица нараства от 9.52% (95%CI 4.67-16.82) в групата 20-29 год. до 21.98% (95%CI 13.97-31.88) в групата 30-39 год. (p<0.01). Проучвания в Румъния и Турция (държави с подобна на България интермедиерна ендемичност по отношение на хепатит В), обхванали лица в по-широк неимунизиран възрастов диапазон, доказват наличие на тествания маркер във по-високи стойности – 27% и 21.1% съответно[3,6].


При 23/34 (68%) от положителните за HBsAg лица, HBV DNA беше определена количествено. Една серумна проба беше отрицателна, като при болшинството от лицата, положителни за HBV DNA – 16/22 (73%) вирусната репликация беше ниска и не надвишаваше 2000 IU/ml. Три лица (14%) са с нива на HBV DNA между 2000-4000 IU/ml, едно лице е с 31 300 IU/ml. Две лица са с нива на HBV DNA>100 000 IU/ml, като най-високият вирусен товар (166 406 872 IU/ml) е намерен при едно от двете положителни деца, докато другото е с много нисък вирусен товар (158 IU/ml) (Табл. 4).

Табл. 4: Наличие на маркери на HBV в населението на България по региони

Количество HBV DNA (IU/ml)

Брой проби

20-200

11

200-2000

5

2000-4000

3

31 300

1

805 200

1

166 406 872

1

Общо

22

           
Основен проблем за страната по отношение на HBV инфекцията остава хроничното HBsAg носителство на фона на редуциране на острата заболяемост от хепатит В основно при имунизирания контингент, установено при проследяване на тенденцията в заболяемостта и въз основа на официалната статистика за страната. Нивото на хроничните носители на HBsAg сред неимунизираното население се запазва, независимо от провежданата от две десетилетия универсална имунизация на новородени с рекомбинантна ваксина срещу хепатит В. Главна причина за това е ниският обхват с хепатит В ваксина сред индивиди над 20-годишна възраст, като само 0.3% (2/667) от първоначално анкетираните са декларирали проведена имунизация. Именно това обяснява бавния темп на снижение на разпространението на HBV в България в сравнение с други държави[7].

Установено е, че вирусната репликация, определена чрез вирусния товар (количеството HBV DNA), при хроничната HBV инфекция е един от водещите показатели, заедно със степента на възпалителния процес в черния дроб и увеличената ензимна активност, за определяне активността на HBV инфекцията[8].

Установените нива на HBV DNA сред изследваните 23/34 (68%) от асимптоматичните лица положителни за HBsAg, като основен маркер на HBV показват, че лицата <2000 IU/ml са с ниска вирусна репликация и обхващат преобладаващата част (73%) от всички носители на вируса. Голяма част от тези лица са с благоприятна дългосрочна прогноза и малка вероятност от развитие на хроничен активен хепатит и развитие на чернодробна цироза[9]. Лицата с нива на HBV DNA в диапазона >100 000 IU/ml са застрашени от горепосочените патологични процеси в черния дроб. Данните от това изследване показват, че 27% от асимптоматичните носители на HBV са с потенциал за по-тежки усложнения вследствие на HBV инфекцията.

Проучване наличието на anti-HCV антитела сред населението на България, проведено през 1999-2000 г.
В България до 1999 г. не са провеждани национални проучвания сред общата популация за определяне на anti-HCV антителата, като основен маркер на HCV. През 1999-2000 г. бе организирано голямо мултицентрово проучване за разпространението на HCV, по програма INTERREG II[21]. Съвместно с Висшите медицински университети в София, Пловдив, Плевен, Стара Загора и Варна и НЦЗПБ бяха обхванати общо 10 780 лица от населението на горепосочените области. Наличие на anti-HCV антитела се установиха в 138/10 780 (1.28%) от всички изследвани лица. По области наличието на anti-HCV варира от 1.05% в Стара Загора до 1.58% в София (р>0.05). По възрастови групи, най-ниско е нивото на позитивните лица в групата ≤19 години 20/2 294 (0.87%), а най-високо в групата 50-59 години 40/2 153 (1.86%) (р<0.05). Във възрастовите групи от 20 до 50 години не се откриват статистически значими различия в относителните дялове на anti-HCV положителните лица – 1.26%, 1.23% и 1.21% съответно при 20-29 год., 30-39 год. и 40-49 год. (Табл. 5).

Табл. 5: Носителство на anti-HCV антитела в страната – мултицентрово проучване INTERREG II, проведено през 1999-2000 г.

Град

 

Възрастови групи

Общо

изследвани

 

≤19

20–29

30–39

40–49

50–59

Плевен

Изследвани лица

219

483

395

594

554

2 245

anti-HCV положителни

3

7

7

12

29

%

0.62

1.77

1.18

2.17

1.29

Пловдив

Изследвани лица

404

289

393

597

534

2 217

anti-HCV положителни

6

3

6

10

25

%

1.49

0.76

1.00

1.87

1.13

София

Изследвани лица

442

406

240

309

314

1 711

anti-HCV положителни

4

5

3

9

6

27

%

0,9

1,23

1,25

2,91

1,91

1,58

Ст, Загора

Изследвани лица

620

356

402

434

287

2 099

anti-HCV положителни

6

5

5

4

2

22

%

0,97

1,40

1,24

0,92

0,7

1,05

Варна

Изследвани лица

609

531

446

458

464

2 508

anti-HCV положителни

4

13

5

3

10

35

%

0,66

2,45

1,12

0,66

2,16

1,40

Общо

Изследвани лица

2 294

2 065

1 876

2 392

2 153

10 780

anti-HCV положителни

20

26

23

29

40

138

 

0,87

1,26

1,23

1,21

1,86

1,28


Проучване наличието на anti-HCV антитела и HCV RNA сред населението на Пловдивска област проучване през 2010-2011 г.

През 2010-2011 г. в Пловдивска област бяха изследвани 865 лица, като проучването беше проведено във възрастов диапазон от 1-84 год.[5]. Наличие на anti-HCV се доказа в 0.69% от изследваните (95%CI, 0.25-1.50). Съпоставяйки нивото на anti-HCV положителните лица при настоящото проучване с това през 1999-2000 г. се установи известно намаляване дела на положителните както спрямо средната за България стойност (0.69% vs. 1.28%, t=1.93, p>0.05), така и с тази за Пловдивска област (0.69% vs. 1.13%, t=1.19, p>0.05) (Фиг. 5).


Общото и възрастово-специфичното разпространение на anti-HCV, както и коригираната честота (adjustied prevalence) и неговият 95%CI, преизчислен въз основа броя на населението в Пловдивска област към 2011 г., дават представа за разпространението на този маркер сред общата популация (Табл. 6). През 2010-2011 г. само при най-малката възрастова група (≤19 год.) не се доказа наличие на anti-HCV, а в останалите групи разпределението е представено сравнително равномерно и варира между 0.62% при ≥60 год. до 0.83% при 50-59-годишните (p>0.05).


Изследвания на други автори намират нарастване на разпространението на НCV с възрастта[10]. Ние не установих­ме подобна ясно изразена тенденция както при проучването през 1999-2000 г., така и при настоящото.


Не се доказа статистически значима разлика в нивото на anti-HCV положителните по пол: 1.19% (95% CI, 0.33-3.03%) при мъжете спрямо 0.37% (95% CI, 0.05-1.36%) сред жените (t=1.28, p>0.05). Мъжкият пол, инфектиране след 25-годишна възраст, асимптомно протичане на острата фаза на инфекцията, наличието на имуносупресия и инфектираност с HIV са сред рисковите фактори за развитие на хронична С инфекция[11]. Данните относно връзката на пола с наличието на HCV са противоречиви, като едни автори не намират подобна връзка[12].


Наличие на HCV-RNA се доказа в три (50%) лица от позитивните за anti-HCV. Персистирането на anti-HCV антитела показва, че лицата са с минала или настояща HCV инфекция, докато лицата, положителни за anti-HCV антитела, но отрицателни за HCV RNA, се дефинират като прекарали инфекцията с оздравяване, докато положителните са с вирусна репликация. Редица автори намират наличие на тези антитела при приключила HCV инфекция (липса на HCV RNA). Подобна констелация на маркерите на HCV е намерена при 25% от лицата с приключила с оздравяване остра хепатит С вирусна инфекция[13], като други изследователи намират по-голям процент – малко повече от половината изследвани от тях лица (52%) са положителни за anti-HCV, но отрицателни за HCV RNA[14]. Документирано е също при лица с приключила с оздравяване хепатит С вирусна инфекция наличие на специфичен антитяло отговор срещу HCV за период от 15 години, независимо от загубата на антитела срещу някои епитопи на вирусните протеини[15].




Книгопис:
1.    Kojouharova M, P Teoharov, N Vladimirova et al. Seroepidemiological study on hepatitis B infection prevalence in Bulgaria. Clinical Microbiology and Infection 2002, vol 8, suppl.1:305-06.
2.    Petrunov B, М Kojouharova, P Teoharov et all. EU Project Interreg II: Seroepidemiology study on hepatitis C and B viral Infection prevalence in Bulgaria and northern Greece. J of Hepatology, 2002, vol36 Supp l:138-39.
3.    Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, et al. The prevalence and risk factors of hepatitis B virus infection in an adult population in Romania: a nationwide survey. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 ;25(1):56-64.
4.    Recommendations for hepatitis A and B surveillance and prevention strategies: Proposal to the European Commission from the EUROHEP.NET project http://www.eurohep.net/files/reports/Recommendationsdec2005.pdf
5.     A Kevorkyan,P Teoharov, T Lernout,et al. Prevalence of HBV and HCV among outpatients in Plovdiv region of Bulgaria, 2010-2011. J Med Virol,2015,87(3): 401-406
6.    Fahriye Köten, A. Yasemin Öztop et al. Investigation of the HBV DNA in isolated hepatitis B core antibody positive blood donors. Scientific Research and Essays,2011, 6 (13), 720-2723.
7.     Rantala M, van de Laar MJ.Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe – a review. Euro Surveill. 2008;13(21). pii: 18880
8.     Lok A, B McMahon. Chronic hepatitis B.Hepatology, 2001,34:1225-41.
9.    Martinot-Peignoux M, N Boyer , M Colombat et al, Serum hepatitis B DNA levels and liver histology in inactive HbsAg carriers. J Hepatology 2002, 36:543-46.
10.     Bar-Shany S., MS Green, R. Slepon et al. Ethnic differences in the prevalence of anti-hepatitis C antibodies and hepatitis B surface antigen in Israeli blood donors by age, sex, country of birth and origin. J. Viral Hepat.1995; 2(3):139-44.
11.    Chen SL, TR. Morgan. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J. Med. Sci. 2006; 3(2):47-52.
12.    Alter MJ, Kruszon-Moran D, OV Nainan et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N. Engl. J. Med.1999; 341(8):556-62.
13.     Grebely J., M. Prins, M. Hellard, et al. Hepatitis C virus clearance, reinfection, and persistence, with insights from studies of injecting drug users: towards a vaccine. Lancet Infect Dis.,2012,12: 408–14.
14.    Strasak AM, Kim AY, Lauer GM et al.Antibody dynamics and spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C infection in Rio de Janeiro, Brazil. BMC Infect Dis. 2011, 12:11-15.
15.    Messick K, Sanders JC, Goedert JJ, Hepatitis C viral clearance and antibody reactivity patterns in per­sons with haemophilia and other congenital bleeding disorders. Haemophilia. 2001, 7(6):568-74.

Град

 

Възрастови групи

Общо

изследвани

 

≤19

20–29

30–39

40–49

50–59

Плевен

Изследвани лица

219

483

395

594

554

2 245

anti-HCV положителни

3

7

7

12

29

%

0.62

1.77

1.18

2.17

1.29

Пловдив

Изследвани лица

404

289

393

597

534

2 217

anti-HCV положителни

6

3

6

10

25

%

1.49

0.76

1.00

1.87

1.13

София

Изследвани лица

442

406

240

309

314

1 711

anti-HCV положителни

4

5

3

9

6

27

%

0.9

1.23

1.25

2.91

1.91

1.58

Ст. Загора

Изследвани лица

620

356

402

434

287

2 099

anti-HCV положителни

6

5

5

4

2

22

%

0.97

1.40

1.24

0.92

0.7

1.05

Варна

Изследвани лица

609

531

446

458

464

2 508

anti-HCV положителни

4

13

5

3

10

35

%

0.66

2.45

1.12

0.66

2.16

1.40

Общо

Изследвани лица

2 294

2 065

1 876

2 392

2 153

10 780

anti-HCV положителни

20

26

23

29

40

138

 

0.87

1.26

1.23

1.21

1.86

1.28

Град

 

Възрастови групи

Общо

изследвани

 

≤19

20–29

30–39

40–49

50–59

Плевен

Изследвани лица

219

483

395

594

554

2 245

anti-HCV положителни

3

7

7

12

29

%

0,62

1,77

1,18

2,17

1,29

Пловдив

Изследвани лица

404

289

393

597

534

2 217

anti-HCV положителни

6

3

6

10

25

%

1,49

0,76

1,00

1,87

1,13

София

Изследвани лица

442

406

240

309

314

1 711

anti-HCV положителни

4

5

3

9

6

27

%

0,9

1,23

1,25

2,91

1,91

1,58

Ст, Загора

Изследвани лица

620

356

402

434

287

2 099

anti-HCV положителни

6

5

5

4

2

22

%

0,97

1,40

1,24

0,92

0,7

1,05

Варна

Изследвани лица

609

531

446

458

464

2 508

anti-HCV положителни

4

13

5

3

10

35

%

0,66

2,45

1,12

0,66

2,16

1,40

Общо

Изследвани лица

2 294

2 065

1 876

2 392

2 153

10 780

anti-HCV положителни

20

26

23

29

40

138

 

0,87

1,26

1,23

1,21

1,86

1,28