Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2015

Комбинирана антихипертензивна терапия

виж като PDF
Текст A
д-р Стефан Найденов Найденов, дм
Кардиологично отделение, КПВБ „Проф. Ст. Киркович”, Медицински университет – гр. София


Повишеното артериално налягане (АН) – систолно (САН) и/или диастолно (ДАН), е значим рисков фактор за сърдечно-съдови, мозъчно-съдови и периферни артериални усложнения[1,2]. От прогностична гледна точка е трудно да бъде обособена популация с абнормно повишени стойности на АН, тъй като този хемодинамичен показател има нормално (унимодално) разпределение сред населението[1-3].Сърдечно-съдовият риск е непрекъснат и степенуван в целия диапазон на стойностите на АН. Налице са доказателства за риск от сърдечно-съдови и бъбречни увреждания дори при относително ниски стойности на АН - 110-115 mmHg за САН и 70-75 mmHg за ДАН[1-5].

Непрекъснатата връзка между АН, сърдечно-съдовите и бъбречните усложнения прави разграничаването между нормотония и хипертония трудно, когато трябва да се основава на норми за АН[1,2].

Според препоръките на Европейското дружество по хипертония (ЕДХ) и Европейското кардиологично дружество (ЕКД), „Артериална хипертония” се дефинира като трайно повишаване на стойностите на САН ≥140 и/или ДАН ≥90 mmHg[2]. Тези препоръки се основават на данните от рандомизирани клинични проучвания, че при лица с такова налягане медикаментозното понижение на АН носи ползи, намалявайки смъртността и риска от възникване на субклинични и клинично изявени увреждания на прицелните органи[1-3]. Определяне наличието на АХ и степенуването според препоръките на ЕДХ/ЕКД се извършва понастоящем на базата на т.нар. „офисно” измерване на АН (в лекарския кабинет)[2,12]. Класификацията е валидна за лица на възраст ≥18 год. и определя АН в следните категории: оптимално, нормално, високо нормално, артериална хипертония І-ва, ІІ-ра и ІІІ-та стeпен, както и изолирана систолна АХ[2,12].

Честотата на АХ сред европейското население на възраст ≥18 год. е 30-45%. Всяка година около 8 млн. хипертоници умират, а почти 60 млн. хипертоници получават тежки, инвалидизиращи усложнения в резултат на недостатъчно ефективния контрол на АХ[4-7].

 

Медикаментозно лечение на АХ
Доказателствата, на които се основават препоръките за провеждане на антихипертензивно лечение, се предоставят от резултатите от множество рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания за период >30 год[2]. Основни точки в тези препоръки са кога да се започне антихипертензивно лечение, какви са прицелните стойности на АН, които трябва да бъдат постигнати и изборът на терапевтична стратегия, основаваща се на комплексна оценка на всеки пациент с АХ[2,7-11].

Основните фактори, повлияващи избора на терапевтичен подход при АХ са нивото на сърдечно-съдовия риск (абсолютен и добавен) и стойностите на АН – изходни и прицелни[2,8,11].

Според настоящите препоръки (от 2013 г.) на ЕДХ/ЕКД за поведение при АХ медикаментозно лечение (съвместно с немедикаментозни средства) трябва да бъде започнато при хипертоници с АХ 2 и 3 ст., както и при високорискови пациенти с АХ 1 ст.[1,2,10,11]. При пациенти с АХ 1 ст. и нисък до умерен сърдечно-съдов риск медикаментозно лечение се препоръчва след потвърждаване на диагнозата чрез 24 ч. амбулаторно мониториране на АН и при неуспех от немедикаментозния подход в продължение на няколко седмици до няколко месеца или при данни за увреждане на прицелните органи. При пациенти в напреднала възраст доказани ползи от АХ лечение са налице при стойности на САН≥160 mmHg[1,2]. При тези пациенти се препоръчва понижаване на САН до 140-150 mmHg (или до по-ниски стойности, ако клиничното им състояние го позволява и толерират добре лечението)[2].

Редица проучвания са доказали, че главните ползи от антихипертензивното лечение се дължат на самото понижаване на АН и в голяма степен не зависят от прилаганите медикаменти[1,2]. Въпреки това пет основни групи медикаменти се препоръчват за започване и провеждане на антихипертензивно лечение – самостоятелно или в комбинация: инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-и), ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ), диуретици, калциеви антагонисти (КА) и бета-блокери[1].Препоръките за тяхното приоритетно приложение пред други антихипертензивни класове се основават на доказаните от рандомизирани клинични проучвания ползи за профилактиране на субклиничните органни увреждания, както и намаляване на риска от възникване на някои клинично изявени усложнения (мозъчен инсулт, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност)[2,13-23].

 

Комбинирана антихипертензивна терапия
Монотерапията е ефективна при сравнително ограничен брой пациенти (~1/3)[1,2,24,25].Една от основните причини за този факт е хетерогенната етиопатогенеза на АХ, включваща различни механизми за повлияване на АН. Голяма част от хипертониците се нуждаят от комбинирана антихипертензивна терапия, включваща поне 2 медикамента от различни класове[1,2,24-26].

Често срещана дилема в реалната клинична практика е дали да се започне с монотерапия или с комбинирана терапия в по-ниски начални дози, както и дали да се предпочете начална свободна медикаментозна комбинация или комбинация в една таблетка.

Главното предимство на монотерапията е, че прилагането на един медикамент позволява да се оценят ефективността му и страничните му ефекти[1,2,23]. В случаите, в които монотерапията се окаже неефективна, намирането на друг медикамент - по-ефективен и по-добре толериран, може да бъде продължителен процес, отразяващ се неблагоприятно върху придържането на пациента към предписаната терапия[1,2,23,24].

Комбинираната антихипертензивна терапия има редица предимства пред монотерапията. Метаанализ на повече от 40 клинични проучвания показва, че комбинация от 2 антихипертензивни медикамента е по-ефикасна за постигане на прицелните стойности на АН от повишаване дозата на един медикамент при монотерапия[2,12-23,25-30].

Антихипертензивна стратегия, основаваща се на начална комбинирана терапия постига бърз отговор при голяма част от хипертониците[2]. Това е изключително важно при високорисковите пациенти. Съчетаването на антихипертензивни медикаменти с различен механизъм на действие постига физиологичен и фармакологичен синергизъм, по-значимо понижение на АН и по-голям процент пациенти, достигнали прицелните стойности на АН[2].Резултатите от редица проучвания показват, че придържането към назначената терапия е по-добро при комбинирана антихипертензивна стратегия[2,24-32]. Това се дължи на по-бързото и по-отчетливо понижение на САН и ДАН, както и на по-редките и по-леко изразени странични ефекти поради обичайно по-ниската доза на медикаментите в комбинацията. Според настоящите препоръки на ЕДХ/ЕКД за терапевтично поведение при АХ началното комбинирано лечение е показано при пациенти с висок сърдечно-съдов и/или значимо повишени изходни стойности на АН (≥180/110 mmHg) независимо от броя и вида на придружаващите сърдечно-съдови рискови фактори[2]. При пациенти с АХ 1-2 ст., лекувани с монотерапия в оптимална/максимална доза, непостигнали прицелните стойности на АН за период от 4 седмици, също следва да се обмисли преминаване към комбинирана АХ[2]. Според препоръките на JNC 7 изходни стойности на САН≥20 и/или ДАН≥10 mmHg над прицелните изискват започване на комбинирано АХ лечение[1].

Във Фиг. 1 са показани препоръчаните и възможни комбинации на различни антихипертензивни класове медикаменти[2].

 

 

Фиг. 1. Антихипертензивни медикаментозни комбинации: непрекъснатите зелени линии показват предпочитаните комбинации, прекъснати зелени линии – полезни комбинации (с някои ограничения), прекъснати черни линии – възможни, но по-малко доказани комбинации, червените линии – комбинации, които не се препоръчват.

     

В посочените препоръки за комбинирана антихипертензивна терапия бета-блокерите следва да се комбинират само с дихидропиридинови КА. Комбинирането на ББ с верапамил или дилтиазем е свързано с висок риск от възникване на проводни нарушения. Не се препоръчва съчетаването на два медикамента, блокиращи ренин-ангиотензин-алдостероновата система (АСЕ-и с АРБ и/или директен ренинов инхибитор), както и представители от един и същи клас[2].

При много от пациентите е уместно да се започне с двойна комбинация (свободна или в една таблетка) в по-ниски дози с постепенно повишаване на дозите в зависимост от терапевтичните резултати[1,2].Ползите от двойните антихипертензивни комбинации по отношение редукцията на АН и риска от сърдечно-съдови усложнения бяха доказани в големи международни рандомизирани проучвания (ASCOT-BPLA, ADVANCE, HYVET, ACCOMPLISH, LIFE, INVEST, ONTARGET)[2,10-23,25-30].

Ако в оптимални и особено максимални дози не се постигнат прицелните стойности на АН след достатъчен по продължителност период на лечение, следва да се обсъди добавяне на трети медикамент от друг клас или замяната на някой от медикаментите в двойната комбинация с представител на друг клас (в оптимална доза)[1,2]. Първото рандомизирано проучване, показало превъзходството на тройната антихипертензивнаа комбинация с АСЕ-и, диуретик и КА пред други терапевтични стратегии, е проучването ADVANCE CCB при пациенти с АХ и дългогодишен ЗД тип 2[15]. Лечението с фиксираната дозова комбинация perindopril/indapamide и amlodipine в самостоятелен прием е било високоефективно по отношение постигането на прицелните стойности на АН както при пациентите, които не са лекувани до момента с КА, така и при лекуваните с този клас медикаменти. Този терапевтичен подход е довел също до значимо намаляване на сърдечно-съдовата и обща смъртност (с 28%)[15].

      

Антихипертензивни медикаментозни комбинации в една таблетка
В настоящите препоръки за лечение на АХ се подчертават ползите и предимствата на комбинациите в една таблетка (известни в предишните методични ръководства като фиксирани дозови комбинации) пред свободните комбинации[1,2].

Точното дозиране на активните съставки в таблетката и намаляване броя на таблетките са предпоставка за по-добър антихипертензивен контрол и по-строго придържане към предписаното лечение[1,2].

Този терапевтичен подход е улеснен значително от големия брой медикаментозни комбинации в една таблетка, съдържащи медикаменти от различни класове и различни дозови режими. Най-често използваните двойни комбинации включват АСЕ или АРБ + диуретик или КА[2,18-30].

През последните години се наблюдава нарастване на броят на пациентите, лекувани с тройна антихипертензивна комбинация в 1 таблетка – АСЕ-и/АРБ с диуретик и КА[1,2]. Проучването PIANIST е първото рандомизирано проучване с фиксирана дозова комбинация perindorpil/indapamide/amlodipine, включващо >4 700 пациенти с трудно контролирана АХ[31,32]. Проведеното лечение с комбинацията 10/2.5/5 или 10 mg дневно за период от 4 месеца е довело до понижаване на САН и ДАН средно с 28.3/13.8 mmHg[31,32]. В това клинично проучване прицелни стойности на АН са постигнали 72% от пациентите (82% от предварително лекуваните с АСЕ-и и 92% от предварително лекуваните с АРБ)[31,32].

В заключение, комбинираният антихипертензивен медикаментозен подход e ефективен, добре толериран и безопасен. Медикаментозните комбинации в една таблетка подобряват комплайянса на пациентите към назначената терапия и са предпоставка за по-добър контрол на АХ.

     

     

Книгопис:
1. Poulter N. Combination therapy in hypertension, Nova Professional Media Ltd, 2010: 9-40
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal (2013) 34, 2159–2219.
3. BrownDW, Giles WH, Greenlund KJ. Blood pressure parameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study. Am J Hypertens 2007; 20: 338–341.
4. Pereira M, Lunet N, Azevedo A, Barros H. Differences in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension between developing and developed countries. J Hypertens 2009; 27: 963–975.
5. Scheltens T, Bots ML, Numans ME, et al. Awareness, treatment and control of hypertension: the ’rule of halves’ in an era of risk-based treatment of hypertension. J Hum Hypertens 2007; 21: 99–106.
6. Thoenes, H-R Neuberger, M Volpe, BV Khan, W Kirch, M Bo. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. Journal of Human Hypertension (2010) 24, 336–344.
7. Cooper RS. Using public health indicators to measure the success of hypertension control. Hypertension 2007; 49: 773–774.
8. Volpe M, Battistoni A, Tocci G, Agabiti Rosei E, Catapano AL, Coppo R, del Prato S, Gentile S, Mannarino E, et al. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers. J Hypertens 2012; 30: 1056–1064.
9. Myers MG, Godwin M, Dawes M, et al. Measurement of blood pressure in the office: recognizing the problem and proposing the solution. Hypertension 2010;55:195–200.
10. White WB. Blood pressure load and target organ effects in patients with essential hypertension. J Hypertens 1991; 9(Suppl 8): S39–41.
11. Zanchetti A. Bottom blood pressure or bottom cardiovascular risk? How far can cardiovascular risk be reduced? J Hypertens 2009; 27: 1509–1520.
12. Bliziotis IA, Destounis A, Stergiou GS. Home vs. ambulatory and office blood pressure in predicting target organ damage in hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2012; 30: 1289–1299.
13. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical re-appraisal. J Hypertens 2009; 27: 923–934.
14. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE sub-study. Lancet 2000; 355: 253–259.
15. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.
16. Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, et al. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens 2011; 29: 4–16.
17. Law MR, Morris JK,Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
18. Mancia G, Parati G, Bilo G, et al. Ambulatory Blood Pressure Values in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial(ONTARGET). Hypertension 2012; 60: 1400–1406.
19. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410–1419.
20. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55: 1314–1322.
21. Dalhof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required vs. atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895–906.
22. Chrysant SG. Effectiveness of the fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in patients stratified by age, race and diabetes, CKD and chronic CVD. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013 Sep;11(9):1115-24. doi: 10.1586/14779072.2013.827449.
23. de la Sierra A1, Roca-Cusachs A, Redón J, Marín R, Luque M, de la Figuera M, Garcia-Garcia M, Falkon L; CENIT Study Working Group. Effectiveness and tolerability of fixed-dose combination enalapril plus nitrendipine in hypertensive patients: results of the 3-month observational, post-marketing, multicentre, prospective CENIT study. Clin Drug Investig. 2009;29(7):459-69. doi: 10.2165/00044011-200929070-00004.
24. Ajay K. Gupta, Shazia Arshad, Neil R. Poulter. Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents. A Meta-Analysis. Hypertension.2010; 55: 399-407
25. Hilleman DE, Ryschon KL, Mohiuddin SM, Wurdeman RL. Fixed-dose combination vs monotherapy in hypertension: a meta-analysis evaluation. J Hum Hypertens. 1999; 13: 477–483.
26. Jackson K, Brixner D, Oderda G, Oberg B, Sheng X, Keskinaslan A. Compliance and persistence of fixed dose versus free dose combination therapy with valsartan and HCTZ for patients with hypertension [abstract]. Value Health. 2006; 9: A363.
27. Schweizer J, Hilsmann U, Neumann G, Handrock R, Klebs S. Efficacy and safety of valsartan 160/HCTZ 25 mg in fixed combination in hypertensive patients not controlled by candesartan 32 mg plus HCTZ 25 mg in free combination. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 2877–2885.
28. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed-dose combination amlodipine/benazepril versus component-based free-combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs. 2008; 8: 45–50.
29. Andreadis EA, Tsourous GI, Marakomichelakis GE, Katsanou PM, Fotia ME, Vassilopoulos CV, Diamantopoulos EJ. High-dose monotherapy vs low-dose combination therapy of calcium channel blockers and angiotensin receptor blockers in mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens. 2005; 19: 491–496.
30. Ruilope LM, Burnier M, Muszbek N, Brown RE, Keskinaslan A, Ferber P, Harms G. Public health value of fixed-dose combinations in hypertension. Blood Press. 2008; 1 (suppl): 5–14.
31. Tóth K1; PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014 Apr;14(2):137-45. doi: 10.1007/s40256-014-0067-2.
31. Páll D1, Szántó I, Szabó Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin Drug Investig. 2014 Oct;34(10):701-8. doi: 10.1007/s40261-014-0223-0.
33. Cruickshank JM. The Modern Role of Beta-Blockers (BBs) in Cardiovascular Medicine. Shelton, CT: People‘s Medical Publishing House; London: McGraw-Hill [distributor]; 2011.
34. Opie LH. Calcium Channel Blockers (Calcium Antagonists). In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the heart. 7th ed. Edinburgh: Saunders; 2009:ix, 502 p.
35. Opie LH. Beta-Blocking Agents. In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the heart. 7th ed. Edinburgh: Saunders; 2009:ix, 502 p.
36. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. Jun 2007;28(12):1462-1536.
37. Meredith PA, Elliott HL. Dihydropyridine calcium channel blockers: basic pharmacological similarities but fundamental therapeutic differences. J Hypertens. Sep 2004;22(9):1641-1648.

а. 29-38. Haria M, Plosker GL, Markham A. Felodipine/metoprolol: a review of the fixed dose controlled release formulation in the management of essential hypertension. Drugs. Jan 2000;59(1):141-157.
b. 30-39. Menard J. Critical assessment of combination therapy development. Blood Press Suppl. 1993;1:5-9.
c. 31-40. Nayler WG. The potential for added benefits with betablockers and calcium antagonists in treating cardiovascular disorders. Drugs. 1988;35 Suppl 4:1-8.
d. 32-41. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2002;62(3):443-462.
e. 47-42. Waeber B, Feihl F, Ruilope LM. Fixed-dose combinations as initial therapy for hypertension: a review of approved agents and a guide to patient selection. Drugs. 2009;69(13):1761-1776.
f. 48-43. Buhler FR, Bolli P, Kiowski W, Erne P, Hulthen UL, Block LH. Renin profiling to select antihypertensive baseline drugs. Renin inhibitors for high-renin and calcium entry blockersfor lowrenin patients. Am J Med. Aug 20 1984;77(2A):36-42.
g. 73-44. Murdoch D, Heel RC. Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs. Mar 1991;41(3):478-505.
h. 74-45. Leopold G, Kutz K. Bisoprolol: Pharmacokinetic profile. Rev Contemp Pharmacother. 1997;8:35-43.
i. 75-46. Keim H, Buschmans-Denkel E, Wiemann H, Heusinger H. Behandlung der leichten bis mittelschweren essentiellen Hypertonie mit Bisoprolol: Kontinuierliches, ambulantes 24-Blutdruck-Monitoring. Therapiewoche. 1988;38:3507-3513.
p. 76-47. Davidov ME, Singh SP, Vlachakis ND, et al. Bisoprolol, a once a-day beta-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol. May 1994;17(5):263-268.

38. 77-48. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. Indian Pract. 2008;61(4):225-234.