Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2015

Комбинирано лечение на Захарен диабет тип 2

виж като PDF
Текст A
д-р М. Виткина
МЦ „Панацея“ – гр. София


Захарният диабет тип 2 се характеризира с нарушено действие или нарушена секреция на инсулин. В годините протича с прогресивна загуба на β-клетъчна функция, което също допринася за влошения гликемичен контрол. Захарният диабет тип 2 е хронично заболяване, изискващо висококвалифицирано медицинско наблюдение и грижи, както и обучение на пациентите с цел превенция на усложненията. Фармакологичната терапия, добавена към промяната в начина на живот, е основен компонент на медицинските грижи.

Клиницистите разполагат с широк и постоянно нарастващ спектър от групи медикаменти, включващ сулфанилурейни препарати (СУП) от втора и трета генерация, меглиниди, тиазолидиндиони, α-глюкозидазни инхибитори, GLP1 рецепторни агонисти, DPP IV инхибитори, GLT-2 инхибитори на натриево-глюкозните транспортни системи, инсулини и инсулинови аналози. В процес на разработка са редица нови класове, като протеинкиназа С инхибитори, инхибитори на хидроксистероид тип I дехидрогеназа, модулатори на ендоканабиноидната система и редица други. Въпреки това, изключително разнообразие от фармакологични препарати достигането на специфичните цели за гликемичния контрол е от водещо значение и пътищата за достигане на този контрол чрез монотерапия или различни комбинации на медикаменти е предмет на непрекъснати проучвания. Освен това, лечението трябва да обхваща и другите нарушения, като дислипидемия, хипертония, хиперкоагулация, затлъстяване и лежащата в тяхната основа инсулинова резистентност. Съвременните алгоритми за лечение на диабет тип 2 включват всички понастоящем одобрени за употреба групи медикаменти, като трябва да са ориентирани както към ефикасността, така и към безопасността. Появата на инкретин базираната терапия – GLP1 агонисти и DPPIV инхибитори, резултатите от редица големи проспективни проучвания, като ACCORD, ADVANCE, VADT, PROACTIVE и RECORD, както и късните резултати от DCCT/EDIC и UKPDS показаха нуждата от нови алгоритми за лечение. Изборът на терапия трябва да е с доказан потенциал за намаляване на гликирания хемоглобин (HbAC), както и с:

  • максимално нисък риск и тежест на хипогликемиите; 
  • максимално намаляване на риска от покачване на теглото; 
  • проследяване както на гликемиите на гладно, така и на постпрандиалните стойности.

Глюкагоноподобният пептид-1 (GLP1) и глюкозозависимият инсулинотропен полипептид (GIP, известен още като стомашен инхибиторен пептид) са естествени хормони (инкретини), които се секретират от ендокринните клетки на интестиналната лигавица в отговор на глюкозната абсорбция.

Те повишават глюкозозависимата секреция на инсулин (инкретинов ефект), особено първата фаза на секреторния отговор (ранен пик). Ендогенносекретираният GLP1 има много кратък полуживот (под 2 минути), тъй като се разгражда от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP4). Полуживотът на активната форма на GIP е около 7 минути.

Пациентите с диабет тип 2 имат дисрегулация на инкретиновата функция, което затруднява контрола на кръвната глюкоза.

DPP4 инхибитори – намаляват разграждането на GLP1 и GIP (gastric inhibitory polipeptide), като по този начин увеличават с около 2 пъти нивата им след нахранване. Като резултат се увеличава първата фаза на инсулиновата секреция, потиска се секрецията на глюкагон след нахранване и се понижава чернодробната продукция на глюкоза. По този начин се намаляват нивата както на кръвната захар на гладно, така и след нахранване. В клинични проучвания те са показали ефективност, близка до тази на СУП и Метформин. Понеже ефектът върху инсулиновата секреция е глюкозозависим, рискът от хипогликемии е минимален. Неутрални са по отношение покачването на тегло. Те удължават предимно ефектите на ендогенно секретирания GLP1 (поддържат неговите физиологични нива), тъй като обратимо потискат протеолизата на инкретина от ензима DPP4.

ЗТ2 се характеризира с прогресивна загуба на β-клетъчната функция и придружаващо нарушение в инсулиновата секреция, което води до влошаване на гликемичния контрол.

Нарушението в глюкозната хомеостаза при ДТ2 се дължи на: намалена инсулинова чувствителност (на скелетните мускули, черния дроб, мастната тъкан); прогресиращ дефект в β-клетъчната функция и инсулиновата секреция; прогресиращо затруднение да се потисне секрецията (хиперсекреция) на глюкагон от панкреасните α-клетки. DPP4 инхибиторите постигат умерено, но дълготрайно понижение (в рандомизирани клинични проучвания над две години) на нивата на хемоглобин А1с (HbA1c) с около 1%.

Те имат благоприятно влияние върху инсулиновия биосинтез, тъй като се свързват с повишена пролиферация на β-клетки и с потискане на програмираната клетъчна смърт (апоптозата). Лечението с DPP4 при пациенти с диабет тип 2 значително подобрява сурогатните маркери на функциониране на бета-клетката, в т.ч. НОМА-b (Homeostasis Model Assessment-b), съотношението на проинсулин към инсулин и измерването на реактивността на β-клетките при теста за толерантност при често даване на храна. При други данни от in vitro проучвания с човешки панкреасни клетки, третирани с GLР1, се наблюдава намаление на клетъчната апоптоза, увеличение на клетъчната регенерация и клетъчна маса, което би могло да предопредели забавянето на прогресията на болестта. Наблюдаваната честота на хипогликемия при пациентите е сходна с тази при плацебо.

Комбинираните таблетки се използват за лечение на определен вид захарен диабет, наречен захарен диабет тип 2. И DPP4, и Метформин понижават кръвната захар. Те предизвикват повишаване на отделянето на инсулин след прием на храна. Също така понижават количеството захар, която се образува в тялото. Това, наред с поддържането на диета и физическа активност, спомага за понижаване на кръвната захар. Контролът на диабета изисква спазване на диета и физическа активност, дори и когато се приемат лекарства. Комбинираните таблетки не се препоръчват при ХБН І-ва степен поради наличието на Метформин, който налага редукция или спиране на лечението. Внимателно трябва да се прилагат медикаментите и при наскоро преживян инфаркт или при предстоящо инжектиране на рентген контрастно вещество. В такъв случай трябва да се спре приемът им по време на рентгеновото изследване и в продължение на 2 или повече дни след него в зависимост от бъбречната функция. Противопоказанието за остър панкреатит важи и за комбинирания медикамент.

По време на приема на комбинираните таблетки е добре да се избягва употребата на алкохол, понеже алкохолът може да повиши риска за развитие на лактацидоза. Медикаментът не се препоръчва при бременност и кърмене. DDP-4 и Метформин нямат влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

Въпреки че основната цел на лечението на пациенти със захарен диабет тип 2 е достигането на прицелните нива на HbA1C, големите проспективни проучвания показаха, че рискът от коронарни инциденти и смърт е по-висок при чести и тежки хипогликемии и че съотношението риск/полза от достигането на тези прицелни стойности намалява с продължителността на диабета, а също така, че провеждането на интензивна терапия е релативно контраиндицирано при продължителност на диабета над 12 години (VADT). Проучването ACCORD също демонстрира, че прекалено бързото и агресивно постигане на терапевтичните цели е свързано с повишен кардиоваскуларен риск. Вероятно това е основанието на излязлото няколко месеца по-рано съвместно ръководство на Американската и на Европейската диабетна асоциация да приеме по-меки цели – HbA1C<7%, като препоръките са там, където е възможно да се поддържат гликемии, максимално близки до тези при здрави лица, както и за индивидуален подход при определяне на терапевтичните цели и времето за постигането им при всеки пациент.

Във връзка с обявяването на захарен диабет тип 2 за тежък рисков фактор за сърдечно-съдово заболяване изискване за всички нови антидиабетни средства стана доказването на сърдечно-съдова безопасност. Това даде основание преди 5 години да бъде заложено голямо двойно-сляпо рандомизирано проучване SAVOR. Наблюдавани са 16 492 пациенти от Европа със захарен диабет тип 2 и придружаващи сърдечно-съдови заболявания или рискови фактори. Изводът е, че пациентите, лекувани със саксаглиптин нямат повишен риск от тежки сърдечно-съдови инциденти – фатален и тежък миокарден инфаркт и исхемичен мозъчен инсулт. Това даде основание DPP-4 да бъдат препоръчван като средство на първи избор при лечение на захарен диабет тип 2 в комбинация със сърдечно-съдово заболяване – АХ, инфаркт, инсулт, дислипидемия.

В заключение: Комбинираната терапия е разработена като нов и обещаващ подход в лечението на захарен диабет тип 2. Глюкагоно-подобният пептид-1 (GLP1) и глюкозозависимият инсулинотропен полипептид (GIP) са чревни хормони, които се освобождават в отговор на прием на храна и стимулират глюкозозависимата секреция на инсулин. В допълнение GLP1 стимулира инсулиновата биосинтеза и потиска секрецията на глюкагон. Установено е, че GLP1 упражнява трофични ефекти върху панкреасните клетки, като стимулира диференциацията на прекурсорните клетки и потиска апоптозата им. Секрецията на GLP1 при захарен диабет тип 2 е нарушена, докато инсулинотропните му ефекти са съхранени. Инкретините бързо се инактивират от ензим, наречен дипептидил пептидаза-4 (DPP4), поради което полуживотът на естествените инкретини е кратък – около 2 минути за GLP1 и около 5 минути за GIP. Един от подходите, които имат за цел да използват антидиабетните ефекти на инкретините, както и да преодолеят проблема с бързото инактивиране на естествените хормони, е насочен към потискане на активността на ензима DPP4. Понастоящем на пазара са налични четири препарата, които съдържат съответно– ситаглиптин и вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин, които са безопасни, понасят се добре и са свързани с нисък риск от хипогликемия, имат доказани сърдечно-съдови ползи. И четирите медикамента са неутрални по отношение на телесното тегло, а в комбинация с метформин го понижават. Проучванията до момента показват, че DPP4-инхибиторите са ефективен терапевтичен подход при захарен диабет тип 2 както като монотерапия, така и в комбинирана терапия и имат потенциал да съхранят функционалната бета-клетъчна маса и да променят естествения ход на заболяването.

                

Книгопис:
1. Jaime A. Davidson, Alistair Emslie – Smith - The Appropriate Application of Oral Pharmacological Therapy, Non-Insulin Injectable Agents and Insulin in the Management of Type 2 Diabetes. Current Concepts in Type 2 Diabetes Volume 2, AAME Press New York USA 2008.
2. AACE/ACE Consensus Statement 540 ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No. 6 September/October 2009.
3. Currie CJ and all: The influence of glucose – lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 2009 52 1766-1777.
4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB , et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009; 32:193-203.
5. Augeri D et al. (2005). "Discovery and preclinical profile of Saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes".
6. Scirica, BM; Bhatt, DL; Braunwald, E; Steg, PG; Davidson, J; Hirshberg, B; Ohman, P; Frederich, R; Wiviott, SD; Hoffman, EB; Cavender, MA; Udell, JA; Desai, NR; Mosenzon, O; McGuire, DK; Ray, KK; Leiter, LA; Raz, I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and, Investigators (Oct 3, 2013). "Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.". The New England journal of medicine 369 (14): 1317-1326.
7. Ali S, Fonseca V (January 2013). "Saxagliptin overview: special focus on safety and adverse effects". Expert Opin Drug Saf 12 (1): 103-9.
8. Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC (July 2013). "Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors". Diabetes 62 (7).
9. DG. DigitalJournal.com. October 14, 2013. Retrieved 2013-10-14.