Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2015

SGLT-2 инхибитори – ефикасност и безопасност

виж като PDF
Текст A
д-р Весела Георгиева
Тракийски университет, гр. Стара Загора


Роля на бъбрека в глюкозната хомеостаза
Бъбрекът повлиява нивата на кръвната глюкоза чрез глюконеогенеза и чрез реабсорбция на глюкоза от първичната урина. При здрави хора в първичната урина се филтрират средно 180 g глюкоза, които се реабсорбират, за да не губи организмът калории с диурезата[13].Би било логично при повишение на кръвната глюкоза транспортният механизъм да се пресити и по-голяма част от нея да се отдели чрез бъбреците. Но стойностите на глюкозата в урината на пациентите, страдащи от захарен диабет (ЗД), не винаги кореспондират с плазмените й нива. Причината за това е промененият бъбречен праг, т.е. увеличената реабсорбция на глюкоза. Реабсорбцията се извършва от натриево-глюкозните котранспортери. Описани са два вида – SGLT-2, които се намират в сегментите S1 и S2 и са отговорни за 90% от глюкозната реабсорбция в гломерула, и SGLT-1, които реабсорбират останалите 10%. Всъщност SGLT-1 се експресират в много по-голяма степен от ентероцитите и там ролята им е аналогична – абсорбция на глюкоза от чревното съдържимо. Вариабилността на бъбречния праг се дължи на повишена функция на SGLT-2[13,20].

 

Как се заражда идеята за инхибирането на бъбречния глюкозокотранспортер?
Мутация в гена, кодиращ SGLT-2, причинява заболяване, известно като фамилна ренална глюкозурия или като ренален диабет. Въпреки загубата на глюкоза с диурезата, плазменото й ниво при тези пациенти остава нормално. Поради липсата на сериозни клинични последствия при тях някои автори дори оспорват, че тази мутация води до заболяване[13].

Първият открит инхибитор на SGLT-1 и SGLT-2 е флорицинът - естествена субстанция, изолирана от корените на ябълково дърво. Глюкозуричният му ефект е установен през 1987 г. при субкутанно приложение на частично панкреасектомирани плъхове. В последствие се оказва, че редуцирайки хипергликемиите, флорицинът увеличава инсулиновата чувствителност, което дава надежда за развитието на нов клас антидиабетни медикаменти. Приет per os флорицинът се разгражда в гастроинтестиналния тракт до лактоза и губи ефекта си върху глюкозните котранспортери, но модифицирането на молекулата прави възможно не само този начин на приложение, но и увеличава селективността му по отношение на SGLT-2[19].

 

Представители:
Съществуващите до момента SGLT-2 инхибитори са дапаглифлозин (dapagliflosin), канаглифлозин (canagliflosin) и емпаглифлозин (empagliflosin). В България е разрешен за употреба дапаглифлозин.

Канаглифлозин инхибира както SGLT-2, така и SGLT-1, докато останалите медикаменти – само SGLT-2[20].

Дапаглифлозин се предписва в доза 5-10 mg дневно. Резорбцията му след перорално приложение е бърза. Плазменият му полуживот възлиза на 14±9 часа. Метаболизира се от хепаталната и от реналната УДФ-глюкуронилтрансфераза, а инактивираните метаболити, както и самият медикамент, се екскретират с урината[4].

 

Терапевтичен ефект:

Антихипергликемична активност
SGLT-2 инхибиторите понижават кръвната глюкоза на гладно и гликирания хемоглобин като монотерапия и в комбинация с други антидиабетни средства. Механизмът им на действие (обратимо блокиране на натриево-глюкозните котранспортери в гломерулите) е независим от бета-клетъчната функция и от инсулиновата резистентност[6,12,20,23].

Дапаглифлозин трайно понижава гликирания хемоглобин с 0.5 до 0.8%[4].

Според двойно-сляпо рандомизирано проучване върху 714 пациенти, страдащи от ЗД тип 2, на възраст между 55 и 80 год., рандомизирани към 100 или 300 mg канаглифлозин или към плацебо, за период от повече от 104 седмици, редукцията на гликирания хемоглобин е средно 0.43% при доза 300 mg и с 0.32 при доза 100 mg[21].

Емпаглифлозин в комбинация с метформин понижава гликирания хемоглобин с 0.7% при доза 10 mg емпаглифлозин и с 0.77% при доза 25 mg. В плацебогрупата (метформин + плацебо) понижението е 0.13%. Тройната комбинация метформин + сулфанилурея + емпаглифлозин намалява нивата на гликирания хемоглобин с 0.82% при доза 10 mg емпаглифлозин и с 0.77% при доза 25 mg в сравнение с 0.17% понижаване в ръкава, рандомизиран към метформин + сулфанилурея + плацебо[8].

Друга тройна комбинация (пиоглитазон + метформин + емпаглифлозин) снижава гликирания хемоглобин с 0.59% при доза 10 mg и 0.72% при доза 25 mg[10].

 

Допълнителни ползи
Допълнителните ползи от приема на SGLT-2 инхибиторите са намаляване на телесното тегло, понижаване на артериалното налягане и редуциране на нивото на уратите в кръвта.

Загубата на тегло се дължи на загуба на калории в следствие от глюкозурията, а в началото на терапията роля оказва и диуретичният ефект. Според различни проучвания пациентите отслабват 1 до 5 kg. Губи се предимно мастна тъкан, включително висцерална. Ефектът е продължителен, като е най-отчетлив в началото поради гореспоменатата причина[12].

Но според проучване върху 86 пациенти, страдащи от ЗД тип 2, които приемат по 25 g емпаглифлозин дневно за 90 седмици, по-значителна загуба на тегло се наблюдава само през първата седмица. Последващата редукция на тегло е по-малка и не съответства на калориите, които би трябвало да се изгубят чрез медикаментозно предизвиканата глюкозурия. Средният индекс на телесна маса в проучваната извадка е 29.8±4.5 kg на квадратен метър. На 90-тата седмица средната загуба на тегло е 3.2±4.2 kg, което съответства на калориен дефицит от 78±103 kcal на ден. Същевременно средната загуба на калории поради увеличената глюкозурия е 217±59 kcal дневно. Кривата на тегловните загуби, наблюдавана при пациентите, не съответства на математическите модели, приложени от авторите на проучването, а загубата на тегло възлиза едва на 38±53% от предсказаната такава. Причината за това несъответствие, според авторския колектив, е увеличеният прием на калории от пациентите – адаптивна реакция на организма в отговор на повишената загуба на глюкоза с урината[5].

Понижаването на систоличното налягане възлиза на 1.66 до 6.9 mmHg, а на диастоличното – на 0.88 до 3.4 mmHg, а според едно проучване емпаглифлозин може да намали систоличното налягане със 17 mmHg. Артериалното налягане спада поради диуретичния и натрийуретичния ефект на препаратите.

Друго предимство на тези препарати е, че механизмът му на действие не позволява те да предизвикат хипогликемии. При самостоятелното му приложение честотата на този страничен ефект е същият като в плацебо групата[6]. Интересно е да се спомене, че според проучвания върху животни и върху човешки тъканни проби SGLT-2 инхибиторите увеличават продукцията на глюкагон от алфа-клетките на Лангерхансовите острови на панкреаса[2].

 

Странични ефекти
Логично е глюкозурията, предизвикана от SGLT-2 инхибиторите, да доведе до по-често боледуване от уроинфекции. Нещо повече, популацията на пациентите, страдащи от ЗД тип 2, е предразположена към такива заболявания. Роля за това играе не само промененият състав на урината, но и отслабеният имунологичен надзор, а също и увеличената експресия на фимбрии тип 1 от уроепитела, улесняващи прикрепването на бактерии (особено E. coli)[1]. Приложението на даден медикамент се определя от съотношението полза-риск и именно за неговото определяне трябва да допринесат клиничните проучвания в тази насока. Съотношението на рисковете (OR) по данни на метаанализ е 1.23 за групите, рандомизирани на SGLT-2 инхибитори, в сравнение с плацебо[14].

 

Проучвания върху пациенти от рискови групи:
SGLT-2 инхибиторите предизвикват умерена осмотична диуреза с малко увеличение на обема на урината (с около 400 ml на ден). Някои подгрупи пациенти със ЗД тип 2 са по-чувствителни към умереното увеличаване на диурезата, защото то довежда до понижаването на вътресъдовия обем и дехидратация. Това са пациентите в напреднала възраст, пациентите, приемащи антихипертензивни медикаменти и пациентите с умерено бъбречно увреждане[9,23].

Метаанализ върху 13 рандомизирани проучвания с продължителност над 26 седмици, в които пациентите са приемали 10 mg дапаглифлозин или плацебо, потвърждава, че понижаването на вътресъдовия обем е рядко, но се наблюдава по-често в групите, рандомизирани на дапаглифлозин. Тъй като тези събития са малобройни, леснопоносими и не са довели до изключване на пациенти от проучванията, според авторите не е необходим специален мониторинг преди започване на терапия с този медикамент[9].

Според 3-та фаза двойно-сляпо рандомизирано проучване канаглифлозин подобрява гликемичния контрол, редуцира телесното тегло и артериалното налягане и добре се понася от пациенти в напреднала възраст[21].

Проучване върху 964 пациенти с предхождащи кардиоваскуларни проблеми, приемащи дапаглифлозин, с продължителност 52 седмици, установява, че медикаментът е добре поносим и от тази рискова популация. Странични ефекти са наблюдавани при 77% от пациентите, рандомизирани на дапаглифлозин, и при 72.5% от плацебогрупата[7].

Според две рандомизирани двойно-слепи проучвания дапаглифлозин има добър профил на безопасност, приложен заедно с блокери на ангиотензин конвертиращия ензим и АТ-1 блокери при пациенти със ЗД тип 2 и лошо контролирана хипертония. Първото проучване обхваща 613 пациенти, приемащи ACE-инхибитори или АТ1-блокери, рандомизирани на дапаглифлозин или плацебо. Второто проучване обхваща 449 пациенти, приемащи ACE-инхибитори или АТ1-блокери в комбинация с още един антихипертензивен медикамент, рандомизирани на дапаглифлозин или плацебо. Липсват значими промени в нивата на натрия, калия и калция въпреки изразения му диуретичен ефект[11].

Изводите от метаанализ върху проучвания за безопасността за бъбреците в дългосрочен план на дапаглифлозин са, че той е добре поносим, страничните ефекти се изразяват предимно в транзиторни промени на креатининовия клиърънс, без да има сериозни такива. Те се срещат по-често при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти в напреднала възраст. Случаите на пациенти, незавършили проучването поради бъбречна дисфункция, са редки, но статистически значимо повече в ръкава, рандомизиран на дапаглифлозин – 44 души (1.9%), срещу 27 души (1.2%) в плацебо групата. Авторите стигат до извода, че препаратът не е нефротоксичен. Цитираният метаанализ обхваща 13 плацебо-контролирани проучвания с продължителност до 24 седмици, 9 с продължителност до 102 седмици и всички 21 проучвания фаза 2б и фаза 3, чиято продължителност е повече от 208 седмици[16].

Авторите на друг метаанализ върху 6 рандомизирани плацебо-контролирани проучвания обобщават, че при по-малко от 10% от пациентите със скорост на гломерулната филтрация над 60 ml/min/1.73 m2 в края на проучванията гломерулната филтрация спада под 60 ml/min/1.73 m2, но остава по-висока от 45 ml/min/1.73 m2[17]. При скорост на гломерулната филтрация под 60 ml/min/1.73 m2 и при креатининов клиърънс под 60 ml/min не бива да се започва терапия със SGLT-2 инхибитори[15]. При спадане на гломерулната филтрация под 45 ml/min/1.73 m2 те са абсолютно контраиндицирани[3].

 

Приложение:
SGLT-2 инхибиторите се използват за втора линия на терапия при непоносимост към метформин или контраиндикации за използването на последния. Освен това дапаглифлозин може да се назначава в двойни комбинации – с метформин, със сулфанилурея или с инсулин, както и в тройни комбинации - с метформин и инсулин, с метформин и сулфанилурея, с метформин и пиоглитазон[18].

Дапаглифлозин може да се дава при ниска до умерена чернодробна недостатъчност без редукция на дозата. Понижената филтрация при бъбречна недостатъчност е пречка за достигането на медикамента до „арената” на неговото действие - SGLT-2. Затова ефективността му намалява пропорционално с нея и изчезва при скорост на гломерулната филтрация под 30 ml/min/1.73 m2[4].

SGLT-2 инхибиторите са добър избор на терапия при 2 групи пациенти – при адипозни пациенти с новооткрит ЗД тип 2, защото при тях бъбречната функция е запазена, а редуцирането на телесното и особено на висцералната мастна тъкан тегло ще доведе до по-малък риск от развитие на атеросклероза и кардио-васкуларни усложнения; и при адипозни пациенти, преминали на инсулин, защото SGLT-2 инхибиторите намаляват както инсулиновите нужди, така и риска от хипогликемия, и защото редукцията на тегло в този случай също е желателна[24].

Интересен е клиничният опит на проф. Топлак и съавтори, за който той споделя в статия, посветена на терапията с инсулин и SGLT-2 инхибиторите. Те приложили дапаглифлозин на пациент, страдащ от вторично инсулинозависим ЗД тип 2, с масивна продукция на антитела срещу различни видове инсулин и непоносимост към метформин и лираглутид. Приложението на SGLT-2 инхибитора е довело до намаляване на инсулиновите нужди наполовина, понижило нивата на кръвната глюкоза и допринесло за редукция на теглото[22].

Възможно е в светлината на резултатите от клиничните проучвания индикациите за приложение на SGLT-2 инхибиторите да бъдат разширени. Но като всеки нов клас медикаменти, те трябва не само да докажат ефективността и безопасността си, но и да „спечелят доверието” на специалистите и на пациентите.

              

Книгопис:
1. Abrahamian H., Urogenitale Infektionen unter SGLT-2-Hemmern: Risiko oder Bagatelle?, Diabetes Forum, September 2014.
2. Bonner C. et all., Glucose transporter SGLT2 inhibition triggers glucagon secretion in alpha cells, EASD Vienna September 2014.
3. Clodi M., M. Resl, Second-Line-Therapie nach Metformin – womit? Pro SGLT-2 Hemmer, Diabetes Forum, September 2014.
4. Döller D., M. Haidinger, M. Säemann, SGLT-2-Hemmer eröffnen neue Perspektiven für Diabetes und Niere, Diabetes Forum, September 2014.
5. Ferrannini G. et all, Energy balance following sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibition, EASD Vienna September 2014.
6. Francesconi C., T. C. Wascher SGLT-2-Inhibitoren in der klinischen Praxis, Diabetes Forum, September 2014.
7. Gause-Nilsson I. et all, Two-year efficacy and safety of dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus and a history of cardiovascular disease, EASD Vienna September 2014.
8. Häring H. et all, Empagliflozin as Add-on to Metformin Plus Sulfonylurea in Patients With Type 2 Diabetes, Diabetes Care November 2013.
9. Johnsson E. et all, Diuresis-related safety and tolerability of dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus over 24 weeks, EASD Vienna September 2014.
10. Kovacs C. et all, Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial, Diabetes, Obesity and Metabolism February 2014.
11. List J. et all, Safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension inadequately controlled by a renin-angiotensin system blocker with/without a second agent, EASD Vienna September 2014.
12. Ludvik B., Metabolische Auswirkungen der SGLT-2-Hemmung, Diabetes Forum, September 2014.
13. Ludvik B., SGLT-2 Inhibitoren in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, Die Punkte, Mai 2014.
14. Monami M., et al.Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials., Diabetes Obes Metab. May 2014.
15. Prager R., S. Spekner, Second-Line-Therapie nach Metformin – womit? Pro DPP-4 Hemmer, Diabetes Forum, September 2014.
16. Ptaszynska А. et all, Long-term renal safety with dapagliflozin treatment, EASD Vienna September 2014.
17. Roussel R. et all, Efficacy and safety of canagliflozin (CANA) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) who progressed to stage 3A chronic kidney disease during treatment, EASD Vienna September 2014.
18. Schernthaner G., SGLT-2-Hemmer als Kombinationspartner von anderen oralen Antidiabetika, Diabetes Forum, September 2014.
19. Schernthaner-Reiter M. H., A. Luger, Welche künftigen Entwicklungen sind auf dem Gebiet der SGLT-Hemmung zu erwarten?, Diabetes Forum, September 2014.
20. Solini A. at all, How do they work?, EASD Vienna September 2014.
21. Stenloef К. et all, Long-term efficacy and safety of canagliflozin in older patients with type 2 diabetes mellitus over 104 weeks, EASD Vienna September 2014.
22. Toplak H., Insulintherapie und SGLT-2-Hemmung, Diabetes Forum, September 2014.
23. Weiss A., Neue Sicherheitsdaten zu SGLT-2-Hemmern, Diabetes Forum, September 2014.
24. Wilding J., Antidiabetikaklasse mit neuem Wirkmechanismus: Benefits, Limitationen und künftige Optionen, Diabetes Forum, September 2014.