Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2015

Съвременни аспекти на приложение на локалните кортикостероиди в оториноларингологичната практика

виж като PDF
Текст A
д-р Александър Райнов, дм
Отделениe по Ушни, носни и гърлени болести, Катедра по хирургични болести, Университетска болница „Лозенец”


Въведение
Голямото разнообразие от противоалергични средства, които се използват ежедневно от общопрактикуващите лекари и оториноларинголозите намира често ограничено приложение при изключително лимитирани клинични показания. От друга страна, неоправданото въздържание от употреба на определена група препарати, било поради недостатъчна информираност, или липса на клиничен опит, превръщат тези мощни средства за терапевтично повлияване в препарати на избор от втори и трети ред. Неспазването на препоръчителните дозировъчни режими, кратката продължителност на лечение, изборът на неподходящ препарат, както и неправилният начин на приложение са сред най-честите причини за ниска ефективност, повишен риск от странични действия и поява на непредвидени лекарствени взаимодействия.

 

Клинични аспекти
Локалните кортикостероиди (ЛКС) са сред препаратите, които се използват с най-висока степен на ефективност за лечение на назалната конгестия, съпътстваща развитието на среднотежките и тежките форми на алергичен ринит (АР)[1]. Освен конгестията интраназалните ЛКС повлияват в голяма степен ринореята, кихането, сърбежа и свързаните с тях очни симптоми[2]. ЛКС имат противовъзпалителен, противооточен и противоалергичен ефект вследствие на високата концентрация на мястото на приложение и бързото начало[3]. На молекулярно ниво този ефект се обуславя от свързването им с цитоплазмените глюкокортикоидни рецептори на епителните клетки на носната лигавица, като в последствие се трансферират в ядрото, където инхибират експресията на различни гени, обуславящи секрецията на провъзпалителни цитокини. Освен това ЛКС намаляват експресията на андхезионните молекули, увеличават апоптозата на еозинофилите, понижават мукусната секреция, предизвикват вазоконстрикция с последващо редуциране на ексудацията и намаляване на отока. През 2001 г. в сътрудничество със Световната здравна организация бяха разработени стандартизирани препоръки за диагностика и лечение на алергичния ринит, които бяха обединени в международния консенсус - Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Съгласно последната ревизия през 2010 г. ARIA препоръчва ЛКС да заменят антихистаминовите препарати в лечението на сезонните и целогодишните алергични ринити[4]. Максималният ефект на ЛКС се достига няколко дни след началото на терапията, а средната продължителност при еднократно приложение варира около 7-12 часа. Поради тази причина е уместно терапията с ЛКС да започне приблизително 2 седмици преди началото на клиничната изява на сезонните АР. Началният ефект на съвременните интраназални ЛКС варира от няколко часа – от 5 часа за мометазон фуроат[5] до няколко дни и от 12 часа до няколко дни за флутиказон пропионат[6]. От проведените клинични проучвания, по данни на производителите, съвременните ЛКС за интраназално приложение имат изключително ниска бионаличност (флутиказон пропионат ≤2%, мометазон фуроат ≤0.1%), поради което техните потенциални системни ефекти като подтискане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек с последващо забавяне на растежа в детска възраст не се наблюдава дори и при продължителна (целогодишна) употреба[7]. От друга страна, бионаличността на декасаметазона, който фигурира в състава на по-голямата част от очните капки, често използвани не по предназначение както от общопрактикуващите лекари, така и от оториноларинголозите, достига до 80%, което е съпроводено от повишен риск от системни усложнения при продължителна терапия. Най-честите локални странични ефекти на ЛКС са свързани със сухота в носната лигавица и кървене от носа, които се срещат изключително рядко. Тези странични ефекти допълнително могат да бъдат намалени, ако пациентите бъдат инструктирани при впръскването на препарата да насочват върха на апликатора към външният очен ъгъл, а на към носната преграда. В детска възраст мометазон фуроат е регистриран за лечение на деца >3 г., флутиказон пропионат >4г., а будезонидът за деца >6-годишна възраст[8]. Имайки предвид, че по време на бременност и кърменe голяма част от препаратите не могат да бъдат използвани поради факта, че от етични съображения не е одобрено извършването на клинични изпитания с бременни и родилки, Американската администрация по храните и лекарствата (Food and Drug Administration, FDA) е одобрила будезонида като най-безопасен за приложение при нуждав този период[9].

Обструктивната сънна апнея (ОСА) в детска възраст се дължи в голяма степен на хипертрофични промени, засягащи назофарингеалната и небните тонзили, което води до увеличаване на съпротивлението в горни дихателни пътища (ГДП) и повишено колабиране по време на сън във фазата на инспириум. Аденотонзилектомията е метод на избор за преодоляване на тази обструкция[10]. Този терапевтичeн подход е резервиран само за среднотежка и тежка форма на ОСА, като все още не съществуват унифицирани обективни полисомнографски показания за оперативно лечение. Имайки предвид не малката честота на усложнения (5-34%)[11], сравнително големия брой докладвани рецидиви (>20%[12]), наличието на голям брой лекостепенни ОСА, не показани за хирургично лечение, както и естественото въздържание на по-голяма част от родителите от операция, се налага търсенето на алтернативни форми на лечение. Аденотонзиларната хипертрофия (АТХ) е често асоциирана с възпалителни промени в орофаринкса и назофаринкса, което е съпроводено от повишаване на системните и локалните маркери на възпаление и увеличаване на провъзпалителните цитокини, които от своя страна стимулират хипертрофията на лимфоидната тъкан[13]. През 2001 г. за първи път в клинично проучване е проследен ефектът от приложението на флутиказон пропионат в продължение на 6 седмици за повлияване на симптомите на ОСА в детска възраст[14]. Първите по-значими резултати от приложението на ЛКС за лечение на среднотежка ОСА са докладвани в проучване върху ефекта на буденозид (32 µg/еднократно вечер преди лягане) в продължение на 6 седмици[15]. Освен непосредственото повлияване на полисомнографските показатели положителният ефект от редуциране на АТХ е проследен до 8 седмици след преустановяване на терапията с буденозид. Имайки предвид, че обструкцията от хипертрофичната назофарингеална тонзила е разположена в задните отдели на носа е изключително важно ЛКС да достигат в достатъчна концентрация в тази зона. Установено е, че при локалното приложение на маркиран с технеций-99 мометазон фуроат средно около 60% от терапевтичната доза достига до назофаринкса, 26% остават в предната част на носа, приблизително 10 % се преглъщат и по-малко от 2% могат да бъдат инхалирани в белия дроб, което показва неговото предимство пред останалите ЛКС, чиято депозиция е ограничена основно в зоната на носните конхи и средната част на носната кухина[3]. Тази особеност определя високата степен на ефективност от терапията с мометазон фуроат за намаляване на размера на аденоидната вегетация, както за кратък интервал от време (от 6[16] до 12 седмици[17]), така и при по-продължителна употреба (>4 месеца)[18]. Доказана е ефективността на мометазон фуроат и при лечението на серозния отит като съпровождащ аденоидната вегетация проблем в дозировка 100 µg/ден за период от 6 седмици[19].

Един от най-догматичните постулати в медицинската практика разглежда употребата на кортикостероидите (локални и/или системни) като неподходяща за лечение на остри инфекциозни заболявания поради опасност от подтискане на имунитета и последващо усложняване на инфекцията. Според съвременните разбирания острият синуит (ОС) се характеризира с възпаление на лигавицата на носната и околоносните кухини[20], проявява се клинически с неспецифична симптоматика (запушване на носа, хрема/постназален дрип, със или без тежест/главоболие, намалено/липсващо обоняние), трае <12 седмици и се възстановява напълно. Хроничният синуит (ХС) се характеризира с продължителност >12 месеца и не се възстановява напълно[21]. Счита се, че ОС най-често започва като вирусна инфекция, която активира възпалителна каскада от реакции, които водят до оток на лигавицата, нарушен дренаж на околоносните кухини и задръжка на секрет с последваща бактериална суперинфекция[22]. Първоначалната вирусна фаза трае по-малко от 10 дни и често протича като самоограничаващ се процес, докато усложняването на симптомите след 5 ден или продължителност на оплакванията повече от 10 дни са индикаторни за бактериалната фаза на ОС[23]. Увеличаването на C-reactive protein (CRP) (10-50 mg/dl)[24] и скоростта на утаяване на еритроцитите (СУЕ)[25] след първата седмица от началото на възпалението говори по-скоро за бактериална суперинфекция. Наличието на гноевиден секрет в средния носов ход (предна група синуси) или общия носов ход (задна група синуси) не е патогномоничен белег за бактериалната фаза на ОС[22], а извършването на рентгенова снимка съгласно съвременните диагностични консенсуси не се препоръчва[21]. Приложението на ЛКС в лечението на ОС има за цел намаляване на отока на лигавицата, подобряване дренажа на околоносните кухини и предпазване от бактериална суперинфекция[26]. От друга страна, не рядко ОС се развива на базата на предшестващ сезонен или целогодишен алергичен ринит[27], което определя целесъобразността от употреба на ЛКС. Ранните клинични проучвания акцентират върху ролята на ЛКС като адювантна терапия в лечението на ОС. Значително подобряване на субективните оплаквания на пациентите е било отчетено при употребата на флунизолид в дозировка 3 х 100 µg/дневнов комбинация с амоксицилин/клавулонова киселина за период от 3 седмици[28]. Аналогичен статистически значим положителен ефект върху подобряване на субективните симптоми (назална конгестия и секреция) и скоростта на възстановяване на пациентите е наблюдаван както при употребата на буденозид (200 µg/ден) с амоксицилин/клавулонова киселина, така и при съвместното приложение на флутиказон пропионат (200 µg/ден) и цефуроксим аксетил[29]. Значително по-ниските нива на бионаличност и свързаният с тях намален риск от системни странични ефекти дава основание за приложението на мометазон фуроат като средство за монотерапия на неусложнен ОС[30]. В проведеното двойно-сляпо, плацебо-контролирано рандомизирано клинично проучване е сравнен ефектът от приложение на мометазон фуроат в дозировка еднократно 200 µg/ден и 2 х 200 µg/ден в продължение на 15 дни с 10 дневна монотерапия с амоксицилин в дозировка 3 х 500 mg/ден. Ефектът от лечението е отчетен 2 пъти - в края на монотерапията и след последващ 14-дневен период за оценка на риска от рецидивиране на заболяването. Проучването показва статистически значим по-висок положителен клиничен ефект от приложението на двукратен прием на мометазон фуроат като монотерапия при ОС в сравнение с еднократния прием на мометазон и монотерапия с амоксицилин.

 

Заключение
Безспорният мощен противовъзпалителен ефект на съвременните ЛКС, техният бърз начален ефект и ниската системна бионаличност определят разнообразното им клинично приложение и системна безопасност. Тези особености определят ЛКС като подходящи средства за терапевтично повлияване на различни заболявания с голяма социална значимост. Познаването на дозировъчните схеми на приложение, възможните странични ефекти и лекарствени взаимодействия ще обогати ежедневната клинична практика на представителите на различни клинични специалности. Изготвянето на ефективни унифицирани диагностично-терапевтични алгоритми е възможно единствено в резултат на тясно интердисциплинарно сътрудничество и обмяна на клиничен опит.

   

   

Книгопис:
1. Dykewicz MS, Fineman S, Skoner DPet al. Diagnosis and management of rhinitis: complete guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology. American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Annals of allergy, asthma & immunology: official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 1998; 81:478-518.
2. Spector SL, Nicklas RA, Chapman JAet al. Symptom severity assessment of allergic rhinitis: part 1. Annals of allergy, asthma & immunology : official publicationof the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 2003; 91:105-114.
3. Shah SA, Berger RL, McDermott Jet al. Regional deposition of mometasone furoate nasal spray suspension in humans. Allergy and asthma proceedings: the official journal of regional and state allergy societies 2015; 36:48-57.
4. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), 2010 Revision.
5. Berkowitz RB, Roberson S, Zora Jet al. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting. Allergy and asthma proceedings: the official journal of regional and state allergy societies 1999; 20:167-172.
6. Davies RJ, Nelson HS. Once-daily mometasone furoate nasal spray: efficacy and safety of a new intranasal glucocorticoid for allergic rhinitis. Clinical therapeutics 1997; 19:27-38; discussion 22-23.
7. Schenkel EJ, Skoner DP, Bronsky EAet al. Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhinitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray. Pediatrics 2000; 105:E22.
8. Penagos M, Compalati E, Tarantini F, Baena-Cagnani CE, Passalacqua G, Canonica GW. Efficacy of mometasone furoate nasal spray in the treatment of allergic rhinitis. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trials. Allergy 2008; 63:1280-1291.
9. Kozminski M, Kupczyk M. Thixotropy of nasal medications - its role in clinical practice. Pneumonologia i alergologia polska 2015; 83:157-163.
10. Capdevila OS, Kheirandish-Gozal L, Dayyat E, Gozal D. Pediatric obstructive sleep apnea: complications, management, and long-term outcomes. Proceedings of the American Thoracic Society 2008; 5:274-282.
11. Section on Pediatric Pulmonology SoOSASAAoP. Clinical practice guideline: diagnosis and management of childhood obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics 2002; 109:704-712.
12. Lee WC, Sharp JF. Complications of paediatric tonsillectomy post-discharge. The Journal of laryngology and otology 1996; 110:136-140.
13. Kim J, Bhattacharjee R, Dayyat Eet al. Increased cellular proliferation and inflammatory cytokines in tonsils derived from children with obstructive sleep apnea. Pediatric research 2009; 66:423-428.
14. Brouillette RT, Manoukian JJ, Ducharme FMet al. Efficacy of fluticasone nasal spray for pediatric obstructive sleep apnea. The Journal of pediatrics 2001; 138:838-844.
15. Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Intranasal budesonide treatment for children with mild obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics 2008; 122:e149-155.
16. Yilmaz HB, Celebi S, Sahin-Yilmaz A, Oysu C. The role of mometasone furoate nasal spray in the treatment of adenoidal hypertrophy in the adolescents: a prospective, randomized, cross-over study. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies 2013; 270:2657-2661.
17. Bitar MA, Mahfoud L, Nassar J, Dana R. Exploring the characteristics of children with obstructive adenoid responding to mometasone fuorate monohydrate: preliminary results. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies 2013; 270:931-937.
18. Berlucchi M, Salsi D, Valetti L, Parrinello G, Nicolai P. The role of mometasone furoate aqueous nasal spray in the treatment of adenoidal hypertrophy in the pediatric age group: preliminary results of a prospective, randomized study. Pediatrics 2007; 119:e1392-1397.
19. Cengel S, Akyol MU. The role of topical nasal steroids in the treatment of children with otitis media with effusion and/or adenoid hypertrophy. International journal of pediatric otorhinolaryngology 2006; 70:639-645.
20. Lanza DC, Kennedy DW. Adult rhinosinusitis defined. Otolaryngology-head and neck surgery: official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 1997; 117:S1-7.
21. Fokkens W, Lund V, Mullol J, European Position Paper on R, Nasal Polyps G. EP3OS 2007: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2007; 45:97-101.
22. Winstead W. Rhinosinusitis. Primary care 2003; 30:137-154.
23. Desrosiers M, Klossek JM, Benninger M. Management of acute bacterial rhinosinusitis: current issues and future perspectives. International journal of clinical practice 2006; 60:190-200.
24. Melbye H, Stocks N. Point of care testing for C-reactive protein - a new path for Australian GPs? Australian family physician 2006; 35:513-517.
25. Lindbaek M, Hjortdahl P. The clinical diagnosis of acute purulent sinusitis in general practice--a review. The British journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practitioners 2002; 52:491-495.
26. Barlan IB, Erkan E, Bakir M, Berrak S, Basaran MM. Intranasal budesonide spray as an adjunct to oral antibiotic therapy for acute sinusitis in children. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 1997; 78:598-601.
27. Savolainen S. Allergy in patients with acute maxillary sinusitis. Allergy 1989; 44:116-122.
28. Meltzer EO, Orgel HA, Backhaus JWet al. Intranasal flunisolide spray as an adjunct to oral antibiotic therapy for sinusitis. The Journal of allergy and clinical immunology 1993; 92:812-823.
29. Dolor RJ, Witsell DL, Hellkamp ASet al. Comparison of cefuroxime with or without intranasal fluticasone for the treatment of rhinosinusitis. The CAFFS Trial: a randomized controlled trial. Jama 2001; 286:3097-3105.
30.Meltzer EO, Bachert C, Staudinger H. Treating acute rhinosinusitis: comparing efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray, amoxicillin, and placebo. The Journal of allergy and clinical immunology 2005; 116:1289-1295.