Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2015

Тиреоидни нодули при пациенти със захарен диабет

виж като PDF
Текст A
д-р Мила Арнаудова, проф. д-р Ивона Даскалова, дмн, д-р Цветелина Тотомирова
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, ВМА – гр. София


Увод

Захарният диабет и щитовидните заболявания са две от най-честите ендокринопатии в клиничната практика. Взаимното влияние между двете състояния отдавна е установено и е обект на научни изследвания от 60-те години на миналия век.

В редица проучвания е представено, че действието на инсулина е равностойно на ТСХ като растежен фактор и стимулира тиреоидната клетъчна пролиферация. Този ефект отчасти е медииран от инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF1) зависими механизми. Ето защо се смята, че IGF1 е включен в патогенезата на тиреоидните нарушения[1].

В проучвания на Rezzonico пациенти с инсулинова резистентност имат по-големи обеми на тиреоидеята и по-висок риск от формиране на нодули[1]. IGF1 активно взема участие в ТСХ-медиираната пролиферация на тиреоицитите. Инсулин/IGF1 сигналната система е известна отдавна с регулацията на тиреоидната генна експресия и е може би основен фактор в тиреоцитната пролиферация и диференциация[2]. ТСХ от своя страна има добре известен митогенен ефект при наличие на инсулин в клетъчните култури и също така подтиска апоптозата в отговор на различни стимули[3]. Въпреки че не е изведена специфична зависимост, в редица проучвания е доказана връзката между тиреоидните нодули и БМИ, като в повечето от тези проучвания тиреоидният обем корелира с БМИ[4].

 

Литературни данни

При повече от една десета от световната популация се установява гуша в различна степен и в повечето от тях се установяват нодули.

Тиреоидните нодули са често срещано нарушение в клиничната практика. Честотата им варира в зависимост от метода на изследване на щитовидната жлеза и изследваната популация. Женският пол, напредващата възраст, йодният дефицит и данните за радиация в шийната област увеличават риска от нодули на тиреоидеята[5]. В изследването Whickham е установено разпространение на нодулите от 5.3% при жени и 0.8% при мъже[84]. С палпация, най-малко чувствителният метод, е установено разпространение на нодулите около 4%[7].Честотата на нодули от аутопсията на пациенти без данни за тиреоидно заболяване е около 50%[8].С използването на ултразвуковото изследване е установена честота 67%[9]. Повишената чувствителност на ултрасонографията е довела до откриване на нодули, които са малки за палпация и нямат клинични белези.

Warning и сътр. доказват, че високите нива на ТСХ се асоциират с по-висока честота на метаболитен синдром. Също така ТСХ се свързва с формирането и растежа на тиреоидните нодули[10]. В предходни проучвания е установено, че функционалните и морфологични промени в щитовидната жлеза са свързани и с обезитета[11]. Съществува положителна корелация между промените в обема на тиреоидеята, телесното тегло и съдържанието на мазнини в тялото. Категорично е установено, че инсулиновата резистентност е независим рисков фактор за увеличение обема на тиреоидеята и формирането на нодули[1,12]. В допълнение, и метаболитният синдром, и тиреоидните нодули се асоциират с възрастта на пациентите.

Установено е, че метформин може да намали ендогенните ТСХ нива и да доведе до сигнификантно намаление на размера на възлите при пациенти с инсулинова резистентност[13]. Ayturk и сътр. и Rezzonico и сътр. откриват, че инсулиновата резистентност е самостоятелен независим рисков фактор за увеличен тиреоиден обем и преобладаване на нодули в йод-дефицитни и райони с достатъчно съдържание на йод, но точните патофизиологични механизми за това не са напълно изяснени[14].

Йодният внос е главният детерминант за тиреоидната маса и преобладаване на гуша в популацията. Тиреоидната хиперплазия и хипертрофия се установява най-рано след шест месеца на йоден дефицит[15]. По подобен начин, но не с така силна корелация, съдържанието на нодули в тиреоидеята също може да зависи от йодния внос. В страни с дефицит на йод, най-често се срещат гуши с нодозен произход, тъй като ниското съдържание на йод стимулира формирането на нодули вероятно чрез мутагенните ефекти на свободните кислородни радикали, генерирани в йод – дефицитна тиреоидея[16].

Въпреки че повечето тиреоидни нодули са доброкачествени образувания, винаги се подозира възможността за тиреоиден карцином. Клиничното значение на възлите на щитовидната жлеза, освен възможните компресивни симптоми, е най-вече възможността за наличие на тиреоиден карцином. В 95% от случаите тиреоидният карцином се представя като солиден нодул[17]. Злокачествените заболявания се срещат при 5-15% от възлите на тиреоидеята. Рискът от подлежаща малигненост към тиреоидния нодул се повишава и при наличието на някои клинични и/или ултразвукови белези (Табл. 1).

Клинични данни

Пол (мъжки пол)

Детска възраст

Възраст <20 и >60 год. Данни за радиация в областта на шията (особено в детско-юношеска възраст)

Фамилност по отношение на тиреоиден карцином

Фамилност по отношение на МЕН2

Диспнея

Дисфагия

Парализа на гласните връзки

Плътна, неправилна консистенция на нодула

Фиксиран нодул (инвазия в съседни структури)

Шийна лимфаденопатия

Ултразвукови белези

Хипоехогенни лезии

Калцификати

Неправилни граници

Липса на хало

Повишена васкуларизация

Големина >4 см на кисти, особено смесени

Табл. 1. Клинични и ултразвукови рискови фактори за малигненост при тиреоидни нодули[18].

             

Инсулинът играе ролята на растежен фактор и стимулира клетъчната пролиферация. Подозира се, че инсулиновите рецептори са увеличени в повечето тиреоидни тумори като ранна стъпка в канцерогенезата. Ролята на повишените инсулинови рецептори в тези клетки не е ясна, тъй като инсулин не се произвежда в тези тумори. Една от вероятностите е, че тези клетки допринасят за пренасянето на митогенни сигнали от IGF-1 и IGF-2, продуцирани локални в тиреоидните тумори. IGF са потенциални митогенни и антиапоптозни фактори, които играят главна роля в редица малигнени процеси. Вземайки предвид нарастващата честота на метаболитния синдром (и така на инсулиновата резистентност) в световен мащаб, може да се предположи, че инсулиновата резистентност е свързана с нарастващата честота на тиреоиден карцином[19].

Общата вероятност за рак на тиреоидната жлеза не се повлиява от множествеността на нодулите. Установено е, че 2/3 от карциномите са разположени в доминантния нодул, а останалите в недоминантните нодули[20].

И така, имайки предвид голямата честота на нодозни тиреоидни заболявания и това, че повечето от тях са бенигнени, необходимо е развитието на системен, надежден и икономически ефективен метод за оценяване на тиреоидните нодули и разпознаване на тези от тях, които биха били малигнени. ТАБ играе централна роля в справянето с пациентите с тиреоидни нодули[18].

ТАБ е сравнително проста диагностична процедура. Модерната ултразвукова технология дава ясна и продължителна визуализация на щитовидната жлеза и позволява наблюдение в реално време по време на процедурата, за да осигури взимането на пробата от подозирания участък, като в същото време помага да се предпазят от увреждане шийни структури като трахея, каротидната артерия, югуларната вена и т.н.[21]. По време на ТАБ иглата трябва да е насочена към периферията, а не към централната част на нодула, за да се избегнат кистични дегенеративни зони, които се срещат както при бенигнени, така и при малигнени нодули[22]. Според Американската асоциация на клиничните ендокринолози (ААСЕ) ТАБ под ултразвуков контрол се препоръчва при нодули над 10 mm и също при такива под 10 mm, само ако са налице суспектни клинични или ехографски белези. От практическа гледна точка трябва да се отбележи, че изследването на нодулите под 10 mm (освен при наличие на клинични или ехографски белези) не е индицирано, тъй като така наречените „папиларни тиреоидни микрокарциноми“ имат добра прогноза[23], докато в същото време по-строгият контрол няма да увеличи преживяемостта, а ще добави огромен товар на здравните работници, както и ще доведe до огромен брой ненужни тиреоидектомии при пациенти с фалшиво-положителни ТАБ резултати или с бенигнени фоликуларни, или неопределими лезии.

Кистичните нодули, представляващи 10-25% от всички нодули, представляват отделно диагностично предизвикателство[24]. Тези кистични възли могат да представляват обикновени кисти, колоидни нодули, хеморагичен аденом и дори некротичен папиларен карцином. Честотата на малигненост сред кистичните нодули достига 10%[23]. Конвенционалната ТАБ при кистичните нодули има висока степен на недиагностични и фалшиво-негативни резултати[23]. Повечето кисти имат частична солидна компонента.

ТАБ под ехографски контрол е полезна също и при разграничаването на тиреоидни от нетиреоидни (паратиреоидни, лимфни) нодули. И така, ТАБ е безопасен, прост, надежден, точен и икономически изгоден диагностичен метод за предоперативно разграничаване на бенигнени от малигнени тиреоидни нодули и също играе решаваща роля за избора на консервативно или хирургично лечение при тези пациенти. ТАБ не се асоциира със смъртност и може да се подозират само малки хематоми и локален дискомфорт или болка. Не са доказани странични ефекти или разпространяване на туморните клетки в областта на шията. Фалшиво-отрицателните резултати варират между 2 и 11%, като за повечето клиники с опит в областта на биопсиите този процент е под 2%[20].

            

Собствено проучване
За периода от януари 2012 до декември 2013 г. в Клиниката по ендокринология – ВМА, се проведе ретроспективно изследване на честотата на тиреоидната патология сред пациентите с тип 1 и тип 2 захарен диабет. В изследването са включени пациенти на възраст над 18 години с доказан захарен диабет, независимо от типа лечение. Пациентите са постъпвали в клиниката по различни причини, обикновено свързани с оптимизиране лечението. При всеки пациент е снета подробна анамнеза относно налична тиреоидна патология.

Общата изследвана група включва 829 пациенти с тип 1 и тип 2 захарен диабет. Сравнителният анализ на показателите при двата типа захарен диабет показа статистически разлики по отношение на възрастово разпределение, давността на заболяването, ИТМ, телесно тегло, контрола на заболяването (изразен чрез гликирания хемоглобин) и базалната инсулинова секреция (изразена чрез С-peptide) (р<0.05) (Табл. 2).

Табл. 2
  

Изследваната група се състои от 532 жени (64.2%) и 297 мъже (35.8%). Преобладаващият брой на жените се обяснява с по-честата патология на тиреоидната жлеза при представителите на този пол. Това съотношение се запазва както при пациентите с тип 1 ЗД, така и при тези с тип 2.

- Тип 1 ЗД – 87 жени (70.7%), мъже – 36 (29.3%).

- Тип 2 ЗД – 445 жени (63.1%), мъже – 261 (36.9%).

От изследваната група тиреоидна патология се установи при 78 (63.4%) от пациентите с тип 1 ЗД и 507 (71.8%) от пациентите с тип 2 ЗД. В групата на пациентите с тип 2 ЗД нодозните изменения се установяват при 332 пациенти (47.0%), докато в групата на тип 1 ЗД с установена тиреоидна патология, пациентите с нодули са 31 (25.2%). Съпоставянето на честотата на нодозните промени при тип 1 и тип 2 ЗД показва статистически значимо различие с преобладаване при тип 2 ЗД (<0.001) (Табл. 3).

Патология

ЗД1 n (%)

(от 123)

ЗД2 n (%)

(от 706 )

Общо n (%)

(от 829)

P

Тиреоидна патология

78 (63.4)

507 (71.8)

585 (70.5)

0.026

Нодул

31 (25.2)

332 (47.0)

363 (43.7)

<0.001

Табл. 3
       

След определяне разпределението по патология в двете групи (тип 1 и тип 2) се направи опит за оценка на относителния риск за развитие на тиреоидно заболяване при съответния тип ЗД. В групата тип 2 ЗД рискът за тиреоидната патология се увеличава с 1.074 пъти спрямо тип 1 ЗД. Съответно рискът за установяване на нодул се увеличава с 1.142 пъти (Табл. 4).

Патология

RR

95% CI

P

Тиреоидна патология

1.074

1.001

1.15

0.039

Нодул

1.142

1.081

1.207

<0.001

Табл. 4
            

Сравнение беше направено между типа нодозни промени (единични или множествени) и типа захарен диабет. Преобладаваща част от нодозните изменения бяха за сметка на два или повече възли – 58.4%, а при останалите се наблюдаваше единичен възел – 41.6%. От пациентите с единични възли 88.08% са с тип 2 ЗД, а 11.92 са с тип 1 ЗД. Подобно е съотношението и при множествените възли – 93.86% са с тип 2 ЗД, докато 6.13% са с тип 1 (Фиг. 1).

 

Фиг. 1. Тип нодозни промени при тип 1 и тип 2 захарен диабет.
             

Сравнителният анализ на пациентите с единични и множествени възли показва статистически значима разлика по отношение на възрастта, като пациентите с множествени възли бяха по-възрастни – 61.35±10.78 год., а тези с единични нодули 57.7±12.45год. (р=0.004). Такава не се установява по отношение на давността на заболяването, ИТМ и гликирания хемоглобин. По отношение на базалната инсулинова секреция също се регистрира статистическо различие (р=0.021) – 2.46±1.73 ng/ml при множествените и 2.04±1.57 ng/mlпри единичните възли. Вероятно по-голямата възраст и по-високите нива на инсулинова секреция определят по-голямата вероятност за развитие на нодули. 
   

Обсъждане/заключение
Проведеното изследване показва значима честота на нодулите на щитовидната жлеза както сред пациентите с тип 2, така и сред пациентите с тип 1 захарен диабет, което налага насочено изследване при тях в търсене на тези изменения. Изясняване на фините патогенетични механизми и предразполагащите фактори, водещи да развитие на тези изменения, би дало възможност за активна профилактика и своевременно откриване на тази патология сред пациентите със захарен диабет.

       

Книгопис:
1. Rezzonico J, Rezzonico M, Pusiol E, et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome. Thyroid 2008;18:461–4.
2. A.E.Altinova, F. B. T¨or¨uner, M. Akt¨urk et al., “Reduced serum acylated ghrelin levels in patients with hyperthyroidism,”Hormone Research, vol. 65, no. 6, pp. 295–299, 2006.
3. M. Braclik, C. Marcisz, S. Giebel, and A. Orzeł, “Serum leptin and ghrelin levels in premenopausal women with stable body mass index during treatment of thyroid dysfunction,” Thyroid, vol. 18, no. 5, pp. 545–550, 2008.Gharib H. Changing in the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 1997; 26: 777-800
4. Theodoropoulou, A. Psyrogiannis, I. C. Metallinos, I. Habeos, A. G. Vgenakis, and V. Kyriazopoulou, “Ghrelin response to oral glucose load in hyperthyroidism, before and after treatment with antithyroid drugs,” Journal of Endocrinological Investigation, vol. 32, no. 2, pp. 94–97, 2009.
5. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1977; 7: 481–93.
6. Vander JB, Gaston EA & Dawber TR. The significance of nontoxic thyroid nodules: final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Annals of Internal medicine 1968: 69:537-540
7. Mortensen JD, Woolner LB & Bennet WA. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1955; 59: 291-311
8. Ezzat S, Sarti DA, Cain DR et al. Thyroid incidentalomas: prevalence by palpation and ultrasonography. Archives of Internal Medicine 1994; 154: 1838-1840
9. Jin J, Machekano R., McHenry C.R., The utility of preoperative serum-thyroid stimulating hormone level for predicting malignant nodular thyroid disease. Am. J. Surg. 199(3), 294-297(2010)
10. Michalaki M.A., Vagenakis A.G., Leonardou A.S., Argentou M.N., Habeos M.G., Makri M.G., Psyrogiannis A.I., Kalfarentzos F.E., Kyriazopoulou V.E, Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid 16(4), 461-464(2008) doi:10.1089/thy:2007.0223
11. S. Ayturk, A. Gursoy, A. Kut, C. Anil, A. Nar, and N. B. Tutuncu, “Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in amild-to-moderate iodine-deficient area,” European Journal of Endocrinology, vol. 161, no. 4, pp. 599–605, 2009.
12. Sakorafas GH, Giotakis J, Stafyla V. Papillary thyroid microcarcinoma : a surgical prospective. Cancer Treat Rev 2005: 31:423-38
13. Rezzonico J.N., Rezzonico M., Pusiol E., Pitoia F., Niepomniszcze H., Increased prevalenceofn insulin resistance in patience with differentiated thyroid carcinoma. Metab. Syndr. Relat. Disord. 7(4), 375-380 (2009)
14. Matovinovic J., Child MA, Nichaman MZ, et al. Iodine and edemic goiter. Endemic goiter and cretinism: continuing treats to world health. Washington, DC, World Health Organization: Pan American 15. Health Organization; 1974, pp, 67-94
16. Krohn K, Fuhrer D, Bayer Y et al. Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular goiter. Endocr. Rev 2005; 26:504-24
17. Tyler DS, Shaha AR, Udelman RA, Sherman SI, Thompson NW, Moley JF, et al. Thyroid cancer. Ann Surg Oncol. 2000;7:376-98
18. Sakorafas GH et al. Thyroid nodules : interpretation and importance of fine-needle aspiration FNA for the clinicial – Partical considerations, Surgical oncology 19 (2010) e130-139
19. Alptekin Gursoy, Rising thyroid cancer incidence in the world might be related to insulin resistance, Department of Endocrinology and Metabolism, Baskent University Faculty of Medicine, 5. Cadde No: 48, 06490 Bahcelievler, Ankara, Turkey
20. Mechanick JI, Capri A, Progress in the preoperative diagnosis of thyroid nodules : managing uncertainties and the ultimate role for molecular investigation. Biomed Pharmacother 2006; 60: 106-30
21. Gharib H, Papini E. Thyroid nodules : clinical importance, assessment and treatment. Endocrinol Metab Clin N AM 2007: 36:707-35
22. Baskin HJ.Ultrasound- guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules and micronodular goiters. Endovcr Pract 2004; 10:242-5
23.Sakorafas GH, Giotakis J, Stafyla V. Papillary thyroid microcarcinoma : a surgical prospective. Cancer Treat Rev 2005: 31:423-38
24. Bursh HB, Evaluation and management of the solid thyroid nodule. Surg Clin North Am 1995: 24: 663-710