Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2015

Езетимиб в клиничната практика

виж като PDF
Текст A
д-р Александър Чобанов, доц. д-р Ивайло Даскалов
ВМА, Клиника по спешна терапия


Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), дължащи се на атеросклероза, са първостепенна причина за преждевременна смърт и инвалидизация на населението в Европа и развиващите се страни. Причините са мултифакторни. Някои се отнасят до начина на живот, като тютюнопушене, липса на физическа активност и хранителни навици. Други, като повишено кръвно налягане, диабет тип 2, възраст и мъжки пол, също влизат в съображение.

Ключови думи: дислипидемии, сърдечно-съдов риск, езетимиб, комбинирана терапия - езетимиб/статини.

Метаболизмът на липидите може да бъде нарушен по различни механизми. Това води до промяна във функцията и/или стойностите на серумните липопротеини. Взаимодействието с други сърдечно-съдови рискови фактори води до развитието на атеросклероза. Дислипидемиите (ДЛП) обхващат широк спектър от липидни аномалии. Могат да бъдат първични (генетичното предразположение) или вторични, свързани с други заболявания. Това изисква особено внимание, в допълнение към овладяването на общия сърдечно-съдов риск. Освен повишените стойностите на триглицеридите (TG) и липопротеините с ниска плътност (LDL-C), други варианти на ДЛП също предразполагат към преждевременна атеросклероза. Един специфичен модел, обозначен като атерогенна липидна триада, се среща по-често от останалите. Състои се от едновременно повишени стойности на липопротеини с много ниска плътност (VLDL), на TG и LDL-C и намалени стойности на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C). Този модел е типичен за пациентите с диабет тип 2, поради което се нарича диабетна дислипидемия.

Най-често срещаният тип ДЛП е повишение на общия холестерол (TC) и LDL-C. Ниската стойност на холестерола в HDL-C също предразполага към по-висок сърдечно-съдов риск[5].

Терапевтични цели. LDL холестеролът остава първичната цел на липидопонижаващата терапия (клас/ниво на доказателственост IA). Много проучвания и мета-анализи потвърдиха дозо-зависимото намаление на честотата на ССЗ при понижение на стойностите на LDL.

Всяко понижение на LDL с 1 mmol/l е свързано със съответстващо намаление с 22% на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.

Според настоящите препоръки:

  • При пациенти с много висок сърдечно-съдов риск терапевтичната цел трябва да бъде LDL<1.8 mmol/l или 50% редукция на изходните стойности (IA).
  • При висок сърдечно-съдов риск се препоръчва LDL<2.6 mmol/l (IIaA).
  • При умерен риск <3.0 mmol/l (IIaC).

При пациенти с много висок сърдечно-съдов риск терапевтичната цел на липидопонижаващата терапия е достигане на стойности на LDL-C<1.8 mmol/l или снижаване на изходните стойности с 50%, според препоръките на Европейското кардиологично дружество (ESC)[7].

Общият холестерол може да се използва като таргетна терапия тогава, когато не са достъпни други анализи (IIaA). Триглицеридите трябва да бъдат оценявани в случаите с високи изходни нива на този показател (IIaB).

В някои случаи, лечението на ДЛП може да бъде трудна задача. Комбинираната терапия с използването на статини, фибрати, смоли, никотинова киселина, често се понася трудно и е с висока вероятност от поява на странични ефекти[4]. Разработването на нови лекарства е предизвикателство към съвременната липидопонижаваща терапия. През последното десетилетие се постигна значителен напредък в разбирането на биохимичния път на холестероловата обмяна и по-специално механизмите на абсорбция и елиминиране. Разработиха се нови терапевтични модели на селективна абсорбция на стероли в тънките черва[11].

                          

Инхибитори на холестероловата абсорбция

Механизъм на действие. Езетимиб е първото липидопонижаващо лекарство, което инхибира чревното поемане на хранителния и жлъчен холестерол, без да повлиява абсорбцията на мастноразтворимите хранителни съставки. Абсорбира се бързо и се метаболизира екстензивно до фармакологично активния езетимиб глюкуронид[6]. Чрез инхибиране на холестероловата абсорбция на ниво чревен ресничест епител, езетимиб намалява количеството на холестерола, включен в липопротеините, които циркулират към черния дроб. В отговор на намаленото доставяне на холестерол, черният дроб реагира чрез възходяща регулация на LDL рецептора, което на свой ред води до увеличен клирънс на LDL от кръвта. Увеличава се синтезът на жлъчни киселини, за сметка на холестероловите запаси. Плазмените нива на LDL-C намаляват в границите на 18 до 25%, при комбинирана терапия със статини и е налице допълнителна редукция с 10 до 20%.

Препоръчителната доза на езетимиб от 10 mg/ден може да бъде прилагана сутрин или вечер, независимо от приема на храна. Няма клинично значими ефекти на възрастта, пола или расовата принадлежност върху фармакокинетиката на езетимиб и не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека форма на чернодробно увреждане или лека до тежка бъбречна недостатъчност.

В предклинични проучвания е доказано, че езетемиб не води до индукция на метаболизиращите ензими от групата на цитохром Р450. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между езетемиб и лекарствените продукти, метаболизиращи чрез цитохром Р450 1А2, 2D6, 2C8 и 3A4 или N-ацетилтрансфераза.      

Акцент в нежеланите лекарствени взаимодействия е едновременното приложението на езетимиб с фибратите. От своя страна, езетимиб увеличава холестерола в мехурната жлъчка, а фибратите увеличават холестерола в цялостния жлъчен сок, което причинява холелитиаза.

            

Ефикасност в клиничните проучвания с езетимиб. При клинични проучвания монотерапията с езетимиб понижава LDL-C с 15-22% при хиперхолестеролемични пациенти. Доказано е, че Езетимиб намалява и коронарната атеросклероза с над 2%[2]. Комбинираното лечение с езетимиб и статин осигурява нарастващо понижение на стойностите на LDL-C от 15-20%. Ефикасността на езетимиб в комбинация със симвастатин е била изследвана при лица с аортна стеноза[9] и при пациенти с хронично бъбречно заболяване[10].

В проучването SHARP е доказано 17% намаление в честотата на сърдечно-съдови инциденти при рамото симвастатин–езетимиб спрямо плацебо[10].

Езетимиб може да се прилага като терапия от втори ред в комбинация със статини, когато терапевтичната цел не може да се достигне при максимално толерираната доза статин, при пациенти с непоносимост към статини или нежелани лекарствени реакции и взаимодействия.

Езетимиб може да бъде едновременно прилаган с каквато и да е доза на всеки статин. Не са съобщавани значими нежелани ефекти. Най-честите нежелани реакции са умерено повишени стойности на чернодробните ензими и мускулна болка[3].

                 

Езетимиб в комбинация със статин. Въпреки че често прицелните стойности на LDL-C се достигат чрез монотерапия, част от високорисковите пациенти се нуждаят от допълнително лечение. При тези случаи трябва да се обмисли комбинирана терапия[4]. Комбинирането на езетимиб със статин намалява стойностите на LDL-C с допълнителни 15-20%[1]. Резултатите от проучването SEAS при пациенти с асимптоматична аортна стеноза са показали, че езетимиб и симвастатин, прилагани едновременно, намаляват честотата на възникване на исхемични сърдечно-съдови инциденти (до 46% при пациенти с лека по тежест аортна стеноза)[9].

Комбинацията от ezetimibe 10 mg и simvastatin 20 mg е по-ефективна от rosuvastatin 10 mg в понижаването на LDL-C и TC при високорискови пациенти с хиперхолестеролемия[1].

Езетимиб може да бъде използван като средство на втори избор в комбинация със статин тогава, когато желаните терапевтични нива не могат да бъдат постигнати при максимално поносимата доза на статина или при пациенти с непоносимост или контраиндикации за прилагане на статини.

Езетимиб може да бъде едновременно прилаган с всеки статин. Не са съобщавани значими нежелани ефекти. Най-честите са умерено повишени стойностите на чернодробните ензими и мускулна болка[8].

Комплексното лечение на ДЛП при пациентите от различните рискови категории е важна задача в клиничната практика. Нейното успешно решаване е основа за превенция и лечение на атеросклерозата.

           

                 

Книгопис:

1. Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, Vogt A, Eber B, Sosef F, Duffield E; EXPLORERStudy Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol 2007;99: 673 680.
2. Cannon, Christopher P. (June 18, 2015). "Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes". New England Journal of Medicine 372 (25): 2387–2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489. PMID 26039521. Retrieved July 28, 2015.
3. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K. et al. Executive summary. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts. Eur Heart J. 2003;24:1601-1610.
4. Grundy SM. Alternative approaches to cholesterol-lowering therapy. AmJ Cardiol. 2002;90:1135-8.
5. Nordestgaard BG, Chapman J, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts GF, Ginsberg H, Amarenco P, Catapano A, Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P,Masana L, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Tybjærg-Hansen A, for the EuropeanAtherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor:current status. Eur Heart J 2010;31:2844–2853.
6. Phan BA, Dayspring TD, Toth PP (2012). "Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update". Vasc Health Risk Manag 8: 415–27.
7. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al. The Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. EHJ 2011; 32:1769-1818.
8. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol2010;24: 19–28.
9. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E,Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T,Wachtell K, Willenheimer R; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatinand ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343–1356.
10. SHARP Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomizedtrial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterolamong 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010;160;785–794.
11. Van Heek M, Farley C, Compton DS, Hoos L, Alton KB, Sybertz EJ, et al.Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorptioninhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH60663. Br JPharmacol. 2000;129:1748-54.