Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2015

Нарушения на жлъчната система и възможности за лечение с Мебеверин

виж като PDF
Текст A
д-р И. Дойчева, д-р П. Петров
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ СОФИЯМЕД, гр. София


Въведение

Нарушенията на жлъчния мехур и сфинктера на Оди (СО), като дискинезия на жлъчните пътища, спазъм на жлъчния мехур, акалкулозна холецистопатия, хроничен акалкулозен холецистит или синдром на дуктус цистикус, се характеризират с първично нарушение в мотилитета на жлъчния мехур или СО при липса на конкременти, жлъчна кал, микролитиаза или микрокристали в жлъчния мехур и жлъчните пътища. Към нарушенията на жлъчната система спада и постхолецистектомичният синдром (ПХС), който се дефинира като рецидив на същите симптоми, които пациентът е имал преди холецистектомията.

Тези нарушения на жлъчната система са с относително ниска честота, но поради неспецифичната си презентация, характеризираща се с болка в епигастриума и дясно подребрие, те трудно се отдиференцират от често срещащите се гастроезофагеална рефлуксна болест, синдром на дразнимото черво, функционална диспепсия и холелитиаза. Това затруднява своевременното им диагностициране и лечение и често тези пациенти се подлагат на излишно и ненужно ендоскопско или хирургично лечение. Това налага доброто познаване на диагностичните и терапевтични подходи, прилагани при тези нарушения.

           

Дискинезия на жлъчния мехур

Жлъчната дискинезия се диагностицира на базата на изработените критерии от Рим III (Табл. 1), наличен жлъчен мехур и нормални чернодробни ензими, конюгиран билирубин и амилаза[1].

 

Табл. 1. Диагностични критерии за дискинезия на жлъчния мехур.

Епизоди на болка в епигастриума и/или дясно подребрие + всички долуизброени критерии:

  1. Продължителност 30 мин. или повече.
  2. Рецидивиращи симптоми, повтарящи се през различни интервали (но не ежедневно).
  3. Болката се усилва постепенно до определено ниво.
  4. Болката е умерена до силна и нарушава ежедневните дейности на пациента или налага посещения в спешно звено.
  5. Болката не се облекчава от антиациди, промяна в положението на тялото или след дефекация.
  6. Изключване на други структурни заболявания, които биха могли да обяснят симптомите.

Допълнителни критерии (не са задължителни):

  1. Болка, придружена от гадене и повръщане.
  2. Болка, ирадираща към гърба и/или дясна плешка.
  3. Болка, събуждаща пациента нощем.

            

Епидемиологични проучвания при пациенти с типична болка и негативна ехографска находка са показали честота на жлъчната дискинезия, варираща от 7.6% при мъже до 20.7% при жени[2]. Първа стъпка в диагностичния подход при тези пациенти e извършване на горепосочените лабораторни изследвания и абдоминална ехография. При отрицателен резултат се препоръчва езофагогастродуоденоскопия. Противоречиви са резултатите от международни проучвания по отношение използването на холецистокинин-стимулирана сцинтиграфия на жлъчния мехур, която дава възможност за изчисляване на изтласкващата фракция на жлъчния мехур. Смята се, че при фракция под 35-40% се касае за функционално нарушение и това са пациентите, при които симптомите най-добре се повлияват след извършване на холецистектомия[3,4]. Липсата на рецидивираща болка за повече от 12 месеца след холецистектомия е един от основните критерии, потвърждаващи диагнозата функционално нарушение на жлъчния мехур. Други доказани предиктивни фактори за пълно повлияване след холецистектомия са типичната болка в дясно подребрие, болка след нахранване и индуциране на болката след приложение на холецистокинин. У нас с диагностична цел може да се използва оралната холецистография, като критерии са задържането на контраст в жлъчния мехур след 24-ия час или неспособността на мехура да се контрахира повече от 50% след прилагане на холецистокинин, който от своя страна пердизвиква типична болка. Алтернативен метод е определяне обема на жлъчния мехур на гладно и след нахранване или след венозно инжектиране на холецистокинин.

Основният лечебен подход при пациентите с билиарна дискинезия е холецистектомията. Оперативният подход обаче е с противоречиви резултати, особено при пациенти с нетипична болка. Добър ефект при тези пациенти са показали спазмолитиците. Алтернативните методи за лечение, като нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) за повлияване на болката или стимулиращите мотилитета препарати, не са достатъчно проучвани. 

           

Мебеверинов хидрохлорид (Дуспаталин®, Майлан) – терапевтични показания и механизъм на действие

Мебеверин е лекарствен продукт, често използван и с доказана ефективност при синдром на дразнимото черво.

Мебеверин е показан при възрастни и деца над 10-годишна възраст за:

  1. Симптоматично лечение на коремни болки и спазми, смущения в червата и чревен дискомфорт, свързани със синдром на раздразненото черво.
  2. Лечение на стомашно-чревни спазми, предизвикани от органични заболявания.

Мебеверин притежава миорелаксиращ ефект върху гладката мускулатура на гастроинтестиналния тракт без да повлиява нормалната перисталтика. Предполага се, че ефектът му е резултат на два основни механизма: локална анестетична активност посредством блокиране на волтаж-зависимите натриеви канали и потенциране на симпатикусовите инхибиторни сигнали посредством ограничаване на извънклетъчните калциеви йони, необходими за стимулиране рецепторите на гладкомускулните клетки[5,6]. За разлика от други спазмолитици, мебеверин няма антихолинергично действие и не притежава свързаните с това странични ефекти. Множество клинични проучвания са показали отлична поносимост при използване на 135 mg или 200 mg мебеверин с честота на страничните ефекти, еквивалентна на тази при плацебо групите. Понастоящем лекарството се продава под различни търговски имена в над 56 страни.

        

Мебеверин при хроничен акалкулозен холецистит

Мебеверин е изследван при 68 пациенти с хроничен акалкулозен холецистит, на възраст от 18 до 60 год., с продължителност на симптомите от 6 месеца до 15 год.[7]. Пациентите са били рандомизирани на стандартна терапия с холеретици, ензимни лекарствени продукти и антиациди и стандартна терапия + 2 х 200 mg мебеверин за 30 дни. Ефектът от лечението върху болковите и диспептични оплаквания е оценен от пациентите с 5-степенна скала. Още в края на първата седмица се наблюдава статистически значимо (р<0.01) намаление на честотата на болковия синдром в групата на мебеверин (22.2% от пациентите) в сравнение с контролната група (37.5%). След 30 дни лечение с мебеверин болковият синдром е бил напълно овладян, за разлика от контролната група, където 12.5% от пациентите са били с болки. Странични ефекти по време на проучването не са наблюдавани и, както и при други проучвания, лекарството е показало много добра поносимост.

        

Мебеверин при постхолецистектомичен синдром (ПХС)

ПХС е хетерогенна група от симптоми, които рецидивират и/или персистират след холецистектомията. В него се включват както ранните постоперативни жлъчни усложнения (задържан конкремент в остатъка на дуктус цистикус, холедохолитиаза, увреждане или лигиране на холедоха, жлъчен теч), така и късните (нововъзникнала холедохолитиаза, стриктури на холедоха, папиларна стеноза, билиарна дискинезия) и пряко свързани с холецистектомията усложнения (гастрит и диария, дължащи се на нарушения ентерохепатален кръговрат на жлъчните киселини). Поради тази причина честотата му в различните проучвания варира между 5 и 45% със средна честота от 10-15%. Симптомите могат да се появят от 2 дни до 25 год. след операцията. В около ¼ от случаите етиологията са функционални нарушения[8]. Рискови фактори за развитие на ПХС са спешна холецистектомия, по-голяма продължителност на симптомите преди операцията (15% при симптоми под 1 год., 34% при продължителност на симптомите над 10 год.), млада възраст (честота от 43% при тези между 20 и 29 год., 21% при 50-59 год., 26% при 60-69год. и липса на ПХС при тези над 70 год.), женски пол (28% при жени, 15% при мъже)[9]. Най-често срещаните оплаквания са коликообразна болка, диария, гадене и метеоризъм. Диагнозата се поставя след внимателно анализиране на изследванията преди холецистектомията и повторно извършване на лабораторни и образни изследвания. Роля в лечението на тези пациенти имат спазмолитиците и в частност мебеверин.

Клинично проучване е сравнило ефекта на мебеверин 200 mg два пъти дневно, започнат 7 дни преди холецистектомията до края на 3-ия месец след операцията при 20 пациенти с контролна група със същите характеристики, която е получавала дротаверин[10]. По-добър ефект е наблюдаван при групата, получаваща мебеверин със 100% повлияване на болковия синдром и в 95% повлияване на диспепсията, както и значително по-добро качество на живот един месец след операцията. Интересен е фактът, че групата на мебеверин е показала добро повлияване и на моторно-евакуаторната функция на червата, което авторите свързват с възможен ефект на мебеверин за възстановяване микробиома в тънкото и дебело черво след операцията. Тези резултати са дали основание за изработване дизайн на голямо, проспективно, многоцентрово клинично проучване (ODYSSEY), което се провежда в момента[11]. То има за цел оценяване ефективността на мебеверин за 2-6 седмици върху качеството на живот и гастроинтестиналните спазми след холецистектомия.

               

Заключения

  1. Мебеверин има отличен ефект за повлияване на болковия и диспептичен синдром при пациенти със заболявания на жлъчните пътища, като постхолецистектомичен синдром, и е показал по-добра ефективност в сравнение с други често използвани спазмолитици.
  2. Мебеверин подобрява качеството на живот при пациенти със заболявания на жлъчните пътища, като постхолецистектомичен синдром.
  3. Множество клинични проучвания са потвърдили добрата му поносимост и липсата на значими странични ефекти.

    

   

   

Книгопис:

1. Behar J, Corazziari E, Guelrud M, Hogan W, Sherman S, Toouli J. Functional gallbladder and shincter of oddi disorders. Gastroenterology 2006; 130:1498-509.
2. The Rome Group for Epidemiology and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). The epidemiology of gallstone disease in Rome, Italy. Part I. Prevalence data in men. Hepatology 1988; 8:904-6.
3. Carr JA, Walls J, Bryan LJ, Snider DL. The treatment of gallbladder dyskinesia based upon symptoms: results of a 2-year, prospective, nonrandomized, concurrent cohrt study. Surg. Laparosc Endosc Percutan Tech 2009; 19:222-6.
4. DiBaise JK, Oleynikov D. Does gallbladder ejection fraction predict outcome after cholecystectomy for suspected chronic acalculous gallbladder dysfunction? A systematic review. Am J Gastroenterol 2003; 98:2605-11.
5. Den Hertog A, Van den Akker J. Modification of alpha 1-receptor-operated channels by mebeverine in smooth muscle cells of guinea-pig taenia caeca. Eur J Pharmacol 1987; 138:367-74.
6. Den Hertog A, Van den Akker J. The action of mebeverine and metabolites on mammalian non-myelinated nerve fibres. Eur J Pharmacol 1987; 139:353-5.
7. Maev IV, Samsonov AA, Ul’iankina EV, Nikushkina IN, Salova LM, Shakh IuS. [Assessment of the efficacy of mebeverine in the complex therapy of chronic noncalculous cholecystitis and biliary dysfunction]. Eksp klin Gastroenterol 2007; (2):120-5.
8. Peterli R, Merki L, Schuppisser JP, Ackermann C, Herzog U, Tondelli P. [Postcholecystectomy complaints one year after laparoscopic cholecystectomy. Results of a prospective study of 253 patients]. Chirurg 1998; 69:55-60.
9. Freud M, Djadetti M, De Vries A, Leffkowitz M. Postcholecystectomy syndrome: a survey of 114 patients after biliary tract surgery. Gastroenterologia 1960; 93:288-93.
10. Lipnitskii EM, Isakova OV, Dzhadzhanidze AD, Ardatskaia MD. [Efficacy of duspatalin in the treatment and prophylaxis of postcholecystectomy syndrome]. Eksp Klin Gastroenterol 2008; (3):86-93.
11.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02260154 Last accessed July 15, 2015.