Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2015

Нови терапевтични стратегии в лечението на захарен диабет тип 2 и риск от сърдечно-съдови заболявания

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Орбецова
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги”, МУ – гр. Пловдив


Захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдов риск

Добре известен факт е, че сам по себе си захарният диабет тип 2 допринася за повишен риск от:

  • инфаркт на миокарда, инсулт или периферна артериална болест;
  • развитие на сърдечна недостатъчност при пациенти с други сърдечно-съдови рискови фактори;
  • сърдечно-съдова и обща смъртност[1-3].

Мета-анализ на няколко мащабни проучвания изчислява риска за смърт в резултат на сърдечно-съдово заболяване при пациенти със захарен диабет на 2.58 при мъжете и 1.85 при жените, в сравнение с останалото население[4]. Поради високата честота на сърдечно-съдовите заболявания при пациентите със захарен диабет са проведени много проучвания за изследване на зависимостта между гликемичния контрол и сърдечно-съдовия риск.

Покачване нивото на HbA1c доказано води до повишение на риска за обща и сърдечно-съдова смъртност. Така проучванията UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) и US EPIC-Norfolk установяват тясна зависимост между дългосрочната хипергликемия и повишения сърдечно-съдов риск[4,5].

Стриктният гликемичен контрол се очаква да доведе до понижение на честотата на микро- и макросъдовите усложнения на захарния диабет. В тази насока проспективното проучване UKPDS показа, че при пациентите със захарен диабет тип 2 ефективен ще бъде добрият гликемичен контрол, само ако е постигнат веднага след диагностициране на метаболитното нарушение. Проактивното поведение с цел да се постигне понижаване на изходните нива на HbA1c с 1% води до дългосрочно намаление на свързаната с диабета смъртност с 21%, на миокардния инфаркт с 14% и на всички, свързани с диабета усложнения с 21%. Въпреки документираната роля на гликемичния контрол в понижението на честотата на микросъдовите инциденти при захарен диабет тип 2, понижение на честотата на миокардния инфаркт и общата смъртност е наблюдавано само в групата на интензивна терапия след дългосрочно проследяване (Фиг. 1)[5].

Няколко проучвания (напр. Veteran’s Affairs Diabetes Trial of Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Dimicron MR Controlled Evaluation trial) не успяха да покажат благоприятен ефект на интензивната спрямо конвенционалната терапия по отношение на сърдечно-съдовия изход в случаите на захарен диабет тип 2 с голяма давност (Фиг. 1)[6-8].

          

Фиг. 1. Влияние на интензифицираната терапия върху сърдечно-съдовия риск в проучванията при захарен диабет тип 2 и тип 1.

                

Роля на антидиабетните медикаменти по отношение на сърдечно-съдовия риск при захарен диабет тип 2

Лечението на захарния диабет тип 2 безспорно лежи в основата на превенцията на сърдечно-съдовите нарушения при заболяването, но трябва да се има предвид, че някои от терапевтичните средства и лечебни схеми могат да окажат негативно влияние върху сърдечно-съдовия статус. Ето защо, когато се избира терапия за високорискови пациенти със захарен диабет тип 2, се взимат предвид напредналата възраст, голямата давност на диабета, полиморбидността, налично сърдечно-съдово заболяване и/или висок риск от такова, съпътстващи други усложнения и пр. Възможните рискови фактори, имащи отношение към неблагоприятната прогноза, трябва да бъдат взети предвид, например:

  1. Микроваскуларни усложнения.
  2. Исхемична болест на сърцето (ИБС), прекаран инфаркт на миокарда.
  3. Възможна съпътстваща диабетна кардиомиопатия.
  4. Намален вазодилататорен резерв.
  5. Атерогенна дислипидемия.
  6. Намалена фибринолитична активност.
  7. Автономна нервна дисфункция.
  8. Мозъчно-съдова болест, когнитивни нарушения.

При избор на лечебна стратегия трябва да се вземат предвид натрупващите се с времето данни за сърдечно-съдова безопасност на отделните групи медикаменти.

               

Благоприятна роля на метформин

Резултатите от проспективното проучване UKPDS посочиха още през 1998 г., че при пациенти с новодиагностициран захарен диабет тип 2 (ок. 4 000 души, проследени за период от 10 г.), началната монотерапия с метформин постига значимо намаление на риска за инфаркт на миокарда с 39% и за смърт поради ИБС с 50%, докато монотерапията със СУП (глибенкламид и хлорпропамид) или с инсулин понижава несигнификантно риска за инфаркт на миокарда в сравнение със стандартния гликемичен контрол, поддържан само с диета (Фиг. 2). Ефектите на терапията със СУП/инсулин и терапията с метформин по отношение на гликемичния контрол са съпоставими помежду си, докато ефектите върху клиничния изход варират значимо. Въз основа на тези резултати е направено заключението, че терапията с метформин е свързана с благоприятни ефекти, надхвърлящи очакваните само вследствие подобрения гликемичен контрол.

             

Фиг. 2. Честота на инфаркт на миокарда (МИ) и смърт поради ИБС при новодиагностицирани пациенти със захарен диабет тип 2 в проучването UKPDS.

                      

В публикувано през 2011 г. национално проучване в Дания лечението с метформин е свързано с по-ниска обща смъртност в сравнение с повечето от инсулиновите секретагози (с изключение на гликлазид и репаглинид) при пациенти със захарен диабет тип 2, независимо от анамнезата за предишен инфаркт на миокарда[9]. В това мащабно проучване са анализирани данните на над 107 000 пациенти, при които е назначена монотерапия с метформин или с инсулинови секретагози (различни СУП или репаглинид) през периода 1997-2006 г. Три четвърти от участниците са получавали терапия с едно антидиабетно средство по време на цялото проследяване (9 г., средно 3.3 г.). Монотерапията с метформин е успяла да постигне снижаване на общата смъртност и на риска за сърдечно-съдови събития с 40%[9].

След анализ на данните от проучването UKPDS метформин бе препоръчан като първа линия терапия за постигането на добър гликемичен контрол при всички пациенти със захарен диабет тип 2, ако няма противопоказания за неговото приложение. Всички по-нататъшни проучвания изцяло потвърждават благоприятните плейотропни ефекти на препарата, в т.ч. предимствата по отношение на сърдечно-съдовия риск. Затова метформин е „златен стандарт” в лечението на захарния диабет тип 2 и служи за сравнение на ефектите на останалите класове антидиабетни средства както по отношение на гликемичния контрол, така и на страничните действия.

                

Инсулинови секретагози – СУП и меглитиниди

Въпросът за сигурността на сулфонилурейните медикаменти за първи път е поставен в проучването University Group Diabetes Study, което е показало повишена сърдечно-съдова смъртност при пациенти на терапия с толбутамид[10].

В цитирания по-горе датски регистър в сравнение с метформин, лечението с глимепирид, глибенкламид и глипизид е било свързано със значимо повишение на общата смъртност при пациентите с анамнеза за прекаран инфаркт на миокарда - със съответно 32%, 19% и 27%. В групата с преживян инфаркт на миокарда резултатите са били още по-неблагоприятни - увеличение на риска със съответно 30%, 47% и 53%. Установено е също така и значимо увеличение на риска за нежелани крайни резултати, като инфаркт на миокарда, инсулт или сърдечно-съдова смърт (комбиниран краен показател) с 21%, 12% и 17% при лекуваните с всеки един от трите СУП[9].

Обаче приложението на гликлазид и репаглинид (бързодействащ инсулинов секретагог) не е довело до значимо повишаване на риска в сравнение с метформин в нито една от двете групи – със или без предишен инфаркт на миокарда (Фиг. 3).

            

Фиг. 3. Риск от заболеваемост и смъртност при пациенти с прекаран инфаркт на миокарда, лекувани с метформин и различни инсулинови секретагози.

           

Меглитинидите (глинидите), като репаглинид, са прандиални инсулинови секретагози, които стимулират ранната фаза на инсулиновата секреция. Репаглинид се свързва с благоприятен ефект върху маркерите за сърдечно-съдово възпаление и липидните параметри. Данни показват, че той понижава серумните нива на интерлевкин-6, С-реактивния протеин и ICAM-1 и подобрява ендотелната функция. В рандомизирани проучвания репаглинид намалява при значимо повече пациенти дебелината на интима-медиа слоя на каротидните артерии (показател за обратно развитие на каротидната атеросклероза) за период от 12 месеца в сравнение с глибенкламид. Репаглинид, но не и глибенкламид, понижава тромбоцитната активация при пациентите с T2DM след нахранване.

Резултатите от друго голямо ретроспективно кохортно прочуване в САЩ, при пациенти със захарен диабет тип 2, които се лекуват с 3 от най-често прилаганите СУП, имат с около 50% по-висок риск за смърт, в сравнение с получавалите терапия с метформин (данни, представени по време на годишния конгрес на Американското ендокринологично дружество - ENDO 2012). В проучването са анализирани данните на 23 915 пациенти за периода 1998-2006 г. При около половината (12 774) от тях е била назначена начална терапия с метформин, а при останалите - глипизид (4 325), глибенкламид (4 279) и глимепирид (2 537). От участие са изключени пациенти на инсулинов или на комбиниран антидиабетен режим.

В сравнение с метформин, всеки един от трите СУП е бил свързан с повишен риск за смърт:

  • glipizide - c 64% (степен на вероятност - HR 1.64, 95% CI 1.39-1.94)
  • glibenclamide - с 59% (HR 1.59, 95% CI 1.35-1.88)
  • glimepiride - с 68% (HR 1.68, 95% CI 1.37-2.06)

Допълнително е била включена и подгрупа (2 721 пациенти) с анамнеза за ИБС. В сравнение с метформин, началната терапия с глибенкламид в тази подгрупа е била свързана с увеличение на риска за смърт с 38% (HR 1.38, 95% CI 1.04-1.83) и с глипизид - с 41% (HR 1.41, 95% CI 1.07-1.87). Не е наблюдавана значима разлика в риска при приложение на глимепирид[11].

Проучване на Imperial College, Лондон, е потвърдило по-висока смъртност при терапия със СУП спрямо метформин при неселектирана популация от 91 521 пациенти от общата клинична практика на средна възраст 65±11.9 г., като средният период на проследяване за всеки пациент е бил 7.1 години. Установено е, че СУП от първа и втора генерация са свързани със значимо по-висок риск от настъпване на първи инфаркт на миокарда в сравнение с монотерапия с метформин като рискът за СУП от първа генерация варира от 1.37 (95% CI, 1.15–1.62) до 1.27 (1.07–1.50), а за препаратите от втора генерация – от 1.31 (1.21–1.43) до 1.25 (1.15–1.36)[12].

В голям мета-анализ върху 18 контролирани клинични проучвания, обхващащи 167 327 пациенти се сравняват два и повече СУП[13].Данните по отношение на обща и сърдечно-съдова смъртност са представени на Фиг. 4 и Фиг. 5.

              

Фиг. 4. Обща смъртност в мета-анализ, сравняващ различни СУП[13].

           

Фиг. 5. Сърдечно-съдова смъртност в мета-анализ, сравняващ различни СУП[13].

                    

По-благоприятните сърдечно-съдови ефекти на гликлазид в сравнение с останалите СУП се установяват и в проучването ADVANCE[8], в което глюкозо-понижаващата стратегия, базирана на лечение с gliclazide MR, е свързана с понижение на първичната крайна цел (комбинирана честота на макро- и микроваскуларни усложнения) с 10% (18 спрямо съответно 20% в групата на стандартно лечение, Р=0.01). Този ефект се дължи на редукцията с 14% на микроваскуларните събития (9.4% спрямо съответно 10.9%, Р=0.01) и най-вече на значимото снижение на бъбречните събития с 21% (поява или влошаване на диабетната нефропатия, Р=0.006), заедно с 30% намаление на макроалбуминурията (Р=0.001). Освен с ренопротективен ефект, интензивният гликемичен контрол, поддържан с базирана на gliclazide MR терапия, е свързан с тенденция за понижаване на общата смъртност със 7%, както и с още по-изразено намаление на сърдечно-съдовата смъртност - с 12%. Друг важен краен резултат е, че ползите по отношение на подобрените съдови резултати са наблюдавани във всички подгрупи (независимо от възрастта, пола, изходното ниво на артериалното налягане, изходното ниво на HbА1с, анамнезата за съдово заболяване или успоредното прилагане на сърдечно-съдови медикаменти)[8].

Данните от горепосочените анализи отново потвърждават, че метформин, ако няма противопоказания, трябва да бъде средството на първи избор при захарен диабет тип 2. При избора на СУП, като втора линия или алтернативна терапия, трябва да се има предвид, че гликлазид има най-благоприятен сърдечно-съдов профил, следван от глимепирид и глипизид, които от своя страна превъзхождат глибенкламид.

                  

Тиазолидиндиони

Тиазолидиндионите са въведени като глюкозопонижаващи медикаменти с много добро повлияване на инсулиновата чувствителност и потенциален благоприятен ефект върху риска за развитие на сърдечно-съдови заболявания. Първоначалният ентусиазъм по отношение на допълнителните ползи на този лекарствен клас обаче отзвуча след резултатите от няколко клинични проучвания. Наблюдавано е увеличение на честотата на застойна сърдечна недостатъчност при терапия с розиглитазон и пиоглитазон, което налага въвеждане на забрана за използване на тези средства при пациенти с налична застойна сърдечна недостатъчност[14].

В последствие мета-анализ на данни от клинични проучвания съобщава за повишен риск за настъпване на миокарден инфаркт и сърдечно-съдова смърт при приложение на розиглитазон[15], въпреки че тези резултати не са потвърдени в последващи проучвания и мета-анализи[16].

Според проучването на Imperial College, Лондон[12], терапията с тиазолидиндиони не е свързана с повишен риск за настъпване на миокарден инфаркт. Така розиглитазон, в монотерапия или в комбинирана терапия, не показва сигнификантна връзка с честотата на миокарден инфаркт при сравнение с монотерапия с метформин във всички модели, като рискът варира от 0.79 (0.41–1.53) до 0.94 (0.62–1.43) за монотерапия и от 0.82 (0.56–1.20) до 1.08 (0.86–1.36) за комбинирана терапия.Пиоглитазон е асоцииран с несигнификантна редукция на риска от миокарден инфаркт (22% до 29%).Комбинираната терапия с розиглитазон е асоциирана с редукция на общата смъртност в сравнение с монотерапията с метформин, което важи и за пиоглитазон в монотерапия или комбинирана терапия, като рискът за пиоглитазон е значимо по-нисък при всички модели и варира от 0.69 (0.49–0.98, Р=0.024) до 0.61 (0.47–0.80, Р=0,0003). Терапията с розиглитазон е свързана с по-висок риск за настъпване на смърт в сравнение с терапията с пиоглитазон, като рискът варира от 1.41 (1.09–1.83) до 1.34 (0.90–1.97) и не достига статистическа значимост[12].

Проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular outcomes in Oral agent Сombination therapy for type 2 Diabetes) включва 4 447 пациенти със захарен диабет тип 2 и има за цел да установи ефектите върху сърдечно-съдовата система на комбинираната терапия на розиглитазон с метформин или СУП в сравнение с комбинираната терапия на метформин и СУП. Открива се съпоставима степен на риска между двете групи по отношение на крайния критерий на проучването (сърдечно-съдова смъртност и хоспитализации поради сърдечно-съдова причина) за 5.5-годишен период на проследяване – риск 0.99 (0.85–1.16)[16].

Този анализ не потвърждава връзката на приложението на розиглитазон с миокарден инфаркт – установено е незначимо повишение на риска – 1.14 (0.80–1.63)[16].

В наблюдението на Imperial College, Лондон, пиоглитазон се асоциира с по-нисък риск от смъртност в сравнение с метформин, като тези резултати съответстват на съобщените в PROACTIVE (PROspective рioglitAzone Clinical Trial In macro-Vascular Events study) – най-голямото рандомизирано клинично проучване с пиоглитазон при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Резултатите от проучването PROACTIVE са показали, че терапията с пиоглитазон води до несигнификантна редукция на риска за настъпване на макросъдов инцидент и значимо снижение с 16% на риска от обща смъртност, инфаркт на миокарда и инсулт. Проучването е установило известен протективен сърдечно-съдов ефект на пиоглитазон, независимо от повишения риск за развитие на сърдечна недостатъчност[17].

                  

Нови антидиабетни терапии и сърдечно-съдов риск

Данните за евентуално увеличаване честотата на сърдечно-съдовите инциденти при лечение с розиглитазон засилиха вниманието по отношение ефектите на анти-хипергликемичните медикаменти върху сърдечно-съдовия риск.През м. декември 2008 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) публикува указания към индустрията: „Оценка на СС риск при новите антидиабетни терапии за лечение на тип 2 захарен диабет“ - “... за да се оцени безопасността на новите антидиабетни терапии за лечение на захарен диабет тип 2, спонсорите трябва да демонстрират, че терапията няма да доведе до неприемливо увеличение на сърдечно-съдовия риск.“

От този момент нататък регулаторните агенции изискват допълнителни проучвания за официална оценка на сърдечно-съдовия риск както преди, така и след одобрение на всички новорегистрирани препарати.

                 

Инкретинови миметици:

Дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) инхибиторите са сравнително нов клас перорални медикаменти за лечение на захарен диабет тип 2 и са на разположение в клиничната практика от 2006 г. Техният механизъм на действие и профил на безопасност ги прави много подходящи за лечение на захарен диабет тип 2 в уязвимата напреднала възраст, при полиморбидни пациенти и такива с утежнен сърдечно-съдов статус. Много важни съгласно съвременните изисквания за въвеждане в употреба на антидиабетни медикаменти са данните от най-новите ретроспективни мета-анализи[18] относно сигнификантно по-ниската честота на големи сърдечно-съдови събития при лечение с DPP-4 инхибитори в сравнение с други медикаменти.

В проучването SAVOR[19] са включени 16 492 пациенти със захарен диабет тип 2 и анамнеза за сърдечно-съдови инциденти или повишен риск, които са рандомизирани в 2 групи: на лечение със саксаглиптин или плацебо. Проследяването е средно 2.1 г. Първичният проследяван показател е съчетан, включващ сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда и исхемичен инсулт. Събитиe, влизащо в състава на първичния проследяван показател, е настъпило при 613 пациенти в групата на саксаглиптин и при 609 пациенти в групата на плацебо (съответно 7.3% и 7.2% според 2-годишна екстраполация по Kaplan–Meier; относителен риск за саксаглиптин 1.00; 95% доверителен интервал [CI] 0.89 до 1.12. Обаче за лечение на сърдечна недостатъчност са хоспитализирани повече пациенти от групата на саксаглиптин, отколкото от групата на плацебо (3.5% срещу 2.8%; относителен риск 1.27; 95% CI 1.07 до 1.51; P=0.007). Авторите правят извода, че саксаглиптин не води до повишаване или намаляване на честотата на исхемичните инциденти, макар хоспитализациите за лечение на сърдечна недостатъчност да се увеличават[19].

Подобни са данните от проучването EXAMINE[20], оценяващо сърдечно-съдовите събития при лечение с алоглиптин в сравнение с плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2, преживели наскоро остър коронарен синдром. Рандомизираните в проучването 5 380 пациенти са проследени за период средно 18 месеца. Първичният проследяван показател включва смърт от сърдечно-съдово заболяване, нефатален инфаркт на миокарда или нефатален инсулт. Инцидент, влизащ в състава на първичния проследяван показател, е настъпил при 305 пациенти от групата на алоглиптин (11.3%) и при 316 пациенти от групата на плацебо (11.8%) (относителен риск 0.96; горна граница на едностранния доверителен интервал 1.16; P<0.001 за не-инфериоритет). Но и в това проучване хоспитализациите по повод сърдечна недостатъчност са повече в групата на алоглиптин (3.1%) спрямо групата на плацебо (2.9%)[20].

Тези проучвания доведоха до редица дискусии относно сърдечно-съдовата безопасност на една от новите и много обещаващи антидиабетни терапии. С голям интерес в тази връзка се очакваха резултатите от проучването TECOS, в което и България има принос, изследващо сърдечно-съдовата безопасност на един друг представител на DPP-4 инхибиторите – ситаглиптин, които бяха съобщени на 8 юни т.г. на поредния конгрес на Американската диабетна асоциация.

TECOS[21] е клинично изпитване, което си поставя за цел да оцени дългосрочната сърдечно-съдова безопасност на добавянето на ситаглиптин към обичайното лечение спрямо обичайното лечение без ситаглиптин при 14 671 пациенти със захарен диабет тип 2 с предшестващо сърдечно-съдово заболяване, наблюдавани средно 3 години. В Табл. 1-2 са представени основните характеристики на групите със ситаглиптин и плацебо.

          

Табл. 1. Начална характеристика на изследваните групи по отношение на захарния диабет.

                

Табл. 2. Начална характеристика на изследваните групи по отношение на сърдечно-съдовия статус.

                   

Освен че не показа повишен риск при първичната съставна крайна точка по отношение на сърдечно-съдовите заболявания, ситаглиптин също така постигна вторичната съставна крайна точка (дефинирана като периода от времето до първото потвърдено събитие от следните: смърт в резултат на сърдечно-съдово заболяване, нелетален инфаркт на миокарда, нелетален инсулт), като показа неинфериорност в сравнение с обичайното лечение без ситаглиптин (HR=0.99; 95% CI [0.89-1.11]; p<0.001 за неинфериорност) (Табл. 3).

            

Табл. 3. Основен комбиниран сърдечно-съдов изход.

            

При допълнителните вторични крайни точки за оценка на времето до първо потвърдено събитие хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност се отчете при 3.1% (n=228) от пациентите, лекувани със ситаглиптин, и при 3.1% (n=229) от пациентите, лекувани с плацебо (HR=1.00; 95% CI [0.83-1.20]).

Общата смъртност е подобна при двете групи и е 7.5% (n=547) за пациентите от групата, лекувана със ситаглиптин, и 7.3% (n=537) за плацебо групата (HR=1.01; 95% CI [0.90-1.14]) (Табл. 4). Делът на пациенти, при които е настъпила смърт от сърдечно-съдово заболяване, е 5.2% (n=380) от групата, лекувана със ситаглиптин, спрямо 5.0% (n=366) от плацебо групата (HR=1.03; 95% CI [0.89-1.19]). Честотата на хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност не се различава в двете лечебни групи със ситаглиптин и плацебо (Табл. 5).

               

Табл. 4. Характеристика на смъртността в двете групи.

           

Табл. 5. Хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност.

(†Коригирано за анамнеза за сърдечна недостатъчност в началото)

                            

В заключение, проучването TECOS потвърди липсата на инфериорност и супериорност на DPP-4 инхибиторите по отношение на сърдечно-съдовите усложнения и даде отговор на въпроса, че повишеният брой хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност не са класов ефект на тази група антидиабетни средства[21].

Проучването ELIXA показа сърдечно-съдова безопасност на един от GLP-1 рецепторните агонисти (ликсизенатид) при 6 068 пациенти с остър коронарен синдром, проследени за период от 2.1 години. Налице са данни за ефективност и безопасност на редица нови GLP-1 рецепторни агонисти със седмично приложение (дулаглутид, семаглутид, албиглутид), като във фаза на клинично проучване е и орална форма на семаглутид; DPP-4 инхибитор със седмично приложение (омариглиптин); комбинирани препарати на GLP-1 рецепторен агонист и дългодействащ инсулинов аналог и пр.

                 

SGLT2 инхибитори

Инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2) са най-новият клас перорални медикаменти, който навлезе в лечението на захарния диабет тип 2. Те блокират обратната резорбция на глюкоза в проксималните тубули на бъбрека, водейки да загуба на по-голямо количество глюкоза с урината и намаление на нивата й в кръвта. Този механизъм на действие е принципно различен от познатите до момента и има някои съществени предимства: независим от инсулина глюкозопонижаващ ефект, относително малко системни странични ефекти, нисък риск от хипогликемии, възможност за съчетание с други антидиабетни средства и пр. Всички тези качества правят SGLT2 инхибиторите един обещаващ нов клас медикаменти, включително по отношение на сърдечно-съдовите усложнения.

Във връзка с това е извършен мета-анализ на сърдечно-съдовите инциденти в клинична програма на пациенти със захарен диабет, на лечение с дапаглифлозин[22]. 34.4% от пациентите в клиничната програма са с анамнеза за сърдечно-съдово заболяване (без артериална хипертония), а 67.9% са с артериална хипертония. Първичният проследяван показател е времето до първо събитие – сърдечно-съдова смърт, инсулт, инфаркт на миокарда или хоспитализация за нестабилна стенокардия. Тези първични епизоди настъпват с честота 1.62% на пациент-година при лекуваните с дапаглифлозин и с честота 2.06% пациент-година при лекуваните със сравнителен продукт. Така коефициентът на риск за дапаглифлозин спрямо компаратор е 0.79 (95% доверителен интервал [CI]: 0.58; 1.07), което показва, че при изследваната кохорта пациенти със захарен диабет тип 2 приемът на дапаглифлозин не е свързан със сърдечно-съдов риск. Сърдечно-съдова смъртност, инфаркт на миокарда и инсулт са наблюдавани с коефициент на риск 0.77 (95% CI:0.54; 1.10)[22].

Понастоящем се извършват и други проучвания по отношение на сърдечно-съдовите ефекти на представителите на този клас най-нови медикаменти (канаглифлозин, емпаглифлозин), както и при прием на комбинирани SGLT1 и SGLT2 инхибитори; комбинирани препарати на SGLT2 инхибитор и DPP-4 инхибитор и пр.

В заключение, понастоящем разполагаме с над 10 вида средства за лечение на захарен диабет тип 2, които действат по различни механизми и могат да се съчетават помежду си в различни комбинации, включително в готови комбинирани форми. Познавайки предимствата и ограниченията в употребата на всяко едно от тях, можем да изградим най-подходяща терапевтична схема, съобразена с индивидуалните особености на пациента. Превенцията и лечението на сърдечно-съдовите усложнения в цялостното третиране на захарния диабет са предизвикателство, което все по-ефективно може да бъде преодоляно с прием на подходящи антидиабетни средства на базата на изводите и препоръките от целенасочените клинични проучвания и мета-анализи.

        

           

Книгопис:

1. Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet 2010; 375: 2251–2222.
2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2014; 37: S14–S80.
3. Lee WL, Cheung AM, Cape D, et al. Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes care 2000; 23: 962-968.
4. Khaw K-T, Wareham N, Luben R, et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective men in Norfolk cohort of European Prospective (EPIC-Norfolk). BMJ 2001; 322: 15.
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865.
6. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al, VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360(2):129–39.
7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358 (24): 2545–2559.
8. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358 (24): 2560–25677.
9. Schramm T, Gislason G, Norgaard M, et al. Risk of death differs according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes and a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2009; 30(supplement): 304. Abstract.
10. Leibel B. An analysis of the University Group Diabetes Study Program: data results and conslusions. Can Med Assoc J 1971; 105(3): 292–294.
11. Qaseem A, Humphrey L, Sweet Dр et al., for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: A clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2012; 156: 218-231.
12. Tzoulaki I,Molokhia M, Curcin V, et al.Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database.BMJ 2009; 339: b4731.
13. Simpson S, Lee J, Choi S, et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta‐analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(1): 43-51.
14. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 370:1129–36.
15. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457–71.
16. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373:2125–35.
17. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007; 298:1180–8.
18. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. Safety of dipeptidyl-peptidase 4 inhbitors. A metaanalysis of randomized clinical trials. Curr Med Res Opin 2011; 27 (Suppl 3): 57–64.
19. Scirica BM, Deepak LB, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with T2DM. N Eng J Med 2013, 1-9.
20. White W, Cannon Ch, Heller S, et al. Alogliptin after acute coronary Syndrome in patients with T2D. N Eng J Med 2013,1327-1335.
21. Green J, Bethel A, Armstrong P, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232-242.
22. FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting, Dec,12, 2013.