Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2015

Съвременна комбинирана антихипертензивна терапия

виж като PDF
Текст A
д-р Кирил Карамфилов, дм
Клиника по кардиология, УМБАЛ "Александровска", гр. София


Абстракт

Целта на антихипертензивната терапия е да се премахнат рисковете, свързани с повишеното артериално налягане (АН), без това да се отразява неблагоприятно на качеството на живот. Изборът на медикаменти се основава на ефикасността при понижаване на АН в непосредствен план, както и на възможността за намаляване на неблагоприятните сърдечно-съдови инциденти (НССИ), включващи инсулт, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност в по-дълготраен аспект. Въпреки че първоначалният избор на медикамент оказва известно влияние върху дългосрочните резултати, очевидно е, че понижаването на АН само по себе си е основният определящ фактор за намаляване на риска от НССИ. Въпреки сериозната дискусия за моно- или комбинирана терапия, наличните данни предполагат, че най-малко 75% от пациентите се нуждаят от комбинирана терапия за постигане на съвременните целеви стойности на АН. Антихипертензивните лекарства могат да бъдат комбинирани ефективно само ако те имат различни и допълващи се механизми на действие. Това е от решаващо значение за получаване на допълнителен ефект на понижение на АН, без да се отразява на поносимостта (напр. АКЕ инхибитор или АТ блокер и калциев антагонист или диуретик). Някои комбинации (напр. калциеви антагонисти, диуретици или плюс бета-блокери, плюс RAS блокери) нямат добавен ефект на понижение на АН, а при други комбинации (например клонидин плюс алфа-1 рецепторни блокери) може да има неблагоприятно взаимодействие. Ето защо е необходимо подробно да се разгледат практическите въпроси, свързани с постигането и дългосрочното поддържане на оптимални стойности на АН в реалната клинична практика.

         

Увод

Сърдечно-съдовите заболявания са водеща причина за заболеваемост и смъртност в световен мащаб, което се дължи на широката разпространеност на сърдечно-съдовите рискови фактори и липсата на ефективния им контрол[1,2]. Есенциалната хипертония се счита за най-важния сърдечно-съдов рисков фактор поради изключително високата си честота (50% от възрастното население) и пряката й линейна връзка между АН и НССИ[3,4].

Препоръките на Европейското общество по хипертония (ESH)/Европейското кардиологично дружество (ESC) указват лечението на есенциалната хипертония да бъде започнато с един медикамент или комбинирана терапия, в зависимост от стойностите на кръвното налягане и/или сърдечно-съдовия риск на пациента[5]. Въпреки това монотерапията нормализира АН в не повече от 30-40% от пациентите с лека (степен 1 ​​или 2) хипертония, и тя не е ефективна при пациенти с хипертония степен 3[5].

При високо/много високорискови пациенти, друга важна цел на антихипертензивното лечение е бързото нормализиране на АН[5]. В съответствие с тази препоръка последните данни от ретроспективен анализ показват, че иницирането на антихипертензивно лечение с комбинирана терапия може да предизвика по-бързо намаляване и/или нормализиране на АН отколкото с монотерапия[6]. В заключение, комбинираната терапия води до значително по-голямо намаляване на глобалните сърдечно-съдови, коронарни и мозъчно-съдови събития спрямо монотерапията, независимо от контрола на АН[6,7]. Ето защо комбинираната терапия предлага важни предимства пред монотерапията. Необходимо е обаче да се обърне внимание на концепцията, че различни комбинации от антихипертензивни медикаменти имат различни нива на ефективност. В клиничната практика оптималната антихипертензивна комбинация трябва да отговаря на следните изисквания:

  1. Използваните лекарства да имат допълващи се механизми на действие, за да се постигне реален синергичен ефект.
  2. Да се използват лекарства, които са показали ефикасност по отношение на редукция на НССИ, базирано на резултатите от големи контролирани клинични проучвания.

             

Комбинирана терапия: Теоретични положения

Ефикасност

Ефективната комбинирана терапия изисква избора на точно определени лекарствени средства с допълващ се механизъм на действие и в последствие да осигури по-изразено намаление на АН, без да се увеличава честотата на страничните ефекти. Предпочита се включването на лекарства, за които е известно, че намаляват в дългосрочен аспект НССИ. Основно изискване, за да бъде ефективна една комбинация, е доказателството, че тя намалява АН в по-голяма степен в сравнение с монотерапията с неговите отделни компоненти. Това се постига чрез комбиниране на вещества, които или неутрализират пресорните механизми, или ефективно да блокират контрарегулаторния отговор. Комбинирането на две лекарства може да доведе до частично или пълно синергично кумулиране на техния понижаващ АН ефект, в зависимост от това колко различно и/или допълващо се е тяхното фармакологично действие. Логично комбинации, при които антихипертензивният ефект напълно се кумулира, са по-ефективни. Като правило комбинирането на лекарства с допълващи се механизми на действие са приблизително пет пъти по-ефективни за понижаване на АН в сравнение с увеличаване на дозата на един медикамент[8]. Друго важно изискване за една комбинация е фармакокинетичната съвместимост (т.е. комбинираното приложение на лекарството да води до плавно и непрекъснато понижаване на АН по време на интервала на дозиране)[9]. Тези принципи следва да се прилагат независимо от това дали са лекарствата са комбинирани в една таблетка (SPC – Single Pill Combination) или се приемат отделно.

          

Поносимост

Подобряването на цялостната поносимост спрямо лечението е ключов елемент в „проектирането“ на работеща лекарствена комбинация. Това става, когато провокираните от конкретен агент странични ефекти се неутрализират посредством фармакологичното действие на другия медикамент в комбинацията[9]. Тъй като при повечето антихипертензивни медикаменти страничните ефекти са дозозависими, монотерапия с използване на високи дози може да доведе до нежелани реакции. Ето защо, по-ниска доза от първоначално избрания медикамент в комбинация с друг антихипертензивен може да бъде за предпочитане, за да се сведе до минимум дозозависимите нежелани реакции, независимо от това, че понякога не се постига допълнително намаление на АН. Пример за това е използването на комбинация с ниска доза на АСЕ инхибитор (АСЕи) и дихидропиридинов калциев антагонист (КА) при пациент, при който по-високата доза КА води до отоци. В този случай намаляването на дозата на КА и добавянето на АСЕи ще доведе до сравнимо намаляване на АН, но без наблюдаваните странични ефекти[10].

             

Комплайънс

За да се контролира ефективно АН, дългосрочното придържане (комплайънс) към лечението е ключово и комбинираните схеми могат да улеснят постигането на тази цел както по отношение на броя лекарства (по-малък), така и за честотата на приема им (по-рядко). В едно проучване, проведено при над 85 000 пациенти, Kaiser Permanente и авт. установили, че придържането е обратнопропорционално на броя предписани медикаменти. В това проучване комплайънсът спрямо антихипертензивните медикаменти е бил 77.2%, 69.7%, 62.9% и 55% съответно при пациенти, получавали едно, две, три или четири лекарства[11]. В друго проучване се установява, че комплайънсът още по-драматично спада с увеличаване на броя на дозите, взети на ден, от 71% с дозиране веднъж дневно до 61%, 50% и 31% с два, три или четири пъти дневно[12]. При много пациенти комбинираната терапия в една таблетка насърчава спазването на приема на медикамента и опростява режима на лечение. В мета-анализ на девет проучвания, сравняващи приема на една таблетка с комбинация от няколко медикамента (SPC) спрямо приема на медикаментите в отделни таблетки, степента на придържане се е повишила с 26% при пациенти, приемащи SPC[13]. Трябва да се подчертае, че опростяването на лекарствената схема е само една стратегия за подобряване на комплайънса. За много пациенти разходите също са от голямо значение. Оригиналните комбинации без генеричен аналог обикновено са много по-скъпи и в някои случаи могат да изискват сериозно доплащане, което води до намаляване на комплайънса. Лекарите трябва да познават генеричните препарати и да ги използват в такива случаи. Те не трябва да абсолютизират SPC и да считат, че подобрява придържането във всяка ситуация, особено ако то пряко увеличава разходите на пациента или води до намаляване на броя таблетки при пациентите, приемащи така или иначе голям брой други лекарства.

                 

Специфични лекарствени комбинации

Има седем основни класове антихипертензивни медикаменти, всеки от който съдържа голям брой представители – ето защо броят възможни комбинации е доста голям. Най-голямо практическо приложение обаче имат комбинациите от две лекарства, включващи тези класове фармакологични агенти, за които е доказано, че намаляват НССИ (диуретици, КА, АСЕи, АРБ, β-блокери). Комбинации от три или повече лекарства се срещат значително по-рядко. Специфичните комбинации, разгледани по-надолу, са посочени като предпочитани или приемливи именно въз основа на съображенията, описани по-горе. Комбинациите, които са по-малко ефективни въз основа на ефикасност, безопасност, поносимост или притеснения, също са разгледани.

               

РААС инхибитор + диуретик

Комбинацията от АСЕи, АРБ или директен ренин инхибитор с ниска доза, диуретик от тиазиден тип води до напълно синергичен кумулативен ефект по отношение на редукцията на АН[14-18]. Първоначално диуретиците водят до намаляване на вътресъдовия обем и активиране на РААС, което води до вазоконстрикция, както и задържане на сол и вода. Наличието на инхибитор РААС води до отслабване на контрарегуларния отговор. Добавяне на РААС инхибитор към диуретик от тиазиден тип, също така подобрява профила му на безопасност чрез намаляване на диуретик-индуцираната хипокалиемия[19], но може да доведе до хиперкалиемия при рискови пациенти (бъбречни заболявания). Въз основа на безопасността, ефикасността и благоприятните резултати, доказани в продължителни проучвания, комбинация от АСЕи или АРБ с ниска доза диуретик, се определят като предпочитани. Повечето фиксирани комбинации, съдържащи диуретик, използват хидрохлортиазид (HCTZ). Тъй като хлорталидон е по-ефективен от другите диуретици при намаляване на АН в рамките на 24 ч.[20] и е използван във всички с изключение на едно голямо антихипертензивно проучване, проведено в САЩ и някои експерти препоръчват използването му вместо HCTZ. В допълнение повечето препоръки, включително на Британското дружество по хипертония (BHS), Националния институт по здравеопазване (NICE) и Общия национален комитет (JNC 8)[21,22] ясно сочат, че демонстрираните ползи на диуретиците са получени при приложението на тиазидноподобните (хлорталидон или индапамид), а не за тиазидните диуретици (бендрофлуметиазид или HTCZ). Независимо от това в момента хлорталидон не е включен в SPC с АСЕи или АРБ, но би могъл да се прилага отделно.

                

РААС инхибитор + КА

Комбинацията от АСЕ инхибитор или АРБ с КА води до напълно синергичен кумулативен ефект по отношение на редукцията на АН[23-25]. Добавянето на един от тези два РААС инхибитори значително подобрява профила на поносимост спрямо КА. Чрез техните антисимпатикусови ефекти, РААС инхибиторите намаляват увеличението на сърдечната честота, която нерядко се наблюдава при лечение с дихидропиридинови КА. В допълнение, РААС инхибиторите частично неутрализират периферния оток, който е основният страничен ефект, ограничаващ необходимото покачване на дозата при този тип КА[26]. Счита се, че причината за този оток, представлява артериоларна дилатация, което води до повишен градиент на налягането през капилярните мембрани в определени части на тялото. РААС блокерите противодействат на този ефект чрез венодилатация. Проучването ACCOMPLISH изследва дали първоначалната фиксирана доза комбинирана терапия АСЕи и КА има различен ефект от първоначалната фиксирана доза при комбинираната терапия с АСЕи и диуретик върху клиничните резултати при високорискови хипертоници. Въпреки сравнимото намаляване на АН, комбинацията от АСЕи и КА намалява комбинираната крайна цел, включваща сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда и инсулт с 20% в сравнение с АСЕи/диуретик комбинация[27]. Трябва да се отбележи, че 60% от пациентите са били диабетици, и значителен процент са имали данни за подлежаща ИБС[28]. Тези резултати предполагат превъзходството на КА спрямо диуретик, когато се използват заедно с РААС блокер при високорискова популация. Комбинацията АСЕи/КА се определя като предпочитана. С оглед на резултатите, показващи съпоставимост между АСЕи и АРБ, комбинациите АРБ/КА се считат за еквивалентни[29].

                

Ренинови инхибитори (РИ) + АРБ

Комбинацията от РИ и АРБ води до частично синергичен кумулативен ефект по отношение на редукцията на АН и има добра поносимост. В проучване с комбиниращо максимално одобрените дози на валсартан и алискирен се наблюдава 30% допълнително намаление на АН в сравнение с приложението на медикаментите поотделно[30]. Профилът на безопасност е сравним с плацебо.

                  

КА + диуретици

Комбинацията предлага частично синергичен кумулативен ефект по отношение на редукцията на АН[31,32]. Предполага се, че това най-вероятно се дължи на известно припокриване на фармакологичните свойства на двата класа лекарства. КА увеличават бъбречната екскреция на натрий, макар и не в същата степен като диуретиците. Освен това, в дългосрочен план третиране с двата класа се свързва с вазодилатация. Клиничните резултати от VALUE, в което HCTZ е добавен като втора стъпка при пациенти, рандомизирани на амлодипин, сочат че комбинацията е успешна[33]. За разлика от комбинациите ACEи/КА или АРБ/КА, КА+диуретик не води до редукция на страничните ефекти в комбинацията. Данни от публикуван наскоро мета-анализ[34], включващ 4 проучвания с 30 791 пациенти, сочат, че комбинацията на КА и тиазидоподобен диуретик спрямо други антихипертензивни медикаменти води до сходна смъртност, сигнификантна редукция на риска от МИ и инсулт. Ето защо комбинацията се определя като приемлива и благоприятна при рисковите пациенти за МИ и инсулт.

                

β-блокери + диуретици

Въпреки че β-блокерите намаляват НССИ в плацебо-контролирани проучвания, мета-анализи (изследван е главно ефектът на атенолол) предполагат, че те са по-малко ефективни от диуретици, АСЕи, АРБ ​​и КА[35-37]. Антихипертензивният ефект на β-блокерите са медиирани чрез намаляване на сърдечния дебит и потискане на отделянето на ренин[38]. Както с АСЕи и АРБ, β-блокерите намаляват активирането на РААС, провокирана от ефекта на диуретиците и комбинацията води до напълно синергичен кумулативен ефект по отношение на редукция на АН[39-41]. Прибавянето на диуретици също така подобрява ефективността при чернокожите и хипертониците с нисък ренин[42]. Тази комбинация се определя като приемлива с изричното предупреждение, че тяхното използване е свързано с повишен риск при нарушен глюкозен толеранс, умора и сексуална дисфункция.

               

Тиазидни + калий-съхраняващи диуретици

Хипокалиемията е изключително важен дозозависим страничен ефект на тиазидните диуретици. Чрез намаляване на хипокалемията, комбинацията на HCTZ с калий-съхраняващ диуретик, като триамтерен, амилорид или спиронолактон, подобрява неговия профил на безопасност[43]. Поради риска от хипокалиемия, потенциално водеща до сърдечни аритмии и внезапна смърт, HCTZ 50 mg и хлорталидон 25 mg трябва да бъдат комбинирани с калий-съхраняващ диуретик (или РААС инхибитор). Данните, демонстриращи значението на алдостероновата блокада при пълни индивиди и антихипертензивната й ефикасност, правят комбинацията на спиронолактон/HCTZ особено подходяща при пациенти с обезитас[44]. Прибавянето на амилорид към HCTZ намалява хипокалемията и води до променлива редукция на АН[45,46]. Тази комбинация се определя като приемлива за хора със сравнително добре запазена бъбречната функция (гломерулна филтрация >50 ml/min/1.73 m2). При по-ниска гломерулна филтрация рискът от хиперкалиемия се увеличава и диуретичната ефективност на HCTZ започва да намалява[47].

                

КА+ β-блокери

Фармакологичните ефекти на тези два класа медикаменти са допълващи се и тяхната комбинация води до синергичен кумулативен ефект по отношение на редукцията на АН. В едно проучване, комбинацията от ниска доза фелодипин ER и метопролол ER води до редукция на АН сравнима с максималните дози на медикаментите поотделно, като честота на отоците е близка до плацебо[48,49]. Комбинацията на дихидропиридинов КА + β-блокери е приемлива. Бета-блокерите не трябва да бъдат комбинирани с недихидропиридинови КА, като верапамил или дилтиазем, защото техните кумулативни подтискащи ефекти върху сърдечната честота и AV проводимостта могат да доведат до тежка брадикардия или високостепенен проводен блок.

        

По-малко ефективни комбинации

АСЕ инхибитори + АРБ

Въпреки че понякога е полезна за намаляване на протеинурията и при лечение на симптоматични пациенти със сърдечна недостатъчност, комбинацията на АСЕи и АРБ не се препоръчва за лечение на хипертония. Комбинацията води до малко допълнително намаление на АН в сравнение с монотерапията на всеки медикамент поотделно. В проучването ONTARGET, при пациенти, приемащи комбинация ACEи/АРБ не се демонстрира намаление на НССИ въпреки допълнителното намаление на АН средно 2.4/1.4 mmHg[29]. Отчетено бе и по-голяма честота на нежелани реакции. Скорошен мета-анализ подкрепя тези данни - двойната РААС блокада повишава риска от сериозни неблагоприятни инциденти - хиперкалиемия, увеличение на креатинина и хипотония[50].Ето защо тази комбинация е определена като по-малко ефективна.

                  

РААС инхибитор + β-блокер

И двата лекарствени класа имат кардиопротективен ефект и често се прилагат заедно при пациенти с ИБС или СН. Въпреки това комбинирането им води до малко допълнително намаление на АН в сравнение с монотерапията поотделно[51]. Поради тази причина те представляват по-малко ефективна комбинация, когато понижаването на кръвното налягане е основната цел. Те могат да бъдат използвани заедно при пациенти с ИБС и СН, когато основната цел е подобряване на дългосрочната прогноза.

                 

β-блокер + централно действащи агенти

Бета-блокерите и централно действащите агенти (напр. клонидин, α-метилдопа) подтискат симпатиковата нервна система. Степента, в която те допълнително намаляват АН, не е добре проучена. Когато се използват заедно, тяхното комбиниране може да доведе до тежка брадикардия или високостепенен проводен блок. В допълнение, при рязко спиране, пациентите, получаващи тези лекарства в комбинация, могат да получат рефлекторна (rebound) хипертония[52]. Поради тази причина, те представляват по-малко ефективна комбинация.

              

Какво казват ръководните препоръки за лекарствените комбинации

ESH/ESC препоръчват използването на всяка лекарствена комбинация, изпитана в контролирани клинични проучвания, дори и ако проучванията не са били предназначени да сравняват стратегии с различни комбинации[5]. Съпоставяйки дали една специфична комбинация е предпочитана, препоръките сочат, че резултатите ACCOMPLISH не са достатъчни, за да се подкрепи тезата, че КА/АСЕи представлява най-добрата комбинация поради факта, че няма други проучвания, които да повторят тези резултати. За разлика от препоръките на ESH/ESC, терапевтичният алгоритъм на BHS-NICE ясно указва, че РААС-блокерите и калциевите антагонисти са медикаменти на първи избор и че тяхната комбинация е предпочитан подход при необходимост от два медикамента, ако монотерапията не успее да постигне целевите стойности на АН[21]. JNC 8 пък препоръчва започване на антихипертензивно лечение с диуретик, блокер на РААС или калциев антагонист, и след това показва, че тези средства могат да се използват в комбинация, без да се уточнява коя комбинация е препоръчителна[22]. По този начин тези три ключови ръководни препоръки не осигуряват категорична яснота при определянето на преференциална стратегия за комбинирана терапия. В резултат на това в клиничната практика лекарите трябва да използват своите собствени знания и опит, за да осигурят най-добрата терапевтична опция на своите пациенти.

       

Заключение

Подходящата терапевтична стратегия е ключова за правилното лечение на пациенти с есенциална хипертония. При пациентите с лека до умерена хипертония е подходящо да се започне с монотерапия. Въпреки това, когато стратегията с един медикамент не успява да постигне целевото АН, задължително трябва да се използва комбинирана терапия. В допълнение, високо и много високорисковите пациенти трябва да започнат изначално комбинирана антихипертензивна терапия. Този терапевтичен подход води до по-бързо намаляване и евентуално нормализиране на АН и последващо намаление на сърдечно-съдовия риск.

     

          

Книгопис:
1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006;367(9524):1747–57.
2. Kotseva K, Wood D, De Backer G, et al. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet. 2009;373(9667):929–40.
3. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet. 2002;360(9343):1347–60.
4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360(9349):1903–13.
5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension— The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).
6. Corrao G, Nicotra F, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Merlino L, Fortino I, Cesana G, Mancia G. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension. 2011;58(4):566–72.
7. Gradman AH, Parise´ H, Lefebvre P, et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013;61:309–18.
8. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 Trials. Am J Med 2009;122:290–300.
9. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002;62:243–62.
10. Gradman AH, Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension. Curr Hypertens Rep 2002;4:343–9.
11. Fung V, Huang J, Brand R, Newhouse JP, Hsu J. Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther 2007; 29:972–84.
12. Dunbar-Jacob. 2009,NHLBI ImplementationConference.
13. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713–9.
14. Chrysant SG. Antihypertensive effectiveness of low-dose lisinopril hydrochlorothiazide combination.
Arch Intern Med 1994;154:737–43.
15. Chrysant SG, Fagan T, Glazer R, Kriegman A. Effects of benazepril and hydrochlorothiazide, given alone and in low- and high-dose combinations, on blood pressure in patients with hypertension. Arch Fam Med 1996;5: 17–24.
16. Pool J, Cushman WC, Saini RK, et al. Use of the factorial design and quadratic response surface models to evaluate the fosinopril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension. Am J Hypertens 1997; 10:117–23.
17. Gradman AH, Kad R. Renin inhibition in hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;51:519–28.
18. Mackay JH, Arcuri KE, Goldberg AI, et al. Losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. Arch Intern Med 1996;156: 278–85.
19. Ambrosioni E, Borghi C, Costa FV. Captopril and hydrochlorothiazide: rationale for their combination. Br J Clin Pharmacol 1987;23(Suppl. 1):43S–50.
20. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006;47:352–8.
21. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults (update). (Clinical guideline 127). 2011. http://guidance.nice.org. uk/CG127.
22. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311:507–20.
23. Frishman WH, Ram CVS, McMahon FG, et al. Comparison of amlodipine and benazepril monotherapy to amlodipine plus benazepril in patients with systemic hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. J Clin Pharmacol 1995;35:1060–6.
24. Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007;29:563–80.
25. Chrysant SG, Melino M, Karki S, et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008;30:587–604.
26. Gradman AH, Cutler NR, Davis PJ, et al. Combined enalapril and felodipine extended release (ER) forsystemic hypertension. Am J Cardiol 1997;79:431–5.
27. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al; for the ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–28.
28. Weber MA, Bakris GL, Dahlo¨f B, et al; for the ACCOMPLISH Investigators. Baseline characteristics in theAvoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Press 2007;16:13–9.
29. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–59.
30. Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised double-blind trial. Lancet 2007;370:221–9.
31. Salvetti A, Magagna A, Innocenti P, et al. The combination of chlorthalidone with nifedipine does not exert an additive antihypertensive effect in essential hypertensives: a crossover multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol 1991;17:332–5.
32. Weir MR, Weber MA, Punzi HA, et al. A dose escalation trial comparing the combination of diltiazem SR and hydrochlorothiazide with the monotherapies in patients with essential hypertension. J Hum Hypertens 1992;6:133–8.
33. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al; for the VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–31.
34. Rimoldi, Stefano F., et al. "Efficacy and Safety of Calcium Channel Blocker/Diuretics Combination Therapy in Hypertensive Patients: A Meta‐Analysis." The Journal of Clinical Hypertension 17.3 (2015): 193-199.
35. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364: 1684–9.
36. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545–53.
37. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2006;24: 2131–41.
38. Saunders E, Weir MR, Kong BW, et al. A comparison of the efficacy and safety of a beta blocker, a calcium channel blocker, and a converting enzyme inhibitor in hypertensive blacks. Arch Intern Med 1990;150: 1707–13.
39. Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Arch Intern Med 1994;154: 1461–8.
40. Bateman DN, Dean CR, Mucklow JC, et al. Atenolol and chlorthalidone in combination for hypertension. Br J Clin Pharmacol 1979;7:357–63.
41. Lacourcie`re Y, Arnott W. Placebo-controlled comparison of the effects of nebivolol and low-dose hydrochlorothiazide as monotherapies and in combination on blood pressure and lipid profile in hypertensive patients. J Hum Hypertens 1994;8:283–8.
42. Gradman AH. Drug combinations. In: Izzo Jr JL, Black HR, Sica DA, editors. Hypertension primer. 4th ed. Philadelphia PA: Lippincott, Williams, and Wilkins; 2008.
43. Siscovick DS, Raghunathan TE, Psaty BM, et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med 1994;330: 1852–7.
44. Calhoun DA. Resistant or difficult-to-treat hypertension. J Clin Hypertens 2006;8:181–6.
45. Myers MG. Hydrochlorothiazide with or without amiloride for hypertension in the elderly: a dose-titration study. Arch Intern Med 1987;147:1026–30.
46. Guerrero P, Fuchs FD, Moreria LM. Blood pressure lowering efficacy of amiloride versus enalapril as add-on drugs in patients with uncontrolled blood pressure receiving hydrochlorothiazide. Clin Exp Hypertens 2008;30:553–64.
47. Khosla N, Kalaitzidis R, Bakris GL. Predictors of hyperkalemia risk following hypertension control withaldosterone blockade. Am J Nephrol 2009;30:418–24.
48 Dahlo¨f B, Degl’ Innocenti A, Elmfeldt D, et al. Felodipinemetoprolol combination tablet: maintained health-related quality of life in the presence of substantial blood pressure reduction. Am J Hypertens 2005;18:1313–9.
49. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J. M-FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release: results of the Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial (M-FACT). Am J Hypertens 2006;19:388–95.
50. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the renin–angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2013;346:360–74.
51. Wing LMH, Chalmers JP, West MJ, et al. Enalapril and atenolol in essential hypertension: attenuation of hypertensive effects in combination. Clin Exp Hypertens 1988;10:119–33.
52. Mehta JL, Lopez LM. Rebound hypertension following abrupt cessation of clonidine and metoprolol. Treatment with labetalol. Arch Intern Med 1987;147: 389–90.