Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2016

Фототерапия и атопичен дерматит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Любомир Дурмишев, д-р Димитрина Гулева, проф. д-р Любка Митева
Катедра дерматология и венерология, Медицински университет – гр. София


Наименованието атопичeн дерматит (АД) произлиза от гръцката дума atopia (не на място) и е свързано с вродената предиспозиция на тези болни да отговарят с повишен имунен отговор срещу различни алергични стимули.

АД е алергодерматоза с хронично-рецидивиращ ход, засягаща различни възрастови групи от деца до индивиди в зряла и дори напреднала възраст. Субективно се проявява с умерен до силен по интензитет сърбеж, с което се повлиява в значителна степен качеството на живот на пациентите. Заболяването се среща при 2-5%[1] от населението или при 10% от децата и <1% от възрастните[2]. Етиологията е неясна, като се наблюдава генетична предиспозиция в 11q13.5 хромозома при европейската и 5q22.1, 1q21.3 и 20q13.33 в азиатската популации[3].

В патогенезата на атопичния дерматит основна роля играе Т-клетъчният имунен отговор, като резултат на директното действие на екзогенни алергени[4]. Смята се, че появата на кожните лезии при тези пациенти са в резултат на продуцираните in situ цитокини от Т-хелперните клетки и стадия на заболяването[5]. Първата „инхалаторна” фаза се представя от наличието на Тh2-имунен отговор, който няма клинична изява, докато втората „екземна фаза” протича с доминиране на Тh1-имунен отговор, с участие на IFN-γ, на който се дължи и клиничната изява на заболяването[5]. За диагнозата АД се прилагат критериите на Hanifin и Rajka[6], които включват:

  1. Сърбеж.
  2. Дерматитни лезии, с различна морфология и предилекация.
  3. Хронично-рецидивиращ ход.
  4. Начало в детска възраст.
  5. Високи нива на IGE.
  6. Ксероза.
  7. Анамнеза за астма или друго алергично заболяване.
  8. Първоначална изява до 2 година от живота.

За определяне на тежестта на заболяването при атопичен дерматит е въведен SCORAD индексът, чрез който може да се обективизира и ефективността на провежданата терапия[7].

Терапията на АД е предизвикателство за съвременния дерматолог и включва множество терапевтични възможности – както локални и системни кортикостероиди и имуносупресори, така и различни методи на фототерапия. Хроничният ход на заболяването и честата необходимост от прилагане на медикаменти във фазите на рецидиви, привличат вниманието върху безопасността и страничните ефекти от провежданото лечение. Макар и като втора терапевтична линия при АД, фототерапията е предпочитан от някои метод, особено при възрастни и когато се касае за резистентни на терапия с локални кортикостероиди или имуномодулатори случаи[8,9].

Фототерапията се прилага първоначално в началото на ХХ-ти век за лечението на псориазис. През 1925 г. Гекерман лекува тези болни като прилага каменовъглен катран и в последствие облъчва кожата с ултравиолетови (UV) лъчи, като така поставя основите на комбинираното лечение с фотосенсибилизатор, известно като фото-химиотерапия[10].

По-късно е установено, че UV светлината повлиява благоприятно кожните прояви при пациенти, страдащи от атопичен дерматит. През 1929 г. Buschke отбелязва, че морският климат влияе изненадващо добре на тези болни, а през 1940 г. Lomhold и Norrlind откриват сезонна зависимост в ремисиите на заболяването, свързано с действието на слънчевата светлина. Осем години по-късно Nexman първи съобщава за системния ефект на фототерапията при АД с използване на вакуумни лампи, излъчващи UV лъчи[11]. През последните години са представени различни фототерапевтични възможности, включващи използването на класическия широк спектър UVA/UVB или UVB[11], както и на тесен спектър UVA-1[12] и NB UVB (311 nm) лъчи[13]. Тези методи разширяват възможностите на дерматолозите да индивидуализират лечението на пациентите с АД според спектъра на клиничните прояви и придружаващите болести с оптимални по ефективност и безопасност терапии (Табл. 1).

Таблица 1: Фототерапия при атопичен дерматит (модифицирана по Krutmann и сътр.)

Индикации

Вид терапия

Методика

Особености

Остра, тежко протичаща форма на АД

Високи дози UVA-1, PUVA

Екстракорпорална фотофереза (EКФФ)

340-400 nm, 80-130 J/cm2

320-400 nm + 8 – MOP p.o.

320-400 nm + 8 – MOP p.o.

Монотерапия, алтернатива на КС

Хронична, лека до умерено тежка или локализирана форми на АД

Широк спектър UVA/B

Ниски дози UVA-1

Широк спектър UVB

NB UVB

Локална PUVA

280-400 nm

340-400 nm, <30 J/cm2

280-315 nm

315 nm

320-400 nm + 8 – MOP crème

Комбинирана терапия, поддържаща терапия, локална терапия на длани и стъпала

   

Естествено, фототерапията не трябва да бъде прилагана при фоточувствителни пациенти или при такива с фотодерматози, като е желателно провеждане на фототест за определяне на минималната еритемна и пигменна дози преди началото на лечението.

  
Фототерапия при остра и тежка форма на АД

Симптоматичната фототерапия при остра тежка екзацербация на АД може да се постигне чрез използването на UVA-1 фототерапия, системна PUVA или екстракорпорална фотофереза (EКФФ).

Ефектът на UVA-1 фототерапията при АД се дължи на способността на UVA-1 лъчите да предизвикват апоптоза на Th1-клетките в дермалния инфилтрат, с редукция на възпалителния процес в кожата[14]. Ефективността на тясно спектърните UVA-1 лъчи е установена в пилотно проучване при пациенти с остро протичащ АД, облъчвани еднократно дневно с високи дози (130 J/cm2) в 15 последователни дни[12]. В сравнение с конвенционалната UVA/UVB фототерапия, UVA-1 лъчите показват по-добри резултати като монотерапия при средно 6 до 15 процедури.

Мониторират се както клиничната картина, така и серумните нива на ECP (еозинофилен катионен протеин), който е сензитивен параметър, показващ активността на заболяването[12]. Установено е, че повишените нива на ECP при пациенти с атопичен дерматит значително се понижават след прилагане на UVA-1 фототерапия. Високите дози UVA-1 (80-130 J/cm2) са по-ефективни от средните дози и съответно от ниските дози (<30 J/cm2)[15]. Някои автори дори предпочитат UVA/UVB терапията пред ниските дози UVA-1 лъчи[16].

При проучване на Krutmann J и сътр. се сравняват ефектите между прилагане на локални кортикостероиди (еднократно дневно за 10 дни), UVA-1 фототерапия (еднократно дневно 130 J/cm2, за 10 дни) и конвенционална UVA/B терапия (еднократно дневно за 10 дни)[17]. Резултатите показват подобрение в кожния статус и статистически сигнификантно намаляване на SCORAD индекса при пациенти, лекувани с локални стероиди и UVA-1 терапия, спрямо тези, провеждали UVA/B фототерапия. UVA-1 терапията е алтернатива на локалните и системни стероиди при лечението на тежък АД.

Системната PUVA терапия комбинира пероралната употреба на Перорален (8–methoxypsoralen) с UVA облъчване. PUVA терапията е един от най-ефективните фототерапевтични методи за лечение на редица кожни заболявания[18-20]. Въпреки своите предимства тази терапия има и някои сериозни недостатъци. Броят процедури, необходими за постигането на ремисия при АД, значително надвишава този при лечението на псориазис[20]. При част от пациентите, лекувани с PUVA, е възможен ефект на обостряне, което налага понякога да е комбинирана със системни кортикостероиди, ако предхождащата поддържаща терапия не е била адекватна. Последното трябва да се има предвид при младите пациенти поради увеличения риск от развитие на кожни карциноми и малигнен меланом[21]. Друг недостатък на това лечение е, че продължителната фотосенсибилизация изисква фотопротекция (слънчеви очила за профилактика от катаракта, както и цялостна защита на кожата от слънцето) поради появата на евентуални системни странични ефекти, наблюдавани в до 20% от пациентите. Това, заедно със затрудненията по набавяне на Псорален, ограничават PUVA терапията да бъде пълноценна алтернатива на кортикостероидите като терапевтичен метод в епизоди на тежко обостряне на заболяването.

Екстракорпоралната фотофереза (ЕКФФ) е алтернативен терапевтичен метод при много тежки форми на АД. ЕКФФ е въведена в практиката за лечение на множество дерматологични заболявания, сред които Т-клетъчни лимфоми, Sezary syndrome, scleroderma progressiva, lupus erythematosus systema­ti­sa­tus и pemphigus vulgaris[22]. Принципът на лечение включва перорален прием на псорален (8-metho­xypso­ralen), след което кръвта на пациента се отвежда към екстракорпорална UVA експозиционна система. Неактивният 8-methoxypsoralen се активира от UVA лъчите и въздейства фототоксично върху лимфоцитите в кръвния ред, след което тези вече модулирани лимфоцити се отвеждат към пациента[23]. За първи път Prinz и сътр. успешно използват ЕКФФ при трима пациенти с дългогодишен резистентен на терапия атопичен дерматит[24], като процедурите са през 4-седмични интервали, със значително подобрение в кожния статус, както и намаляване нивото на тоталния IgE в серума. Методът е изключително ефективен в лечението на АД, но е скъп и изисква време, което ограничава употребата му и налага да се използва единствено при пациенти без други терапевтични опции.


Фототерапия при хронична форма на атопичен дерматит

Широкоспектърната UVA/UVB или широкоспектърната UVB терапия, тясноспектърната NB UVB (311 nm) терапия или лечението с ниски дози UVA-1 са методи, доказали своята ефективност при лека до умерено тежка форма на АД, но не са ефективни при пациенти с остър рецидив на заболяването[13,25,26]. Тези форми на УВ фототерапия обикновено не се използват като монотерапия, като могат да се използват в комбинация с локални или системни кортикостероиди.

Някои автори считат, че UVA/UVB фототерапията превъзхожда широкоспектърната UVB и ниските дози UVA-1 терапии, при хронична и умерена по тежест форма на АД[16,27].

В две сравнителни проучвания Jekler и Larkö установяват, че широкоспектърната UVB терапия статистичес­ки значимо превъзхожда резултата на placebo групата и високите дози UVB лъчи (0.8 МЕД) имат същата ефективност, както средните (0.4 МЕД)[16,27]. Същите автори, демонстрират статистически значима разлика в SCORAD индекса след UVA/UVB терапията, в сравнение с широкоспектърната UVB терапия[27].

Множество проучвания доказват отличната ефективност на NB UVB (311 nm) терапията за постигане на продължителна ремисия при пациенти с АД[28-30]. NB-UVB е ефективна и при лечение на деца с умерени до тежки рецидиви на АД. Използваната средна доза, необходима за повлияване на кожните лезии, е >400 mJ/cm2, като авторите подчертават необходимостта от повече проучвания, които да докажат ефективността на терапията, както и продължителността на постигнатите ремисии[28]. Според Krutman[31] най-добри резултати се постигат с комбинацията UVA-1 с UVB лъчи, както следва: в началото при остър епизод на атопичния дерматит се започва с UVA-1 фототерапия[31], след което се заменя с NB UVB като поддържаща терапия. Тази комбинация е препоръчителна и при деца[25].

При атопичен дерматит са чести дисхидрозиформените промени, протичащи клинично с везикули по кожата на дланите и стъпалата, също с хроничен ход. При локализирани кожни лезии, за да се избегне UV облъчването на цялото тяло, се препоръчва таргетно лечение, каквото се явява локалната PUVA терапия. Използваният протокол за локалната PUVA включва използването на емулсия вода в масло на 8-methoxypsoralen, приложен върху желаната зона един час преди фототерапията


Странични ефекти на фототерапия при болни с атопичен дерматит

Въпреки че повечето проучвания не съобщават за наличие на странични ефекти, дерматолозите трябва да бъдат подготвени и да следят за такива. При лечението с UVA лъчи, най-често болните съобщават за сухота (може да се избегне с прилагане на емолиенти), а при UVB терапии: еритем, изгаряне, хиперпигментации (при пациенти с IV-VI фототип по Fitzpatrick), увеличаване на сърбежа, увеличаване на потенето от топлината, херпес симплекс вирус инфекции, индуциране на фотодерматози (светлинна полиморфна ерупция, порфирии) фотоиндуциране на други дерматози, кератит и катаракта. Трябва да се има предвид фотостареенето и възможната за фотоиндуцирана карциногенеза[33]. При пациенти с хронични дерматози е трудно доказването на връзката между определен фототерапевтичен метод и потенциален неопластичен процес, доколкото повечето от пациентите са лекувани в миналото с много и различни UV терапии. Съобщени са случаи на спиноцелуларни карциноми – след системна и локална PUVA[34], два случая на Merkel cell carcinoma – след UVA-1 фототерапия[35] и един случай на melanoma in situ – след NB-UVB терапия[36]. При всички случаи обаче пациентите са били и на друга имуносупресираща терапия.


В заключение, съвременната фототерапия е мощен и високоефективен комплекс от методи, насочен за лечение и предпазване от рецидиви при бол­ни с резистентен към друга терапия атопичен дерматит. Широкоспектърните UVA/B, UVB; тясноспектърните UVA-1 и NB UVB, както и фотохимио­терапията (PUVA, екстракорпорална фотофереза) се допълват взаимно при овладяване на острите рецидиви или в поддържане на клинична ремисия при болни с хронична форма на АД. Дерматолозите трябва да познават добре както индикациите, така и противопоказанията за прилагане на фототерапията, доколкото тя е свързана с реален риск от ранни или късни неблагоприятни реакции. Познаването на индикациите, контраиндикациите и стриктното контролиране на кумулативните дози UV лъчи е важен фактор за безопасното приложение в практиката на тези високоефективни терапевтични методи.
  

  
   
книгопис:
1.    Wüthrich B. Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83:464‑70.
2.    Horii KA, Simon SD, Liu DY, et al. Atopic dermatitis in children in the United States, 1997-2004: visit trends, patient and provider characteristics, and prescri­bing patterns. Pediatrics 2007; 120(3):e527-34.
3.    Paternoster L, Standl M, Chen CM, et al. Meta-analysis of genome-wide asso­ciation studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet 2011; 44(2):187-92.
4.    Darsow U, Wollenberg A, Simon D, et al. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:317‑28.
5.    Grewe M, Bruijnzeel-Koomen CA, Schöpf E, et al. A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunol Today 1998; 19(8):359-61.
6.    Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980; 92 (suppl):44-7.
7.    Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1993; 186(1):23-31.
8.    Ring J, Alomar A, Bieber T, et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1176‑93.
9.    Garritsen FM, Brouwer MW, Limpens J, et al. Photo (chemo) therapy in the management of atopic dermatitis: An updated systematic review with implications for practice and research. Br J Dermatol 2014; 170:501‑13.
10.    Goeckerman WH. Treatment of psoriasis. Northwest Med 1925; 23: 229-231.
11.    Jekler J. Phototherapy of atopic dermatitis with ultraviolet radiation. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1992; 171:1-37.
12.    Krutmann J, Czech W, Diepgen T, et al. High-dose UVA1 therapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 225-30.
13.    George SA, Bilsland DJ, Johnson BE, et al. Narrowband (TL01) UVB air-conditioned phototherapy for chronic severe adult atopic dermatitis. Br J Dermatol 1993; 128: 49-56.
14.    Morita A, Werfel T, Stege H et al. Evidence that singlet oxygen-induced human T-helper cell apoptosis is the basic mechanism of ultraviolet-A radiation phototherapy. J Exp Med 1997; 186: 1763-8.
15.    Kowalzick L, Kleinhenz A, Weichenthal M, et al. Low dose versus medium dose UVA-1 treatment in severe atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1995; 75: 43-5.
16.    Jekler J, Larkö O. Phototherapy for atopic dermatitis with ultraviolet A (UVA), low-dose UVB and combined UVA and UVB: two paired comparison studies. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991; 8: 151-6.
17.    Krutmann J, Diepgen TL, Luger TA, et al. High-dose UVA1 therapy for atopic der­matitis: Results of a multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 589-93.
18.    Morison WL, Parrish JA, Fitzpatrick TB. Oral psoralen photochemotherapy of atopic eczema. Br J Dermatol 1978; 98: 25-30.
19.    Binet O, Aron-Brunetiere C, Cuneo M, et al. Photochimiotherapie par voie orale et dermatite atopique. Ann Dermatol Venereol 1982; 109: 589-90.
20.    Atherton DJ, Carabott F, Glover MT, Hawk JM. The role of psoralen photo­chemotherapy (PUVA) in the treatment of severe atopic eczema in adolescents. Br J Dermatol 1988; 118: 791-5.
21.    Stern RS, Nichols KT, Väkevä LH. Malignant melanoma in patients treated with psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA). New Engl J Med 1997; 336: 1041-5.
22.    Chiesa-Fuxench ZC, González-Chávez J. Extracorporeal photopheresis: a review on the immunological aspects and clinical applications. P R Health Sci J 2010; 29(4):337-47.
23.    Gasparro F, Edelson RL. Extracorporeal photochemotherapy. In: Krutmann J, Elmets CA, eds Photoimmunology. Oxford: Blackwell Scientific, 1995: 231-45.
24.    Prinz B, Nachbar F, Plewig G. Treatment of severe atopic dermatitis with extra­corporeal photopheresis. Arch Dermatol Res 1994; 287: 48-52.
25.    Collins P, Ferguson J. Narrowband (TLO1) UVB air-conditioned phototherapy for atopic eczema in children. Br J Dermatol 1995; 133: 653-4.
26.    Hudson-Peacock MJ, Diffey BL, Farr PM. Narrow-band UVB phototherapy for severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 1996; 135: 332.
27.    Jekler J, Larkö O. Combined UV-A-UV-B versus UVB phototherapy for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 49-53.
28.    Clayton TH, Clark SM, Turner D, et al. The treatment of severe atopicdermatitis in childhood with narrowband ultraviolet B phototherapy. Clin Exp Dermatol 2007; 32(1):28-33.
29.    Darné S, Leech SN, Taylor AE. Narrowband ultraviolet B phototherapy in children with moderate-to-severe eczema: a comparative cohort study. Br J Dermatol 2014; 170(1):150-6.
30.    Fernández-Guarino M, Aboin-Gonzalez S, Barchino L, et al. Treatment of mo­de­rate and severe adult chronic atopic dermatitis with narrow-band UVB and the combination of narrow-band UVB/UVA phototherapy. Dermatol Ther 2016; 29(1):19-23.
31.    Krutmann J. Therapeutic photomedicine: Phototherapy. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al. eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 5th edn. New York: McGraw-Hill, 1999: 2870-9.
32.    Stege H, Berneburg M, Ruzicka T, et al. Cream-PUVA-Photochemotherapy. Hautarzt 1997; 48: 89-93.
33.    Trautinger F. Phototherapy of mycosis fungoides. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2011; 27:68‑74.
34.    Kirby B, Chalmers RJ. Multiple squamous cell carcinomas following photo­che­motherapy for atopic eczema. Clin Exp Dermatol 1999; 24(4):337.
35.    Gokdemir G, Barutcuoglu B, Sakiz D, et al. Narrowband UVB phototherapy for early‑stage mycosis fungoides: Evaluation of clinical and histopathological changes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20:804‑9.
36.    Pavlovsky M, Baum S, Shpiro D, et al. Narrow band UVB: is it effective and safe for paediatric psoriasis and atopic dermatitis? J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25(6):727-9.