Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2016

Възпалителни заболявания на горните дихателни пътища, асоциирани с β-хемолитичен стрептокок от група А Често подценяван в клиничната практика проблем

виж като PDF
Текст A
д-р Александър Райнов, дм
Главен асистент в Отделение по Ушни, Носни и Гърлени болести
Катедра по Хирургични болести, Университетска болница „Лозенец”, гр. София



Въведение

Възпалителните заболявания на горните дихателни пътища (ГДП), причинени от бета-хемолитичния стрептокок от група А (Group A Beta-Hemolytic Streptococcus, GABHS), обхващат широк спектър клинични изяви, които варират от възпаление на лигавицата на фаринкса (фарингит), изолирана инфекция на небните тонзили (тонзилит) или комбинация от двете (тонзило-фарингит). Най-честата причина за възпаление на фарингеалната лигавица в детска възраст са не бактериалните, а вирусните инфекции:

  • Ентеровируси.
  • Коксаки.
  • Респираторни: инфлуенца, параинфлуенца, синцитиални.
  • Херпесни вируси: EBV, CMV, herpes simplex и др.[1].

Около 30% от всички бактериално причинени фарингити се дължат на GABHS, като има изразена сезонна предиспозиция – предимно през зимата и ранна пролет[2]. Имайки предвид, че устната кухина не е стерилна, сравнително често в детска възраст (5-20%) се открива безсимптомно GABHS носителство[3], което се получава вследствие на стрептококова колонизация на фарингеалната лигавица и най-вероятно се дължи на индивидуалните разлики в локалния и/или системния имунитет. При хората Streptococcus pyogenes се среща освен в устната кухина и като нормална кожна флора. GABHS асоциираните възпаления на ГДП се срещат най-често при деца в училищна възраст (между 5 и 15 г.) и сравнително рядко (<15%) при деца под 3-годишна възраст[1]. GABHS инфекциите крият потенциален риск от развитието на сериозни усложнения, като ревматичен пристъп, остър гломерулонефрит или кардит. GABHS са причинители още на единствената бактериална шарка (скарлатина) и различни кожни заболявания (еризипел, импетиго), което определя тяхната голяма социална значимост.


Патогенетични механизми

Бета-хемолитичните стрептококи от група А са факултативни грам-положителни анаеробни микроорганизми, които достигат горните дихателни пътища чрез въздушно-капков път на разпространение на инфекцията. Попаднали в лигавицата Streptococcus pyogenes отделят токсини в околните тъкани и предизвикват възпаление на лигавицата на орофаринкса и/или небните тонзили. Върху кръвен агар в лабораторни условия GABHS формират верижни колонии и под електронен микроскоп се виждат множество нишковидни структури по повърхността, които им придават „мъхест” вид. Тези фибриларни структури са изградени от липотейхоева киселина (структурен компонент на клетъчната стена) и М-протеин, който представлява важен вирулентен фактор, осигуряващ, от една страна, ефективно прикрепване към лигавичната повърхност[4], а от друга – притежава антифагоцитарна активност, предпазвайки микроорганизма от полиморфонуклеарната левкоцитна защитна система на гостоприемника[5]. Интересен е фактът, че във фазата на възстановяване (конвалесцентен период) или при продължително носителство, стрептококите намаляват продукцията на М-протеините, което обяснява случаите с безсимптомното протичане при повърхностна колонизация на лигавицата на ГДП[6]. Синтезата на М-протеина се кодира от emm-ген, който понастоящем, поради голямата вариабилност на своя 5’-край се използва за типизиране чрез молекулярно-биологични техники (polymerase chain reaction, PCR) като златен стандарт за епидемиологичен маркер[7]. Независимо че са описани повече от 120 генотипа на emm-гена, е установено, че в по-голям процент от случаите инвазивните форми на GABHS се дължат на ограничен брой emm-генoтипове[8]. Рецидивиращите епизоди на стрептококов фарингит в детска възраст се дължат най-често на придобиването на нов emm-генотип или повторно появяване на предишни инвазивни форми на бета-хемолитичните стрептококи. GABHS отделят два вида хемолизини: streptolysin O (инактивиращ се в присъствието на кислород) и streptolysin S (устойчив на кислород). Streptolysin O се свързва с холестерола в състава на клетъчните мембрани на еукариотните клетки, формирайки тоскични холестеролови агрегати, които предизвикват колидно-осмотично индуцирано лизиране на клетките. От друга страна, в случаите на повишени холестеролови серумни нива (например при нефротичен синдром), хемолитичната и токсичната активност на GABHS се инактивира и могат да се наблюдават фалшиво-положителни серумни нива на анти-стрептолизиновия титър (antistreptolysin o titer, ASO). Streptolysin S упражнява своя хемолитичен ефект чрез директен контакт с последващо цитотоксично увреждане на клетките[9].

Стрептококовите пирогенни екзо ток­сини (streprococcal pyrogenic exo­to­xins, SPE) биват 3 типа – A, B и C. Те изпълняват ролята на суперантигени[10] – бактериални частици, способни да инициират неконтролирана Т-клетъчна активация, с последваща лимфоцитна пролиферация и цитокинна стимулация, които могат да причинят треска, токсичен шокогенен синдром (toxic schock-like syndrome, TSLS)[11], подобно на Staph. auresus, като тези усложнения нерядко завършват с летален изход[12]. SPEA- и SPEB-продуциращите стрептококови щамове се свързват най-често с развитието на скарлатина[13] и TSLS[14], докато SPEC e свързан най-често с развитието на умерено тежки форми на скарлатина[15]. Наличието на тези три различни типа екзотоксини обяснява защо при един и същи пациент може да се наблюдават няколко епизода на скарлатина. Фибронектин свързващият протеин (fibronectin binding protein, Protein F) засилва свързването на GABHS към лигавицата на ГДП и кожата, и се установява в голям процент от щамове, изолирани от тези повърхности, като същевременно не се среща при щамове, изолирани от кръвни проби[16]. Хиалуронидазата е екстрацелуларен ензим, който разгражда хиалуроновата киселина в състава на съединителната тъкан и представлява важен фактор за разпространение на инфекцията в дълбоките фасциални слоеве, особено при кожна локализация на GABHS, при еризипел и импетиго. Описаното разнообразие от патогенетични фактори се допълва още от наличието на: стрептокинази, пептидази, протеинази, дезоксирибонуклеази и др. Важно е да се отбележи, че различните подгрупи GABHS притежават различен набор от ензимни системи и екзотоксини, което определя тяхната хетерогенна клинична изява.


Клинични особености

Неусложнен стрептококов фарингит (strep throat)

Прикрепването към орофарингеалната лигавица и последващото повърхностно развитие на GABHS е напълно достатъчно за развитието на клиничната картина на възпаление, след инкубационен период от 2-4 дни. Най-често strep throat протича клинически като самоограничаващ се процес с неспецифична симптоматика – внезапно начало, зачервено и болезнено гърло, възможно е наличието на единични петехии по мекото небце, висока температура, най-често двустранна болезнена предна шийна лимфаденопатия – състояние, което много често не може да бъде разграничено от по-често протичащите в детска възраст вирусни фарингити. Характерно за стрептококовия фарингит е липсата на кашлица, дисфония, ринорея и конюнктивит[1]. Наличието на тези допълнителни симптоми говори по-скоро за вирусна генеза на заболяването. Нерядко стрептококовият фарингит може да започне с болка в корема, гадене и повръщане, без разстройство, имитирайки гастроентерит или дори остър корем (апендицит). Поради това strep throat трябва да се подозира при деца над 3-годишна възраст с остро начало и болка в корема. Развитието на стрептококов фарингит при деца под 3-годишна възраст се среща изключително рядко, нарича се стрептококоза и клиничес­ки се проявява с неспецифична слузна или слузно-пурулентна секреция от носа, загуба на апетит и субфебрилна температура[17].

Усложненията на стрептококовия фарингит могат да бъдат от не­г­ноен и гноен характер. Сред негнойните усложнения на първо място по значимост са острият ревматизъм и острият гломерулонефрит, като в голяма степен тяхното развитие зависи от нивото на антистрептоковия хуморален и клетъчен имунен отговор на гостоприемника, както и от развитието на кръстосан тип реактивност спрямо специфичните антигени, експресирани в прицелните органи (сърце и базални ганглии)[18]. Стрептококовият токсичен шокогенен синдром е рядко срещано гнойно усложнение на стрептококовия фарингит[19]. TSLS се среща по-често при по-възрастната генерация (до 50-годишна възраст), при пациенти с доказана стрептококова фарингеална инфекция, характеризира се с бързо прогресиране и системно мултиорганно засягане, като смъртността варира от 30% до 70%[20].


Стрептококово носителство и рецидивиращи инфекции

Още в доантибиотичната ера е установено за първи път наличието на клинично здрави индивиди, носители на GABHS в орофарингеалната лигавица[21]. При тези пациенти обикновено не се наблюдават негнойни усложнения (остър ревматичен пристъп и остър гломерулонефрит) и стрептококите могат да се установяват в микробиологични проби от гърлен секрет с години. Това опростено определение за стрептококово носителство е изключително неточно и не включва например деца с клиника на остър вирусен фарингит и положителни микробиологични проби за GABHS. В тези случаи се обезсмисля даването на антибиотик, тъй като етиологичният фактор е вирусна, а не бактериална инфекция. Друг опит за определение на GABHS носителство е наличието на положителни гърлени проби за Strеptococcus pyogenes, но пациентите не развиват антитела към извънклетъчните антигени (antistreptolsin O, antihyaluronidase и др.) или M-proetein[22]. Това е наложило класифицирането на GABHS носителството в 3 групи[23]:

  • Деца със симптоми на strep throat, но с отрицателна микробиология.
  • Деца с положителна микробиология, но отрицателна серология.
  • Деца с положителна микробиология и положителна серология.

Децата с отрицателна микробиология не се повлияли от проведената антибиотична терапия. От друга страна, децата с положителна и отрицателна серология са реагирали успешно на проведената антибиотична терапия, което означава, че имаме деца с отрицателна серология и активно възпаление, тъй като регистрирането на антитела в серума на остро заболелите деца се позитивира няколко седмици след клиничната изява на заболяването. В други клинични проучвания в около 50% от случаите на деца с клинична картина на strep throat и положителна микробиология не се развиват антитела, най-вероятно поради ранното започване на антибиотично лечение[24].

Съществуват няколко теории за развитието на GABHS носителство и неуспех на антибиотичната терапия:

  • Наличие на своеобразна симбиоза между GABHS и други нормално съществуващи микроорганизми в устната кухина, които произвеждат β-лактамаза и инактивират действието на пероралните пеницилинови препарати[25].
  • Способността на някои щамове Streptococcus pyogenes да навлизат интрацелуларно в епителните клетки на устната кухина (подобно на вирусите) осигурява защита на стрептококите от действието на антибиотиците, които действат екстрацелуларно. Доказателства за тази инвазивна способност е откриването на GABHS интрацелуларно в хистологични проби от небни тонзили при около 70% от тонзилектомирани безсимптомни носители[26], както и в клетъчни култури от респираторни епителни клетки в in vitro условия[27].
  • Способността на по-голямата част от GABHS щамовете да произвеждат биофилми, като по този начин микроорганизмите са в състояние да преживеят антибиотични концентрации 10 пъти по-високи от минималната инхибираща концентрация.


Стрептококов тонзилит и скарлатина

При обхващане на небните сливици от възпалителни промени и навлизане на GABHS в лимфоидната тъкан се развива картината на остър стрептококов тонзилит, който клинически не се различава съществено от други ангини от бактериален произход. Възпалителните промени на небните тонзили се срещат най-често под формата на тонзилофарингит, а не на изолирана инфекция. Сред оплакванията на преден план изпъква болката в гърлото, която се засилва по време на хранене (одинфагия), състояние, което може да бъде съпроводено със затруднено преглъщане на слюнката. При децата в училищна възраст температурата в повечето случаи е висока (>38°C), докато при деца под 3-годишна възраст заболяването протича предимно със субфебрилитет. Зачервените и увеличени небни тонзили могат да бъдат покрити с белезникав, сив или жълтеникав ексудат, който по изключение може да обхване само едната тонзила, но по-често засяга двете небни тонзили, като налепите не са дифузни и не преминават извън границите на тонзиларната тъкан (дд с дифтерия). Увулата често е хиперемирана и оточ­на. По мекото небце понякога се забелязват хиперемирани фоликуларни лезии с жълтеникав център (като поничка/геврек), които погрешно могат да бъдат объркани с петехии, по-често срещани при вирусните инфекции. Специфичният за скарлатината „малинов език” се дължи на хипертрофия на фунгиформените папили на езика вследствие на повърхностен глосит. Първоначално езикът е покрит с белезникав налеп („бял малинов език”), а след 4-5 дни налепът се десквамира и езикът придобива червеникав вид („червен малинов език”). Важно е да се отбележи, че „малиновият език” не е патогномоничен за скарлатина и се среща още при болестта на Kawasaki, TSLS, стафилококов токсичен шок синдром и др. Скарлатината се среща изключително рядко при деца под 3-годишна възраст. Специфичният скарлатинозен обрив се появява на 6-ия ден от началото на острата стрептококова инфекция и се дължи на еритрогенен токсин – бактериофаг кодиран екзотоксин, подвид на SPEA, предизвикващ повишен пермеабилитет на капилярните съдове. Обривът започва от лицето и врата, като зоната около устата остава незасегната от обривните единици, придавайки є вид на периаорална бледост. Постепенно, в рамките на следващите 24 часа, обривът се генерализира, като обхваща последователно гърдите, гърба и останалата част на тялото. След около 1 седмица обривът избледнява и навлиза във фаза на десквамация. Десквамацията започва от лицето и обхваща всички засегнати кожни зони, като понякога може да се наблюдава по пръстите – около свободната повърхност на ноктите. Наблюдават се розови или червени (петехиални/хеморагични) линии в зоната на свиване на лактите, китките и ингвиналните гънки, наречени линии на Pastia, които се появяват още в пре-еруптивната фаза, персистират по време на обрива и остават като по-силно пигментирани зони след фазата на десквамация. При скарлатина се наблюдава феноменът на Rumpel-Leeds, който се получава в следствие на повишена чупливост на капилярите при натиск (ръка, маншет) и се изразява в появата на петехии, дистално от зоната на натиск.

За първи път през 1998 г. Swedo и сътр. oписват появата на невропсихиатрични заболявания при деца с GABHS инфекция (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders, PANDAS), които се дължат на изработването на антитела към някои от соматичните епитопи на Streptococcus pyogenes и развитието на кръстосан тип реактивност спрямо различни антигенни структури в мозъчната тъкан[28]. PANDAS включват: обсесивно-компулсивни заболявания, синдром на Tourette, тикови заболявания, хиперреактивност, дефицит на вниманието, емоционална лабилност и др.[29]. Характеризират се с изява в предпубертетна възраст, остро начало, което обикновено е свързано със стрептококовата инфекция на ГДП и с пълна или частична ремисия[30].


Диагностика    

Гърлен секрет

Имайки предвид, че поради сходството в симптоматиката на острите GABHS асоциирани инфекции с тази на други бактериални и/или вирусни инфекции на горните дихателни пътища, е невъзможно поставянето на точна диагноза единствено по клиничните белези. Като златен стандарт в диагностиката на стрептококовите инфекции се е наложило с годините извършването на прецизна микробиологична диагностика на орофарингеален секрет[31]. Трябва да се има предвид, че изолирането на β-хемолитичен стрептокок от група А не може да отдиференцира остра инфекция от асимптомно носителство (със суперпонирана вирусна инфекция). Важно условие за успешното микробиологично изследване е правилното взимане на гърлен секрет – извършва се със стерилен тампон, като продължително (5-10 секунди) се обтриват последователно задната фарингеална стена, медиалната повърхност на небните тонзили и тонзиларните крипти[32]. Препоръчително е взимането на гърлен секрет да се осъществи преди началото на антибиотичната терапия, което би повишило достоверността на интерпретацията на микробиологичния резултат.

Времето за транспортиране на гърления секрет до мик­робиологичната лаборатория трябва да бъде съкратено за намаляване на риска от фалшиво-негативни/фалшиво-положителни резултати. За целта е необходимо употребата на транспортна хранителна среда (най-често среда на Stewart), която увеличава преживяемостта на стрептококите от 24 до 72 часа[33]. Друг недостатък на извършването на микробиологичното изследване при посяване върху кръвен агар е необходимостта от 1 до 2 денонощия за поставяне на точна диагноза. В случаите, когато се извършва и антибиограма за определяне на чувствителността на изследвания бактериален щам е необходимо минимум 3 работни дни. Когато изследваните микроорганизми са в недостатъчно количество, е необходимо допълнително време за достигане на клонална гъстота за типизиране и определяне на антибиотична чувствителност.


Експресни тестове (rapid antigen detection tests, RADT)

През последните години в световен мащаб се наложиха различни бързи тестове за определяне на въглехидратен антиген на Streptococcus pyogenes от гърлен секрет, най-често чрез латекс-аглутинация и ELISA методика[34].

По-голямата част от RADT имат висока специфичност (>95%), което ги доближава до тази на микробиологичното изследване на гърлен секрет[35]. Като недостатък на методиката може да бъде изтъкнато сравнително ниската чувствителност (80-90%), което определя възможността за фалшиво-положителни резултати[34].

Понастоящем комбинацията от експресни тестове, като скринингов метод и извършването на микробиологично изследване на гърлен секрет единствено в случаите на отрицателен резултат от бързия тест, се счита за най-ефективното диагностициране на GABHS асоциирана инфекция на ГДП[36].


Серологични тестове

Най-често извършваните серологични тестове са свързани с определяне на серумните концентрации на антителата срещу два от екстрацелуларните антигени на GABHS – стреп­толизин О (antistreptolysin O, ASO) и дезоксирибонулеаза Б (anti-dezo­xyribonuclease B, anti-Dnase B). Серумните нива на антителата се увеличават постепенно и след период от няколко седмици от началото на острата стрептококова инфекция могат да се позитивират. Антителата се задържат в кръвообращението за около 2-3 месеца преди да започнат бавно да намаляват и свидетелстват за прекарана инфекция. ASO се позитивира 3-5 седмици след началото на острата стрептококова инфекция, измерва се в Todd Units и отразява най-голямото разреждане на серума, при което се наблюдава пълно инхибиране на хемолизата. В 20% от случаите, заразените пациенти могат да не развият антитела срещу streptolysin O, като по този начин отрицателният ASO тест не изключва GABHS инфекция. Фалшиво-положителни ASO титри може да се наблюдават при контаминирани или хиперлипимични серуми. Бета-хемолитичните стрептококи от група А произвеждат 4 дезоксирибонуклеази, обозначени съответно с латинските букви – A, B, C и D. Наличието на антитела срещу дезоксирибонуклеаза B свидетелстват за скорошна инфекция със Streptococcus pyogenes. Пикът на серумните нива на тези антитела се появява сравнително късно – 6-8 седмици след началото на стрептококовата инфекция. Предимствата на дезоксирибонуклеазния тест са свързани със стабилността на реагента, който може да бъде съхранен продължително време без загуба на реактивност, както и липсата на фалшиво-положителни резултати[37]. Интерпретацията на резултатите от дезоксирибонуклеазния тест се извършва винаги паралелно с ASO тит­рите, като в комбинация резултатите осигуряват достатъчно достоверни данни за прекарана остра GABHS инфекция на ГДП.


Антибиотична резистентност и терапевтичен подход

Остра стрептококова инфекция – широко разпространена е представата, че strep throat е самоограничаваща се, лекостепенна инфекция, която изис­ква специализирано лечение само в случаите на фамилна обремененост и/или анамнестични данни за прекаран остър ревматичен пристъп или сърдечна клапна инсуфициенция[38]. Противно на този опростен терапевтичен подход, по-голямата част от съвременните европейски и северно-американски ръководства за лечение на острите GABHS асоциирани инфекции на горните дихателни пътища изискват всички клинични случаи на стрептококов фарингит/тонзилит да бъдат подложени задължително на антибиотична терапия за предпазване от вероятните усложнения от гноен или негноен характер[39]. Предвид сравнително тесния антибактериален спектър, ниска цена, слабо изразени странични действия, препарат на избор при лечение на остър стрептококов фарингит е пеницилин (Penicllin G 600 000 UI/дн. <15 kg; 1 000 000 UI/дн. >15 kg) или амоксицилин (3х125 mg/дн. <15 kg; 3x250 mg/дн. >15 kg). При алергия към пеницилиновите препарати се използват други антибиотични средства от втори и трети ред, като клиндамицин (20-30 mg/kg/24 h разделен на 3 приема), кларитромицин (7.5 mg/kg разделен на 2 приема) или азитромицин (12 mg/kg/24 h еднократно). Лечението трябва да бъде с достатъчна продължителност (минимум 10 дни) за постигане на ефективна ерадикация на бактериалната инфекция. Единствено лечението с азитромицин е с продължителност 5 дни, като ефективността е съпоставима с 10-дневния курс на лечение с другите антибиотици[1]. Употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (ацетаминофен) като адювантна терапия с аналгетичен и антипиретичен ефект е уместна. Аспиринът при деца със стрептококова инфекция на ГДП трябва да се избягва поради опасност от развитието на Rey syndrome, който представлява животозастрашаващо състояние, което засяга най-често деца от 6 до 12-годишна възраст, протича с оток на мозъка и увреждане на черния дроб и често завършва с летален изход. Системните кортикостероиди не намират приложение при лечение на GABHS асоциираните инфекции на ГДП.

 

Стрептококово носителство

Независимо че при пациентите със стрептококово носителство не се развиват негнойни усложнения и има относително нисък риск от предаване на инфекцията на други пациенти, провеждането на антибиотично лечение се налага при следните случаи[1]:

  • При наличие на риск от развитие на регионално ниво на чести негной­ни усложнения (остър ревматичен пристъп и пост­стрептококов гломерулонефрит) или инвазивна форма на гнойни усложнения (ТSLS, некротизиращ фасцеит).
  • Опасност от епидемично развитие на GABHS фарингит в затворени общности (училища).
  • Анамнестични данни за прекаран ревматичен пристъп и/или фамилна обремененост.
  • Рецидивиращи епизоди на strep throat в семейството („пинг-понг” инфекции) в продължение на месеци, независимо от проведено адекватно лечение на отделните заболели индивиди.
  • Като предоперативна профилактика, в случаите когато се налага оперативно лечение.

Друго съображение за ерадикиране на GABHS носителство би било избягване на ненужна антибиотична терапия при пациенти с вирусен фарингит и стрептококово носителство. Провеждането на 5-дневен курс на лечение с азитромицин в дозировка 12 mg/kg на деца в училищна възраст със стрептококово носителство e показало до 91% ефективност[40]. Аналогични резултати са постигнати при 10-дневен терапевтичен курс на лечение съответно с клиндамицин[41] и амоксицилин-клавулонова киселина[42], като не трябва да се забравя непрекъснато променящата се през годините антибиотична резистентност.


Заключение

Широкият спектър на клинична изява на свързаните с GABHS възпаления на горните дихателни пътища, както и сериозността на гнойните и негнойните усложнения, определят тяхната голяма социална значимост. Познаването на механизмите на заразяване, както и особеностите на клиничното протичане на острата стрептококова инфекцията са от съществено значение за общопрактикуващите лекари, педиатри и оториноларинголози за изграждане на единен диагностичен подход. Единствено ефективното интердисциплинарно сътрудничество би могло да осигури качествено и ефективно лечение на GABHS асоциираните инфекции и превантиране на потенциалните социално-значими усложнения.

     

   
 
книгопис:
1.    Shulman ST, Bisno AL, Clegg HWet al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2012; 55:e86-102.
2.    Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM, Jr., Kaplan EL, Schwartz RH, Infectious Diseases Society of A. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2002; 35:113-125.
3.    Martin JM, Green M, Barbadora KA, Wald ER. Group A streptococci among school-aged children: clinical characteristics and the carrier state. Pediatrics 2004; 114:1212-1219.
4.    Fischetti VA. Streptococcal M protein. Scientific American 1991; 264:58-65.
5.    Peterson PK, Schmeling D, Cleary PP, Wilkinson BJ, Kim Y, Quie PG. Inhibition of alternative complement pathway opsonization by group A streptococcal M protein. The Journal of infectious diseases 1979; 139:575-585.
6.    Lancefield RC. Current knowledge of type-specific M antigens of group A streptococci. Journal of immunology 1962; 89:307-313.
7.    Efstratiou A. Group A streptococci in the 1990s. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2000; 45 Suppl:3-12.
8.    Shulman ST, Tanz RR, Dale JBet al. Seven-year surveillance of north american pediatric group a streptococcal pharyngitis isolates. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2009; 49:78-84.
9.    Nizet V, Beall B, Bast DJet al. Genetic locus for streptolysin S production by group A streptococcus. Infection and immunity 2000; 68:4245-4254.
10.    Proft T, Moffatt SL, Berkahn CJ, Fraser JD. Identification and characterization of novel superantigens from Streptococcus pyogenes. The Journal of experimental medicine 1999; 189:89-102.
11.    Musser JM, Hauser AR, Kim MH, Schlievert PM, Nelson K, Selander RK. Streptococcus pyogenes causing toxic-shock-like syndrome and other invasive diseases: clonal diversity and pyrogenic exotoxin expression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1991; 88:2668-2672.
12.    Eriksson BK, Andersson J, Holm SE, Norgren M. Invasive group A streptococcal infections: T1M1 isolates expressing pyrogenic exotoxins A and B in combination with selective lack of toxin-neutralizing antibodies are associated with increased risk of streptococcal toxic shock syndrome. The Journal of infectious diseases 1999; 180:410-418.
13.    Stevens DL, Tanner MH, Winship Jet al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. The New England journal of medicine 1989; 321:1-7.
14.    Hauser AR, Stevens DL, Kaplan EL, Schlievert PM. Molecular analysis of pyrogenic exotoxins from Streptococcus pyogenes isolates associated with toxic shock-like syndrome. Journal of clinical microbiology 1991; 29:1562-1567.
15.    Hallas G. The production of pyrogenic exotoxins by group A streptococci. The Journal of hygiene 1985; 95:47-57.
16.    Natanson S, Sela S, Moses AE, Musser JM, Caparon MG, Hanski E. Distribution of fibronectin-binding proteins among group A streptococci of different M types. The Journal of infectious diseases 1995; 171:871-878.
17.    Maltezou HC, Tsagris V, Antoniadou Aet al. Evaluation of a rapid antigen detection test in the diagnosis of streptococcal pharyngitis in children and its impact on antibiotic prescription. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2008; 62:1407-1412.
18.    Guilherme L, Kalil J. Rheumatic fever: from innate to acquired immune response. Annals of the New York Academy of Sciences 2007; 1107:426-433.
19.    Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome. Rationale and consensus definition. The Working Group on Severe Streptococcal Infections. Jama 1993; 269:390-391.
20.    Stevens DL. Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerging infectious diseases 1995; 1:69-78.
21.    Hartley G, Enders JF, Mueller JH, Schoenbach EB. Absence of Clinical Disease in Spite of a High Incidence of Carriers of Group a Hemolytic Streptococci of a Single Type; Failure of Tyrothricin to Influence the Carrier Rate. The Journal of clinical investigation 1945; 24:92-96.
22.    DeMuri GP, Wald ER. The Group A Streptococcal Carrier State Reviewed: Still an Enigma. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2014; 3:336-342.
23.    Gerber MA, Randolph MF, Mayo DR. The group A streptococcal carrier state. A reexamination. American journal of diseases of children 1988; 142:562-565.
24.    Kaplan EL, Top FH, Jr., Dudding BA, Wannamaker LW. Diagnosis of streptococcal pharyngitis: differentiation of active infection from the carrier state in the symptomatic child. The Journal of infectious diseases 1971; 123:490-501.
25.    Brook I. The role of beta-lactamase-producing bacteria in the persistence of streptococcal tonsillar infection. Reviews of infectious diseases 1984; 6:601-607.
26.    Osterlund A, Engstrand L. An intracellular sanctuary for Streptococcus pyogenes in human tonsillar epithelium studies of asymptomatic carriers and in vitro cultured biopsies. Acta oto-laryngologica 1997; 117:883-888.
27.    Marouni MJ, Barzilai A, Keller N, Rubinstein E, Sela S. Intracellular survival of persistent group A streptococci in cultured epithelial cells. International journal of medical microbiology : IJMM 2004; 294:27-33.
28.    Swedo SE, Leonard HL, Garvey Met al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. The American journal of psychiatry 1998; 155:264-271.
29.    Bottas A, Richter MA. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS). The Pediatric infectious disease journal 2002; 21:67-71.
30.    Swedo SE. Sydenham's chorea. A model for childhood autoimmune neuropsychiatric disorders. Jama 1994; 272:1788-1791.
31.    Schlager TA, Hayden GA, Woods WA, Dudley SM, Hendley JO. Optical immunoassay for rapid detection of group A beta-hemolytic streptococci. Should culture be replaced? Archives of pediatrics & adolescent medicine 1996; 150:245-248.
32.    Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM, Jr., Kaplan EL, Schwartz RH. Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: a practice guideline. Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 1997; 25:574-583.
33.    Facklam RR. A review of the microbiological techniques for the isolation and identification of streptococci. CRC critical reviews in clinical laboratory sciences 1976; 6:287-317.
34.    Gerber MA, Tanz RR, Kabat Wet al. Optical immunoassay test for group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis. An office-based, multicenter investigation. Jama 1997; 277:899-903.
35.    Gerber MA. Comparison of throat cultures and rapid strep tests for diagnosis of streptococcal pharyngitis. The Pediatric infectious disease journal 1989; 8:820-824.
36.    Lieu TA, Fleisher GR, Schwartz JS. Cost-effectiveness of rapid latex agglutination testing and throat culture for streptococcal pharyngitis. Pediatrics 1990; 85:246-256.
37.    Dawson KP, Martin DR. Streptococcal involvement in childhood acute glomerulonephritis: a review of 20 cases at admission. The New Zealand medical journal 1982; 95:373-376.
38.    Starreveld JS, Zwart S, Boukes FS, Wiersma T, Goudswaard AN. [Summary of the practice guideline 'Sore throat' (second revision) from the Dutch College of General Practitioners]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 2008; 152:431-435.
39.    Mazur E, Bochynska E, Juda M, Koziol-Montewka M. Empirical validation of Polish guidelines for the management of acute streptococcal pharyngitis in children. International journal of pediatric otorhinolaryngology 2014; 78:102-106.
40.    Morita JY, Kahn E, Thompson Tet al. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. The Pediatric infectious disease journal 2000; 19:41-46.
41.    Tanz RR, Poncher JR, Corydon KE, Kabat K, Yogev R, Shulman ST. Clindamycin treatment of chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. The Journal of pediatrics 1991; 119:123-128.
42.    Kaplan EL, Johnson DR. Eradication of group A streptococci from the upper respiratory tract by amoxicillin with clavulanate after oral penicillin V treatment failure. The Journal of pediatrics 1988; 113:400-403.