Съвременни аспекти на фармакологичната терапия при остеоартроза

Демографските тенденции за застаряване на населението превърнаха остеоартрозата в един особено актуален за съвременното общество проблем. Въпреки значимия напредък през последните години лечението на заболяването представлява все още сериозно предизвикателство за съвременния клиницист. В последните години се натрупаха данни от изследвания, фокусирани върху дългосрочните ефекти от приложението и безопасността на редица перорални средства при остеоартроза. Целта на настоящия обзор е да анализира съвременните представи за най-често прилаганите в рутинната практика фармакологични средства при остеоартроза, базирайки се на клинични студия и препоръки на световните организации. В статията са разгледани перорални средства, прилагани често в рутинната клинична практика от групата на хондропротекторите, аналгетиците, нестероидните противовъзпалителни лекарства и опиоидите. Те представляват неизменна част от съвременното лечение на остеоартрозата, осигурявайки облекчаване на болката и подобряване на ставната функция.

Въведение

Остеоартрозата (ОА) е хетерогенно ставно заболяване, характеризиращо се с прогресивна загуба на хрущял, ремоделиране на прилежащите кости и нискостепенно локално възпаление. ОА ангажира всички компоненти на ставния апарат^[1,2] и засяга хора от различни възрасти с вариращи нива на физическа активност. Най-често засегнатата става е колянната^[3,4].

Към днешна дата всеки един детайл от сложните структурни промени при ОА се визуализират с лекота благодарение на новите образни модалности в лицето на магнитно-резонансната томография и ставната ултрасонография. Разработените през последните години иновативни серумни и уринни биомаркери могат да отразят с голяма точност процесите на тъканно ремоделиране. Редица многомерни скали за оценка притежават висока прогностична стойност за хода на заболяването. Областта с най-незадоволителен напредък изглежда, че остава нехирургичното лечение на заболяването. Още преди повече от сто години сър Уилям Ослер, считан за „бащата“ на съвременната медицина, заключва: „Остеоартрозата е лесно за справяне заболяване, когато пациентът влиза през предната врата, а аз излизам през задната“^[5]. Макар че оттогава „много вода“ е изтекла, и до ден днешен никой не отрича, че консервативното лечение на ОА представлява сериозно предизвикателство за лекаря. В последните години се наблюдава сериозен прогрес в изследването на дългосрочните ефекти от приложението и безопасността на най-често използваните в рутинната клинична практика пер­орални средства при ОА. Съвременният клиницист обаче е въоръжен с множество ефективни възможности, много от които, за съжаление, не се използват в пълния си потенциал.

Според класическата пирамида на лечение на ОА фармакологичното лечение влиза в съображение едва тогава, когато не са дали успех общите мерки като обучение, загуба на тегло, съобразена със състоянието на пациента физическа активност. Залегналите в препоръките на водещите дружества по остеоартроза перорални средства за лечение на ОА, включително и в тези на Българското дружество по ревматология^[5], са насочени основно към облекчаване на болката и подобрение на ставната функция^[6-11].

Целта на настоящия обзор е да анализира съвременните представи за лечението на ОА с най-често прилаганите в рутинната практика перорални средства, базирайки се на клинични студия и препоръки на световните организации. С цел постигане на пълнота на представената информация в настоящия обзор те са включени, освен класическите перорални медикаменти, глюкозамин, хондроитин и неосапоняемите фракции на авокадо и соя, въпреки че повечето налични формули се предлагат комерсиално под формата на хранителни добавки.

Глюкозамин и хондроитин

По своята структура глюкозамин и хондроитин представляват гликозаминогликани. Те са представители на т.нар. симптоматични бавнодействащи лекарства за остеоартроза (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis [SYSADOA]) с потенциален болест-модифициращ ефект. Отреденото им място в лечението на остеоартроза, както и значимостта на клиничната им ефективност, са често тема на дебат сред клиницистите. Хондроитин сулфат и глюкозамин сулфат са безопасни, но резултатите за тяхната ефективност са противоречиви.

Глюкозамин търпи „first-pass“ метаболизъм поради участието си в хексозаминния биосинтетичен път в епителните клетки на червата^[12].

Оралната бионаличност на глюкозамин сулфата е 44%^[13] и се медиира чрез мембранните глюкозни транспортери GLUT в тънките черва^[14,15]. SYSADOA ефектът на глюкозамин се асоциира с неговата способност да намалява NF-kB нуклеарната транслокация чрез няколко механизма^[16,17]. В човешки ставен хрущял на артрозно болни глюкозамин не стимулира синтезата на колаген тип II или агрекан, но може да увеличи освобождаването на протеогликани^[18].

Болест-модифициращият ефект на глюкозамина е анализиран в няколко скорошни мета-анализа^[19,20] и систематичен обзор^[21] с противоречиви резултати. Wandel и сътрудници докладват за липсата на значим клиничен ефект^[19]. Валидността на това заключение е поставена под въпрос от редица експертни групи. Другият метаанализ, включващ две лонгитудинални изпитвания на медикамента^[20], докладва малък до умерен ефект на глюкозамин сулфат върху минималната ставна междина след три години лечение при ОА. Това е в подкрепа с данните от друго проучване, което показва, че глюкозамин сулфат предотвратява ендопротезирането на колянната става^[22]. Най-голямото за момента рандомизирано проучване, изпитващо ефективността на глюкозамин, не открива сигнификантен ефект при пациенти с гонартроза^[23]. Трябва да се отбележи обаче, че използваната форма е била глюкозамин хидрохлорид. Wu и колектив разглеждат обстойно проблема, адресиращ значението на формулата на препарата за неговия ефект. В резултат на своето проучване те достигат до констатацията, че глюкозамин хидрохлорид е неефективен за намаляване на болката, докато глюкозамин сулфат може да има подобряващ функцията ефект при пациенти с ОА, когато се приема повече от 6 месеца^[24]. Въпреки това последният също не е оправдал очакванията по отношение на болката след реализирано 6-месечно лечение.

При изследване на българска популация болни с гонартроза (ГоА) се установи, че пероралният прием на глюкозамин сулфат за минимален период от девет месеца в рамките на една година и еднократно приложената кръстосаносвързана високомолекулна хиалуронова киселина за период от една година, макар и различни концептуално, имаха статистически сходни нива на подобрение на заложените клинични параметри (болка, физическа функция, болестна тежест, качество на живот) в края на периода на проследяване. Наблюдаваното подобрение на болката бе статистически значимо в групата на пациентите, лекувани с глюкозамин сулфат, като наблюдаваната промяна бе 13.2% от изходните стойности на болката. Този вид лечение се характеризираше с най-нисък комплайънс в сравнение с останалите изследвани терапевтични групи^[25].

Резултатите от клиничните проучвания, изследващи ефекта на хондроитин сулфат върху болката, са крайно противоречиви. Наскоро проведено рандомизирано проучване (CONCEPT), спонсорирано от фармацевтична компания, показва, че ефикасността в облекчаване на болката на хондроитин сулфат е сходна с тази на целекоксиб^[26]. Според систематичен обзор (2015) на 43 рандомизирани проучвания хондроитин сулфат подобрява болката в краткосрочен план (за по-малко от 6 месеца), като същевременно забавя прогресията на структурните промени^[27]. Тези заключения трябва да се разглеждат в светлината на факта, че повечето проучвания в цитирания систематичен преглед на литературата са спонсорирани от фармацевтичната индустрия.

Редица автори, както и ESCEO, препоръчват предписването на патентованата кристална форма на глюкозамин сулфат. Тази препоръка се базира на проведени три рандомизирани клинични проучвания с патентования кристален глюкозамин сулфат, които показват трайно превъзходство спрямо плацебо по отношение на болка и функция (ES=0.27 болка и ES=0.33 функция)^[27-30]. Следва да се отбележи, че и трите цитирани проучвания са финансово обезпечени от фармацевтичната индустрия.

Съчетанието на глюкозамин и хондроитин сулфат е често срещана комбинация, представляваща обичаен компонент на различни хранителни добавки. Все още обаче не е сигурно дали тяхното съчетание притежава синергичен ефект. Липсват качествени рандомизирани проучвания, които да показват, че комбинацията от хондроитин и глюкозамин има по-добър ефект върху клиничните параметри от препарати, съдържащи само единия компонент. Този извод се потвърждава и от проучването GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial)^[31].

Неосапуняеми фракции на авокадо и соя

Неосапуняемите фракции на авокадо и соя е възможно да притежават хондропротективни, анаболни и антикатаболни свойства, както и противовъзпалителна активност. На клинично ниво те намаляват болката и сковаността, като в същото време подобряват функцията на ставите^[32,33]. Въпреки че имат ефект върху симптомите на остеоартроза, изглежда, че към този момент са необходими повече доказателства за отхвърляне или потвърждаване на техните структуромодифициращи свойства и дългосрочни ефекти^[34].

Парацетамол

Парацетамолът (ацетаминофен) е най-широко използваният аналгетик в световен мащаб^[35]. Въпреки че той се препоръчва от повечето водещи организации като първо средство на първи избор на симптоматичното лечение за болката, в последните години той отстъпва своето място на нестероидните противовъзпалителни средства. Парацетамолът притежава сравнително ниска ефективност по отношение на повлияване на болката и не е ефективен спрямо сковаността и физическата функция, показва скорошен обзорен преглед^[36]. Неотдавна бе поставен под съмнение и неговия профил на безопасност, тъй като се оказа, че подобно на НСПВЛ, приемът му се асоциира с повишен риск от гастро-интестинални инциденти^[37], а предозирането му може да доведе до чернодробна увреда, особено при пациенти в напреднала възраст.

Ето защо парацетамолът е най-честата причина за индуцирана от лекарства чернодробна увреда, като над половината от тези случаи са резултат от самолечение или неволно поглъщане.

Въпреки това парацетамолът все още има роля в лечението на ОА при повлияване на болката в леките до умерени форми на остеоартроза в дози до 3 g дневно, предписвани предимно в доболничната помощ. Комбинацията на парацетамол и слабия опиоиден аналгетик трамадол, освен че намалява болката, подобрява и функцията при ОА.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ) потискат активността на циклооксигеназата (COX) – ензим, участващ в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на простагландини (вкл. простациклин) и тромбоксан. Както селективните, така и неселективните инхибитори на циклооксигена (COX)-2 притежават антипиретичен, противовъзпалителен и аналгетичен ефект. Те имат широко приложение в лечението на болката и възпалението с различен произход, включително и при болни с ОА.

Оралните НСПВЛ традиционно играят централна роля във фармакологичното повлияване на ОА. Те показват умерена ефективност в облекчаването на болката, която е значително по-висока от тази на парацетамола^[6]. Селективните и неселективните НСПВЛ имат сходна ефективност в облекчаване на болката. Предписани в еквивалентни дози, различните НСПВЛ проявяват едни и същи по вид, но различни по сила терапевтични и странични ефекти (Табл. 1).

Таблица 1:  Сравнение между някои от най-често използваните НСПВЛ

 ГИ – гастроинтестинален; СС – сърдечно-съдов, COX – циклооксигеназа, НСПВЛ – нестероидни противовъзпалителни лекарства

 
Рискът за настъпване на асоциираните с НСПВЛ гастроинтестинални странични реакции е по-висок при болни в напреднала възраст, каквито са по-голямата част от болните с ОА. Тежестта на тези странични реакции е също по-голяма при хора над 65 год. Това ограничава тяхната употреба при гериатричната популация, особено при съпътстващо лечение с ацетилсалицилова киселина (Аспирин). Ето защо НСПВЛ трябва да бъдат използвани във възможно най-ниска ефективна доза за възможно най-кратък период при хронични болки. Противно на някои клинични схващания, стомашно-чревният риск не е напълно елиминиран при съвместната терапия с инхибитор на протонната помпа и е налице още при първата доза с неселективно НСПВЛ[^38]. COX-2 селективните НСПВС, особено в комбинация с инхибитори на протонната помпа, не водят до обусловена от НСПВЛ гастропатия^[39].

Селективните и неселективните COX-2 инхибитори се асоциират с увеличен кардиоваскуларен риск. Допълнително те могат да повишат артериалното налягане, особено при болни с вече установена артериална хипертония. От всички НСПВЛ употребата на Напроксен изглежда, че притежава най-нисък сърдечно-съдов риск и е предпочитаният от ESCEO лекарствен продукт при пациенти, нуждаещи се от НСПВЛ, с умерен и висок сърдечно-съдов риск.

Опиоиди

Според Световната здравна организация Трамадол спада към групата на опиоидните аналгетици. Неговият обезболяващ ефект се реализира чрез комбинираното му действие като агонист на опиоидните рецептори и инхибитор на обратното захващане на серотонин и норадреналин^[40]. Трамадол намалява болката при пациенти с ОА и подобрява функцията, а неговата ефективност е сходна с тази на

Диклофенак и по-голяма от тази на парацетамол^[41]. Рискът от пристрастяване или злоупотреба е по-нисък от този при лечение с хидрокодон и сравним с представителите на НСПВЛ^[42]. Дневната доза на Трамадол не трябва да надвишава 400 mg. При болни над 75 год., при пациенти с чернодробна цироза или бъбречна недостатъчност максималната дневна доза следва да бъде по-ниска, а лечението да се извършва под стриктен мониторинг от лекуващия лекар^[43].

Останалите представители от групата на опиоидите също са ефективни в лечението на хроничната болка, но се асоциират със странични ефекти като гадене, констипация, седация, както и развитие на толеранс и абстинентен синдром при тяхното отнемане. Ето защо, макар и включени в повечето препоръки за лечение като последна линия на фармакологична терапия, в клиничната практика те рядко се прилагат при ОА. Опиоидите могат да бъдат алтернатива при инвалидизираща болка, неповлияваща се от останалите аналгетици и невъзможност за оперативно лечение.

Заключение

Въпреки че до ден днешен липсва ефективна фармакологична терапия, което доказано да инициира регенерацията на ставата и по този начин да спре прогресията на заболяването, консервативното лечение на остеоартрозата осигурява в повечето случаи намаляване на болката и подобряване на ставната функция. Понастоящем все пак при голяма част от пациентите с гонартроза или коксартроза, независимо от проведеното фармакологично лечение, се стига в крайна сметка до ендопротезиране съответно на колянна или тазобедрена става. Предвид необратимостта на ставното ендопротезиране, ограничения живот на компонентите на протезата, риска от интра- и постоперативни усложнения и дългото възстановяване, артропластиката трябва да бъде крайна мярка за възстановяване на подвижността на пациентите, страдащи от тежка ОА.
 
  
 
 

 
книгопис:
1.    Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis & Rheumatism. 2012 Jun;64(6):1697-707. https://doi.org/10.1002/art.34453
2.    Poole AR. Osteoarthritis as a whole joint disease. HSS journal. 2012 Feb 1;8(1):4-6. https://doi.org/10.1007/s11420-011-9248-6
3.    Vos T, Abajobir AA, Abbafati C, Abbas KM, Abate KH, Abd-Allah F, et al, Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016. Lancet. 2017;390:1211–1259. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32154-2
4.    Deshpande BR, Katz JN, Solomon DH, Yelin EH, Hunter DJ, Messier SP, Suter LG, Losina E. Number of persons with symptomatic knee osteoarthritis in the US: impact of race and ethnicity, age, sex, and obesity. Arthritis care & research. 2016 Dec;68(12):1743-50. https://doi.org/10.1002/acr.22897
5.    Balint G, Rooney PJ, Buchanan WW A legacy for rheumatology from Sir William Osler Clin Rheumatol. 1987; 6(3):423-35.
6.    Българско дружество по ревматология. Консенсус за диагноза и лечение на артрозната болест (Internet). 2018. http://rheumatologybg.org/download/consensus_4.pdf. Accessed 26 Jan 2018.
7.    Jordan KM, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Annals of the rheumatic diseases 2003; 62.12:1145-1155.
8.    Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64:465-474.
9.    Zhang W, Doherty M, Arden N, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) Ann Rheum Dis. 2005; 64:669-681.
10.    Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16:137-162.
11.    Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence Osteoarthritis Cartilage, 2007; 15:981-1000.
12.    Anderson JW, Nicolosi RJ, et Borzelleca JF. Glucosamine effects in humans: A review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy. Food Chem Toxicol. 2005; 43:187–201.
13.    Setnikar I, et Rovati LC. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate. A review. Arzneimittelforschung. 2001; 51,699–725.
14.    Caccia S, Casartelli M, Grimaldi A, Losa E, de Eguileor M, Pennacchio F, et al. Unexpected similarity of intestinal sugar absorption by SGLT1 and apical GLUT2 in an insect (Aphidius ervi, Hymenoptera) and mammals. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 292:R2284–R2291.
15.    Ibrahim A, Gilzad-Kohan MH, Aghazadeh-Habashi A, et Jamali F. Absorption and bioavailability of glucosamine in the rat. J Pharm Sci 2012; 101:2574–2583.
16.    Largo R, Alvarez-Soria MA, Diez-Ortego I, Calvo E, Sanchez-Pernaute O, Egido J, et al. Glucosamine inhibits IL-1beta-induced NFkappaB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2003; 11:290–298.
17.    Lin YC, Liang YC, Sheu MT, Hsieh MS, Chen TF, et Chen CH. Chondroprotective effects of glucosamine involving the p38 MAPK and Akt signaling pathways. Rheumatol Int. 2008; 28:1009–1016.
18.    Uitterlinden EJ, Jahr H, Koevoet JL, Jenniskens YM, Bierma-Zeinstra S M, Degroot J, et al. Glucosamine decreases expression of anabolic and catabolic genes in human osteoarthritic cartilage explants. Osteoarthritis Cartilage. 2006; 14:250–257.
19.    Wandel S, Juni P, Tendal B, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. Br Med J. 2010 ; 341:c4675.
20.    Lee YH, Woo JH, Choi SJ, et al. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int. 2010; 30:357-363.
21.    Henrotin Y, Marty M, et Mobasheri A. What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis?. Maturitas. 2014; 78.3:184-187.
22.    Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, et al. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomised, placebo-controlled trials Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16:254-260.
23.    Clegg D, Reda D, Harris C, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis N Engl J Med. 2006; 354:795-808.
24.    Wu D, Huang Y, Gu Y, Fan W. Efficacies of different preparations of glucosamine for the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Int J Clin Pract. 2013; 67:585-594.
25.    Георгиев Ц. Клинични, серологични и образни проучвания при болни с гонартроза, лекувани с различни терапевтични средства. Дис. София. 2018 г.
26.    Reginster JY, et al. Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Annals of the rheumatic diseases 2017; annrheumdis-2016.
27.    Singh JA, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ. Chondroitin for osteoarthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2015; 1:CD005614.
28.    G. Herrero-Beaumont, J.A. Ivorra, M. Del Carmen Trabado, F.J. Blanco, P. Benito, E. Martín-Mola, et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum. 2007; 56:555-567.
29.    J.Y. Reginster, R. Deroisy, L.C. Rovati, R.L. Lee, E. Lejeune, O. Bruyere, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2001; 357:251-256.
30.    K. Pavelká, J. Gatterová, M. Olejarová, S. Machacek, G. Giacovelli, L.C. Rovati. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med. 2002; 162:2113-2123
31.    Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, Dunlop DD, Bingham III CO, Harris CL, Singer NG, Bradley JD, Silver D, Jackson CG, Lane NE. The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology. 2008; 58(10):3183-91.
32.    Christiansen BA, Bhatti S, Goudarzi R, Emami S. Management of Osteoarthritis with Avocado/Soybean Unsaponifiables. Cartilage. 2015;6(1):30-44.
33.    Ameye LG, Chee WS. Osteoarthritis and nutrition. From nutraceuticals to functional foods: a systematic review of the scientific evidence. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R127. https://doi.org/10.1186/ar2016.
34.    Ernst E. Avocado-soybean unsaponifiables (ASU) for osteoarthritis – a systematic review. Clin Rheumatol. 2003 Oct;22(4-5):285-8.
35.    Blieden M, Paramore LC, Shah D, et al. A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States. Expert Rev Clin Pharmacol 2014;3:341–8.
36.    Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Annals of internal medicine. 2015 Jan 6;162(1):46-54.
37.    Bruyère O, et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis—from evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in arthritis and rheumatism. 2016; 45.4:3-11.
38.    Hunt R, Lanas A, Stichtenoth D, Scarpignato C. Myths and facts in the use of anti-inflammatory drugs. Ann Med. 2009; 41:423–37.
39.    Chan F, Lanas A, Scheiman J, Berger M, Nguyen H, Goldstein J. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376:173–9.
40.    Raffa R, Friederichs E. The basic science aspect of tramadol hydrochloride. Pain Rev. 1996; 3:249–71.
41.    Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L Tramadol for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 ;3:CD005522.
42.    Adams EH, Breiner S, Cicero TJ, Geller A, Inciardi JA, Schnoll SH, Senay EC, Woody GE. A comparison of the abuse liability of tramadol, NSAIDs, and hydrocodone in patients with chronic pain. J Pain Symptom Manage. 2006; 31.5:465-76.
43.    van Laar M, Pergolizzi Jr JV, Mellinghoff HU, Merchante IM, Nalamachu S, O’Brien J, Perrot S, Raffa RB. Pain treatment in arthritis-related pain: beyond NSAIDs. The open rheumatology journal. 2012; 6:320.