SGLT-2 инхибиторите за лечение на захарен диабет тип 2 и други хронични заболявания

Захарният диабет е един от водещите здравни проблеми в световен мащаб с ясно изразена тенденция за все по-широко разпро­странение. В продължение на десетилетия лечението на хората със ЗД тип 2 бе изцяло фокусирано върху редукцията на кръвната захар базирано на презумпцията, че интензивното понижаване на глюкозата ще доведе до спиране и/или отлагане на микро- и макросъдовите усложнения.

Този подход на лечение бе проверен чрез няколко големи проучвания за СС събития, като Ac­tion to Control Cardiovascular Risk in Di­­a­betes (ACCORD)^[1], Veterans Affairs Di­­a­betes Trial (VADT)^[2] и Action in Diabe­tes and Vascular Disease (ADVAN­CE)^[3], ко­­ито не успяха да докажат сигнификантно намаляване на макросъдовите събития при дълготраен захарен диабет тип 2. Изненадващо, дори тези клинични проучвания показаха, че много интензивната терапевтична стратегия, водеща до повишен риск от хипогликемии и повишаване на телесното тегло, може да е във вреда на пациентите със ЗД тип 2. От друга страна, данните от тези изпитвания доказаха, че добрият глюкозен контрол е задължителен за редукция на риска от микросъдови усложнения като ретино-, нефро- и невропатията. Всичко това доведе до оформянето на препоръка за индивидуализиране на подхода за лечение в зависимост от възрастта, давността на диабета и наличието на СС придружаващо заболяване (ESC/EASD Guidelines 2013)^[4]. Натрупаната информация в последните години и най-вече данните от EMPA-REG-OUTCOME дават основание да се твърди, че промяната в гликирания хемоглобин, респективно глюкозният контрол, имат скромен модифициращ ефект върху риска за развитие на СС събитие или смърт при сравнение на емпаглифлозин с плацебо^[5].

Индивидуализирана медикаментозна терапия за редукция на СС риск

Много клинични проучвания бяха проведени след 2008 г. с цел доказване на СС безопасност при новите антидиабетни медикаменти и в зависимост от това те получават одобрение от регулаторните власти за употреба. Тези програми изследваха DPP-4 инхибиторите, GLP-1 аналозите и SGLT-2 инхибиторите спрямо плацебо при болни със ЗД тип 2. Дизайнът на тези проучвания бе ориентиран да докаже non-inferiority (не по-лош ефект) за сърдечно-съдова безопасност, отколкото да се отчете превъзходство по отношение на хипогликемизиращия ефект спрямо стандартна терапия. По отношение на DPP-4 инхибиторите проучванията TECOS^[6], EXAMINE^[7] и SAVOR^[8] успяха да потвърдят безопасност във връзка със СС система. Същото бе установено и от данните за GLP-1 рецепторните аналози ликсизенатид (ELIXA)^[9] и екзенатид (EXSCEL)^[10].

За разлика от всички описани до момента, проучванията с емпаглифлозин EMPA-REG-OUTCOME^[11] и канаглифлозин CANVAS^[12] успяха да докажат сигнификантна редукция на риска за развитие на СС събитие. Най-вероятно това е постигнато след повлияване на свързаните със СС система хемодинамични, метаболитни и други механизми. При последните анализи на данните от EMPA-REG-OUTCOME се установява, че промяната в маркерите на плазмения обем е най-важният индикатор за редукция на риска от СС смърт при лечение с емпаглифлозин спрямо плацебо^[5]. Завършилото наскоро проучване за дапаглифлозин с повече от 17 хиляди участници – DECLARE-TIMI58, също успя да потвърди не по-лош ефект спрямо плацебо като първична крайна точка, но не успя да докаже сигнификантна редукция на риска по отношение на комбинирания триточков МАСЕ^[13]. Като се има предвид, че по-голямата част от участниците (над 10 хиляди) са били без установено атеросклеротично СС заболяване, изследователите докладват за сигнификантна редукция на риска за СС смърт и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (HR 0.83, p=0.005).

Изследванията с GLP-1 аналози – лираглутид (LEADER)^[14] и семаглутид (SUSTAIN6)^[15], също доказаха сигнификантна редукция на СС събития.

Анализът на информацията от тези проучвания дава основания да се твърди, че редукцията на риска от СС събития при високорискови групи диабетици е по механизъм различен и независим от глюкозопонижаващия ефект. Подгруповите анализи в LEADER потвърждават, че положителните ползи за СС система са основно в групата с вече реализирано СС заболяване и не се наблюдават съществени ползи в групата с наличие само на рискови фактори. Подобни са и данните в програмата CANVAS – смъртността от СС причина е несигнификантно редуцирана (HR 0.87; 95% CI 0.72, 1.06) при терапия с канаглифлозин при участниците със СС заболяване спрямо тези без такова. От друга гледна точка, всички тези описани медикаменти са ефективни по отношение подобряването на гликемичния контрол. Всичките подгрупови анализи на завършилите проучвания за СС безопасност доведоха до промяна в подхода за лечение на хората със ЗД тип 2, с отчитане на множество фактори в избора на индивидуализирана медикаментозна терапия. Това бе отразено в последните препоръки от октомври 2018 г. на ADA-EASD за лечение на ЗД, в които пациентът е поставен в центъра на цялостния процес на лечение с две основни цели – превенция на усложненията и подобряване на качеството на живот^[16].

Лечение с SGLT-2 инхибитори при други хронични заболявания независимо от наличието или не на ЗД тип 2

Терапията с SGLT-2 инхибитори води до екскреция с урината на около 80 g глюкоза дневно при наличието на нормална бъбречна функция. Този краен резултат има редица последици, които разкриват нови възможности за терапевтични показания, като използване при сърдечна недостатъчност, диабетно и недиабетно хронично бъбречно заболяване, чернодробна стеатоза (Фиг. 1).

Фигура 1: Wanner and Marx (2018) Diabetologia DOI 10.1007/s00125-018-4678-z; © Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2018

Едно от игнорираните и неадекватно оценяваните придружаващи заболявания при болни със ЗД тип 2 е сърдечната недостатъчност. Различни лечебни схеми се използват в последните години и те доведоха до сигнификантна редукция на макроваскуларните събития (като миокарден инфаркт и инсулт), но подобно намаляване не се наблюдава по отношение на заболеваемостта и смъртността от СН и СС смърт^[17,18]. Тези факти важат особено при пациентите със ЗД тип 2 и СН със запазена фракция на изтласкване (ФИ). Данните от EMPA-REG-OUTCOME и CANVAS показаха наличие на положителен ефект на двата антидиабетни медикамента (емпа­глифлозин и канаглифлозин) върху свързаните със СН крайни резултати. Молекулярните механизми на този ефект на първично антидиабетни средства за повлияване на изявата на СН са трудни за обяснение, но теориите за това са следните^[19]:

• Хемодинамични ефекти.
• Промяна в използваните горивни субстрати от страна на кардиомиоцитите (теория за кетотелата като супергориво) и митохондриалната функция.
• Настъпили промени във взаимодействието сърце-бъбрек.
• Инхибиране на натриево-протонния обменител (NHE1) в сърцето^[20].
• Инхибиране на натриево-протонния обменител (NHE3) в бъбрека, което води до намаляване на интрагломерулното налягане^[21].

Повишаване на осмотичната диуреза, което води до повишен клирънс на водата от интерстициалното пространство, а не толкова от циркулацията, като крайният ефект е минимална промяна в циркулиращия обем и липса на нарушение в органната перфузия.

Тази теория за повлияване на механизмите на СН се изследва в две активни проучвания – EMPEROR-Redu­ced/Preserved Trial с емпаглифлозин и Dapa-HF с дапаглифлозин при недиабетна популация.

Ефектите на SGLT-2 инхибицията при налично диабетно и недиабетно ХБЗ и механизмите за подобряване на прогнозата са ненапълно уточнени, но вероятно поради добре контролирано АН, редукция на тоталния натрий, добрият глюкозен контрол и намаляване на тегло, се постигат добри крайни резултати. Подлежащият механизъм е свързан с намаляване на интрагломерулното налягане, а това е резултат от повишената доставка на натрий до макула денса, което води до аденозин медиирана вазоконстрикция на аферентната артериола. Намаленото интрагломерулно налягане предизвиква намаляване хиперфилтрацията и редукция на албуминурията^[22,23]. Редуцирането на хиперфилтрацията води до намаляване на фиброзата, протичаща в гломерула, а също и забавяне на прогресията на ХБЗ и хроничната бъбречна недостатъчност. Процесът на хиперфилтрация с повишено интрагломерулно налягане се наблюдава не само при пациенти със захарен диабет, но и при тези със затлъстяване и метаболитен синдром във фаза на предиабет^[24,25]. Две големи клинични проучвания се провеждат в момента с поставени бъбречно специфични крайни точки. Това са Dapa-CKD с дапаглифлозин и EMPA-Kidney с емпаглифлозин с цел да оценят ефекта върху бъбречната функция и СС смъртност независимо от наличието или не на ЗД тип 2.

Неалкохолната чернодробна стеатозна болест (NAFLD) е най-разпро­страненото чернодробно заболяване и до момента няма доказана и приета специфична терапия. NAFLD е комплекс от чернодробни увреждания в резултат на ексцесивно мастно натрупване в черния дроб. При наличие на стеатоза и придружаваща хепатоцитна увреда с възпаление се развива неалкохолен стеатохепатит (NASH) със или без наличие на фиброза. NAFLD се асоциира с лоша прогноза при прогресия до цироза, а също така проява на сърдечно-съдови инциденти^[26]. Захарен диабет тип 2 е силно асоцииран с черно­дробно свързаната смъртност при NAFLD/NASH. Предклинични експериментални и клинични данни от проучвания показват, че GLP1-RAs и SGLT-2 инхибиторите модулират развитието на NAFLD/NASH^[27,28]. Семаглутид се изследва във фаза 2, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване в три различни дози, поставен еднократно дневно подкожно при 372 пациенти с NASH. Няколко пилотни проучвания с SGLT-2 инхибитори докладват за сигнификантна редукция на нивата на АЛАТ, телесното тегло и стеатозния индекс при участници с NAFLD^[29].

Завършилите до момента проучвания очертават един отличен профил на сърдечно-съдова безопасност и дори СС ползи на терапията с SGLT-2 инхибитори, както и напълно подкрепят настоящите препоръки на ADA/EASD и AACE за ползването им след промяна в начина на живот и/или метформин. Натрупването на бъдещ опит и информация, както и резултатите от текущите рандомизирани клинични проучвания, ще затвърдят позицията на SGLT-2 инхибиторите като основен клас медикаменти за лечение на ЗД тип 2. Големи надежди се залагат за потвърждаване на положителни ефекти при пациенти без захарен диабет, но със СН, диабетно и недиабетно хронично бъбречно заболяване и неалкохолна чернодробна болест. Изборът на терапия за СС и метаболитно заболяване зависи до голяма степен от фенотипната изява на болестта, а също така и трябва да се отчете различният отговор на конкретно лечение с цел постигане на персонализирана грижа за пациента.
 

книгопис:
1.    Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al (2008) Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2545–255.
2.    Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al (2009) Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 360:129–139.
3.    The ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S et al (2008) Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2560–2572.
4.    Ryden L, Grant PJ, Anker SD et al (2013) ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 34:3035–3087.
5.    Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D et al (2018) How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetes Care 41:356–363.
6.    Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al (2015) Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 373:232–242.
7.    White WB, Cannon CP, Heller SR et al (2013) Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 369:1327–1335.
8.    Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al (2013) Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 369:1317–1326.
9.    Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al (2015) Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 373:2247–2257.
10.    Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ et al (2017) Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 377:1228–1239.
11.    Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al (2015) Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373:2117–2128.
12.    Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al (2017) Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 377:644–657.
13.    Stephen D Wiviott et al (2018) Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type2 Diabetes. N Engl J Med November 10, 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.
14.    Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al (2016) Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 375:311–322.
15.    Marso SP, Bain SC, Consoli A et al (2016) Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 375:1834–1844.
16.    Davies, M.J., D’Alessio, D.A., Fradkin, J. et al. Diabetologia (2018). https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5.
17.    Gregg EW, Li Y, Wang J et al (2014) Changes in diabetes-related complications in the United States. 1990-2010. N Engl J Med 370:1514–1523.
18.    Kristensen SL, Preis D, Jhund PS et al (2016) Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from prospective comparison of ARNI with ACEi to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial. Circ Heart Fail 9:e002560.
19.    Verma S, McMurray JJV, Cherney DZI (2017) The metabolodiuretic promise of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibition: the search for the sweet spot in heart failure. JAMA Cardiol 2:939–940.
20.    Packer M (2017) Activation and inhibition of sodium-hydrogen exchanger is a mechanism that links the pathophysiology and treatment of diabetes mellitus with that of heart failure. Circulation 136:1548–1559.
21.    Pessoa TD, Campos LC, Carraro-Lacroix L, Girardi AC, Malnic G (2014) Functional role of glucose metabolism, osmotic stress, and sodium-glucose cotransporter isoform-mediated transport on Na+/H+ exchanger isoform 3 activity in the renal proximal tubule. J Am Soc Nephrol 25:2028–2039.
22.    Anders H-J, Davis JM, Thurau K (2016) Nephron protection in diabetic kidney disease. N Engl J Med 375:2096–2098.
23.    Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE et al (2017) Effects of empagliflozin on the urinary albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: an exploratory analysis from the EMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5:610–621.
24.    Palatini P (2012) Glomerular hyperfiltration: a marker of early renal damage in pre-diabetes and pre-hypertension. Nephrol Dial Transplant 27:1708–1714.
25.    Ogna A, Forni Ogna V, Bochud M et al (2016) Association between obesity and glomerular hyperfiltration: the confounding effect of smoking and sodium and protein intakes. Eur J Nutr 55:1089–1097.
26.    Targher G, Byrne CD, Lonardo A, Zoppini G, Barbui C (2016) Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis. J Hepatol 65:589–600.
27.    Jojima T, Tomotsune T, Jijima T, Akimoto K, Suzuki K, Aso Y (2016) Empagliflozin (an SGLT2 inhibitor), alone or in combination with linagliptin (a DPP-4 inhibitor) prevents steatohepatitis in a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis and diabetes. Diabetol Metab Syndr 8:45.
28.    Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Effects of dapagliflozin on body composition and liver tests in patients with nonalcoholic steatohepatitis associated with type 2 diabetes mellitus: a prospective, open-label uncontrolled study. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19.
29.    Seko Y, Sumida Y, Tanaka S et al (2017) Effect of sodium glucose cotransporter-2 inhibitor on liver function tests in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus. Hepatol Res 47:1072–1078.