Актуални данни и тенденции в лечението на ХИВ инфекцията

Представят се актуални данни за терапевтичните възможности за контрол на ХИВ инфекцията. Благодарение на съвременната достъпна и мощна антиретровирусна терапия, ХИВ вече не е смъртоносна, а хронична контролируема инфекция. Според сегашните виждания специфичната антиретровирусна терапия трябва да започне веднага след верифициране на диагнозата „колкото по-рано, толкова по-добре”.

Ранната антиретровирусна терапия е изключително значима за ХИВ инфектираните, тъй като осигурява вирусна супресия, спира прогресията на болестта, осигурява качествен и пълноценен живот, с продължителност близка до тази на неинфектираните. Важна е и за общественото здраве, тъй като трайната вирусна супресия предотвратява трансмисията по полов път. Съвременните тенденции са за опростяване на антиретровирусната терапия. Предлагат се еднотаблетни терапевтични режими, а за определени популации на ХИВ инфектирани – двукомпонентни режими и инжекционни дългодействащи препарати. Целта е да се повиши придържането към терапията, да се понижи нейната токсичност и да се осигури качество на живот на хората, живеещи с ХИВ. Антиретровирусните средства се използват и за профилактика – предекспозиционна (PrEP) и постекспозиционна (PEP). Интензивни са търсенията на подходи и за трайно излекуване, ерадикация на ХИВ и резултатите са обещаващи.

ключови думи: ХИВ, антиретровирусна терапия АРТ, предекспозиционна профилактика (PrEP), постекспозиционна профилактика (PEP)

Инфекцията с човешкия имунодефицитен вирус (ХИВ) води до постепенен и прогресивен спад на имунитета. Синдромът на придобита имунна недостатъчност (СПИН) е крайната фаза на ХИВ инфекцията и се характеризира със срив основно на клетъчно-медиирания имунен отговор, и последващо развитие на животозастрашаващи опортюнистични инфекции, неоплазии и поражения на ЦНС.

ХИВ се предава главно по полов път, но също чрез кръв, кръвни продукти, споделяне на спринцовки, игли, и от майка на нейното дете по време на бременност, раждане или при кърмене.

От началото на епидемията през 1981 г. до сега в света 75.7 млн. (55.9-100 млн.) души са се заразили с ХИВ и 32.7 млн. (24.8-42.2 млн.) са починали от СПИН свързани заболявания.

През 2019 г. в света 38.0 млн. са хората, живеещи с ХИВ (ХЖХ) – 36.2 млн. възрастни и 1.8 млн. деца (0-14 години). 81% от ХЖХ знаят своя ХИВ статус, но около 7.1 млн. души не знаят, че са инфектирани. 1.7 млн. (1.2-2.2 млн.) души са новозаразените с ХИВ през 2019 г. и 690 000 (500 000-970 000) са починали от СПИН свързани заболявания^[1,2]. У нас през 2019 г. общият брой регистрирани ХЖХ е 3 321, а новите случаи са 311.

Мащабните проучвания в областта на ХИВ осигуриха познания относно строежа на вируса и неговия жизнен цикъл. Открити са основните ензими на вируса, осигуряващи превръщането му в ДНК провирус (reverse transcriptase – RT), интегриране на провируса в генома на инфектираната клетка (integrase) и протеаза (protease), която срязва полипротеините по време на съзряването на вируса, превръщайки ги в активни компоненти^[3].

Антиретровирусната терапия (АРТ) е представена от:

• Медикаменти, които инхибират ензимите на вируса, лимитират неговата репликация и концентрация в кръвта (вирусен товар) и телесните течности.
• Медикаменти, които предотвратяват навлизането на вируса в таргетната клетка, като инхибират корецептора CCR5 (Maraviroc) или сливането на вируса с клетката (Fuseon).

През 1987 г. е открит първият антиретровирусен агент – Azidothymidine (AZT). AZT е нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NRTI), на който се възлагат големи надежди да намали смъртността и честотата на опортюнистичните инфекции^[4]. За съжаление много скоро възникват вирусни щамове, резистентни на AZT, което компрометира терапията^[3,4].

Откриването на нови класове антиретровирусни средства предо­ставя възможност за комбинирана терапия. През 1997 г. е въведена високоактивна антиретровирусна терапия (HAART)^[2,5,6]. HAART е комбинирана антиретровирусна терапия (cAРT), която включва 3-4 антиретровирусни медикаменти, с оглед засилване на антивирусната активност и забавяне развитието на резистентност. cAРT води до бързо спадане на вирусния товар (VL<40 c/ml), нарастване на броя на CD4+ T-клетките и драматичен спад на СПИН и смъртните случаи^[6,7].

Понастоящем са одобрени около 40 антиретровирусни медикаменти (АРВ) от няколко класа и фиксирани дозови комбинации. В класическите терапевтични режими двата медикамента са от класа NRTI, а третият агент е представител на един от останалите класове.

Кога трябва да започне антиретровирусната терапия в хода на ХИВ инфекцията? От 2015 г. АРТ започва веднага след диагностициране на ХИВ инфекцията. Ранното стартиране на АРТ има много предимства: за ХЖХ – постигане на трайна вирусна супресия, неоткриваем вирус в кръвта (VL<40 c/ml), което спира прогресията на инфекцията; започване на АРТ в по-млада възраст, води до по-добро възстановяване на имунологичната функция; осигурява продължителност на живот близка до тази на неинфектираните; за общественото здраве – ХЖХ постигна трайна вирусна супресия, не предават вируса на половите си партньори^[8,9].

Неоткриваем вирусен товар = незаразен!!!

Ранната диагноза и ранна терапия са ключови за превенция на секундерната ХИВ трансмисия.

Лечението е доживотно, без пропускане на дози, със стриктно спазване на терапевтичния режим. Това налага съобразяване с дългосрочната токсичност на АРВ средства, възможността за комбинирането с медикаменти за други инфекции и придружаващи болести на пациента, възможността за бременност и безопасност на АРВ при бременни.

Придържането към терапията е изключително важно за нейната ефикасност. Непридържането/лошото придържане води до развитие на резистентност и труден избор на бъдещи терапевтични опции.

AРТ при всички пациенти е персонализирана, съобразена с препоръките на Европейските ръководства, Националната програма и индивидуалните характеристики на лицето (възраст, коморбидности, прием на други медикаменти и вещества, бременност или намерения за бременност, ритъм на живот и др.)^[9,10].

Съществен проблем е тенденцията за „остаряване на ХИВ инфекцията“, с нарастване на относителния дял на ХЖХ в по-старшите възрастови групи. Възрастните имат по-висок риск от сериозни не-СПИН компликации и потенциално изчерпан имунологичен отговор на АРТ. АРТ трябва да бъде съобразена с възникване на коморбидностите, засягащи кости, бъбреци, метаболитни, кардиоваскуларни, когнитивни и чернодробни увреждания. Влошаване на неврокогнитивната функция с възрастта е по-бързо при ХЖХ, с прогресивно влошаване симптомите на ХИВ асоциирана деменция. Скрининг на депресията и мониториране на менталното здраве е важен компонент в грижата за ХЖХ. Ключово е създаване на мултидисциплинарни лекарски екипи за грижа на ХЖХ^[8].

Фигура 1: Таргети на антиретровирусните средства в жизнения цикъл на ХИВ
Адаптирано по Janeway C, et al. Immunobiology. 5th ed. New York, NY: Garland Publishing 2001:456–457

   
Фигура 2: Одобрени антиретровирусни средства: 1987-2017 г.

  
Фигура 3: Стратегия на класическата сАРТ

    
Какви са тенденциите за оптимизиране на АРТ?

Опростяване на терапията: намаляване броя на таблетките или честотата на прием, с оглед повишаване на поносимостта, намаляване на токсичността, предотвратяване или минимизиране на междулекарствените взаимодействия и премахване на изискванията за прием с храна/течност. Предпочитани са еднотаблетните терапевтични режими, които осигуряват по-голямо придържане към терапията.

Използването на двукомпонентни терапевтични режими вместо класическата 3–4-компонентна терапия. Откриването на мощни антиретровирусни средства позволи определени популации ХЖХ да бъдат лекувани само с два медикамента – Dovato, Juluca и други комбинации^[8,9].

Дългодействащи инжекционни пре­парати. Разработката на дългодействащи инжекционни АРВ е огромен скок напред и много привлекателно за пациентите. Те гарантират удобство и поверителност, избягване на ежедневното напомняне за ХИВ, и съвпадат с убеждението, че инжекциите са по-мощни от хапчетата^[9,11,12].

Все по-интензивно се работи и за излекуване, за глобална ерадикация от ХИВ инфекцията, като се използват различни подходи: ранно стартиране на АРТ, атакуване на ХИВ в резервоарите чрез прекъсване на латентността, генна терапия, ваксини/антитела и имунотерапия.

Сегашните и новите проучвания (ще) се фокусират върху комбинация от няколко подхода.

Пътят към излекуването ще бъде труден, но неизбежните разочарования не бива да ни отклоняват от крайната цел, към която си струва да се стремим[13-15]. „Ако не опитаме, няма как да знаем, и целта винаги ще изглежда невъзможна и недостижима“ – Нелсон Мандела.

книгопис:
1.    A Pandey, AP Galiani. The global burden of HIV and prospect for control. The Lancet HIV, 2019. thelancet.com.
2.    HIV yesterday, today and tomorrow, under the editing of M. Stoycheva and M. Nikolova, Arvilis, 2018, ISBN:978-619-7063-27-1.
3.    Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C et al. A randomized controlledtrial of a reduced dose of AZT in patients with AIDS. N Engl J Med 1987;317:185–91.
4.    Delta: randomiseddouble-blind controlled study comparing combination of AZT plus didanosin, or zalcitabine with AZT alone in HIV infected individuals. Lancet, 1996; 348: 283-91.
5.    Christian Hoffman, Jurgen K Rockstroh, HIV 2012/2013, www.hivbook.com.
6.    EACS: Guidlineas for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe, Version 9.0. October 2017; www.eacs.eu
7.    DHHS: Guidlineas for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents, March 2002, www.aidsinfo.nih.gov/ guidlineas.Ann Intern Med.2002; 137: 381.
8.    US DHHS website.Consideration for antiretroviral use in special populations.2019.
9.    EACS: Guidlineas Version 10. November 2019; www.eacsociety.org.
10.    Methodological guideline for antiretroviral treatment and monitoring of adults with HIV infection. MH, Bulgaria, 2018.
11.    Overton ET et al. Cabotegravir + rilpivirine every 2 months is noninferior to monthly: ATLAS-2M study. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 34, March 2020.
12.    Liz Highleyman. Long-acting injectables might be administered every two months. CROI, abstract 11 March 2020.
13.    Steven Deeks, MD Update on HIV CURE. https://cpcontents.adobe.com/eu/public/newlearner/newlearner_8cd1c1a0.html?accountld=4580&userld=2474411#course/326369/overvie.
14.    TAG. Research Toward a Cure Trials. https://www.treatmentactiongroup.org/cure/trials
15.    TAG Pipeline Report 2020. Research Toward a Cure and Immune-Based Therapies. https://www.treatmentactiongroup.org/wp-content/uploads/2020/07/pipeline_cure_2020.pdf (PDF).