Грип и грипни вируси

Грипът е остро респираторно заболяване, което се манифестира с температура (38˚–40˚С), втрисане, генерализирано чувство за отпадналост, болки в мускулите, различна по тежест болка и раздразнение в главата и корема, сухота и дразнене в гърлото. Преимуществено се причинява от грипните вируси А и по-рядко В, влизащи в семейство Orthomyxoviridae. Influenza A вирус претърпява бързи мутации и е високоинфекциозен респираторен патоген. Той продължава да бъде значима заплаха за общественото здраве по целия свят. Според множеството изследвания и публикации еволюцията на Influenza А вируса е медиирана посредством мутации на самия вирус и преподреждане на вирусните геномни сегменти с включване на сегменти от различни щамове, включително и животински. Това обуславя ежегодните епидемични и сезонни взривове, в някои случаи и пандемии. В определени случаи се превръща от животински в човешки патоген поради възможност да предизвиква зоонозни инфекции със стабилна адаптация при хората, водещо до възможна хоризонтална трансмисия от човек на човек.

Ключови думи: грип, грипни вируси А, грипни вируси В, епидемии, пандемии, генетично преподреждане

 
Морфология и структура

Influenza (Grippe) е остро инфекциозно заболяване, което се причинява от различните вируси, влизащи в семейство Orthomyxoviridae. Това са вируси с негативен сегментиран РНК (RNA) геном, състоящ се от 8 сегмента. Всеки сегмент съдържа комплекс от РНК-зависими РНК-полимерази и множество копия нуклеопротеини, които оформят сърцевината (RNP) на вируса. Вирусът съдържа външна обвивка с важ­ни повърхностни гликопротеини хемаглутинин (HA), невраминидаза (NA) и малко количество мембранен (М2) протеин. Периферният мембранен протеин (М1) се свързва с липидната обвивка и оформя вирусната морфология. Грипните вируси са полиморфни и на електронен микроскоп се наблюдават сферични, елипсовидни и филаментозни форми. Средните размери в диаметър са около 80-120 nm^[1].

Класификация

Грипните вируси влизат в семейство Orthomyxoviridae, което се състои от родовете Alphainfluenzavirus, Be­tainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gam­­mainfluenzavirus, Thogotavirus, Isa­­­vi­rus и Quaranjavirus. Първите четири рода инфектират различни гръбначни видове и имат значение като причинители на заболявания в човешката популация. Разделянето в родове се обуславя от различия в RNP на вирусите. Грипните вируси в род Alphainfluenzavirus (Influenza A) инфектират хора, птици, свине, коне. Грипните вируси в род Betainfluenzavirus (Influenza В) инфектират хора и тюлени, а тези в род Gammainfluenzavirus (Influenza С) инфектират хора, прасета, кучета. Вирусите в родовете Thogotоvirus, Isavirus и Quaranjavirus инфектират бозайници, някои видове риби, артроподи, птици, понякога хора. Вирусите в род Influenza A се разделят на субтипове въз основа на техните повърхностни гликопрореини с антигенни функции HA и NA. До момента при Influenza A вирусите са известни 16 HA субтипа и 9 NA субтипове. При човека досега циркулират субтипове А (H1N1), A (H2N2), А (H5N1) и A (H3N2). При Influenza A и Influenza В вирусите субтиповете се разделят на щамове, означавани с формула, включваща мястото на изолация, годината на изолация, лабораторния номер на пациента, от който е изо­лиран съответният вирусен щам и типът HA и NA. Influenza A причинява големите пандемии в човешката популация. Influenza В предизвиква главно локални взривове и има два субтипа (Victoria и Yamagata). Influenza С предизвиква леки респираторни инфекции при хората^[2]. Сегментираният РНК геном при грипните вируси е причина за непрекъснатата генетична изменчивост, предимно на HA и NA. Между големите взривове наречени пандемии, Influenza A вирусите претърпяват постоянна бърза еволюция. Процесът се нарича антигенен дрифт, дължащ се на мутации в повърхностните гликопротеини. Периодично се получават съществени промени в тези гликопротеини (антигени) с придобиване на геномни сегменти от други грипни вируси. Това води до поява на нов субтип Influenza A вирус.

Процесът се нарича антигенен шифт (замяна). Този еволюционен процес се улеснява от някои животни като прасета и птици, които представляват резервоар на почти всички грипни вируси. Когато прасета или птици са едновременно инфектирани с различни Influenza A вирусни щамове се получава генетично пренареждане и смесване на човешки и животински вирусни гени. Появява се нов щам грипен вирус.

Първоначално той е силно инфекциозен и вирулентен за хората, тъй като те нямат изработена предварителна защита срещу новите антигени.

Това особено засяга малките деца и възрастните хора. Тези на средна възраст могат да развият също тежко заболяване поради хипер-реакция на имунната система и образуване на голямо количество цитокини (цитокинова буря). В резултат се получава тежка възпалителна реакция в организма и засягане на белия дроб^[3-5].

Пандемии и епидемии

Пандемично разпространение на грипен вирус се наблюдава веднъж на около 50 години. Епидемии се развиват много по-често. Сезонният грип се разпространява ежегодно в много части на света, понякога в епидемични пропорции. Influenza A вирусите са най-честият причинител на сезонен грип. В различни региони може да се наблюдава сезонно разпространение на Influenza В вирус самостоятелно или в комбинация с Influenza A субтипове. Когато Influenza A претърпява антигенен шифт, се наблюдава пандемично разпространение и заболеваемостта и смъртността са много по-високи. Малко се знае за грипните пандемии през 18-ти и 19-ти век. Една добре обследвана пандемия въз основа на определяне ниво на смъртност при младежи и войници е тази от 1889 г. Избухва в Санкт Петербург и се разпространява в 14 европейски страни и САЩ. Смъртността е съизмерима с тази от пандемиите през 1957 г. и 1968 г. Наречена е „Руска“ пандемия, с вероятен причинител А (H3N8) или А (H2N2). Най-тежката грипна пандемия, наречена „Испанска болест“ е причинена от Influenza A вирус с антигенна формула A (H1N1) през 1918/1919 г. Вирусът е доказан в Испания, но произхожда от САЩ – щата Канзас. Доказани са около 25 млн. жертви. През 1958 г. се появява нов пандемичен Influenza A субтип – A (H2N2) с произход Източна Азия, който до средата на 1959 г. се разпространява по целия свят.

Смъртните случаи глобално са 1-2 млн. След ежегодна епидемична циркулация през 1968 г. изчезва от циркулацията между хората и бива заместен от Influenza A субтип A (H3N2). Този субтип причинява третата грипна пандемия на 20-ти век и продължава да присъства и дрейфува в циркулацията и до днес. Счита се, че човешките жертви са 1-4 млн. През 1997 г. птичи грипен щам A (H5N1) се разпространява сред домашни кокошки в Хонг Конг, заразява малко хора, някои от които умират. Този птичи Influenza A щам се появява отново през 2003/2004 г. в птицеферма в Югоизточна Азия, заразява хора с фатален изход. Продължава да се появява периодично, първоначално при диви птици, домашни птици и хора. Други известни щамове птичи грипни вируси A (H7N2), A (H7N3) и A (H9N2) се считат за такива с епидемичен и пандемичен потенциал. Появилият се преди неизвестен щам А (H1N1) в Мексико, а по-късно в САЩ през 2009 г. първоначално е наречен „свински“. Допуска се, че заразата се е пренесла при хората от свинете. По-късно се установява, че този щам притежава гени от човешки, птичи и два различни свински грипни вируси. Този вирус няма смъртоносния потенциал на „Испанския“ грип, но е високо контагиозен и се разпро­странява много бързо. По тази причина СЗО обявява 5-то, а по-късно 6-то ниво на заплаха за хората, с което обявява този щам за пандемичен^[6-9]. Изследователите са установили, че всичките добре изяснени четири грипни пандемии на 20-ти и 21-ви век са предшествани от понижено средно ниво на повърхностната температура около Източно-централния екваториален Пасифик. Авторите спекулират, че това променя миграцията на дивите птици и вероятно увеличава контакта им с домашни животни. Така се създават условия за смесване геномите на различните вируси и генетично пренареждане с формиране на нов пандемичен щам Influenza A вирус.

Трансмисия и клинични симптоми

Грипът атакува хората от всички възрастови групи, но най-уязвими са малките деца, възрастните хора, тези под имуносупресия и тези с придружаващи хронични заболявания. Разпространява се по-често в студените месеци на годината. Вирусът се предава от човек на човек посредством респираторните секрети при кихане и кашляне, особено в затворени помещения и места със струпване на много хора. Веднъж попаднал в респираторния тракт на човека, вирусът атакува и унищожава селективно клетките на ресничестия епител, които покриват горните дихателни пътища, трахеята и бронхиалното дърво. Инкубационният период до поява на симптомите е от няколко часа до 1-2 дни. Клиничната симптоматика се манифестира с температура (38˚–40˚С), втрисане, генерализирано чувство за отпадналост, болки в мускулите, различна по тежест болка и раздразнение в главата и корема, сухота и дразнене в гърлото. Всички грипни вируси произвеждат сходна симптоматика, но между отделните родове и субтипове има разлика в антигенно отношение, така че инфекция с единия вирус не води до създаване на имунитет спрямо останалите, и точният причинител не може да бъде установен^[9]. Необходимо е прилагане на лабораторно изследване на болните.

Лабораторна диагностика

Осъществява се в материали за изследване, включващи секрети от носа и гърлото, аспирати, трахеални аспирати, бронхоалвеоларен лаваж.

Секретите трябва да бъдат взети до 72 часа от началото на симптомите.

Лабораторните методи включват изолация на вируса на модел развиващи се 10-дневни кокоши ембриони и/или специфични клетъчни култури (Madin-Darby Canine Kidney – MDCK). И двата модела поддържат добра репликация на вируса и позволяват последващо антигенно типиране.

Въз основа на резултатите може да се определи дали настоящата налична в аптеките ваксина улеснява изработване на неутрализиращи вируса антитела срещу циркулиращия щам грипен вирус. Въпреки изключителната специфичност тези методи до голяма степен са изместени от по-бързите молекулярно-биологични тестове. RT-PCR тестът е най-чувствителен. Позволява ди­ректно доказване на вирусната нуклеинова киселина в респираторните проби. Може да се използва и за доказване на вирусен растеж в клетъчни култури или кокоши ембриони. За целта лабораторията трябва да бъде осигурена с оборудване, осигуряващо второ ниво на безопасност при работа (Biosafety level 2). Друга група тестове, позволяваща детекция на вирусните антигени са имунофлуоресцентите тестове с прилагане на специфични имунофлуоресцентни антитела. Чувствителността им обаче е по-ниска в сравнение с RT-PCR и вече споменатите тестове за изолация на вируса – 50-70%. Бързите имуно­хроматографски тестове доказват Influenza A и Influenza B в рамките на 15 минути, но чувствителността им е по-ниска и до голяма степен зависи от акуратността, с която е взет секретът от болния. Серологичната диагностика също може да влиза в съображения, но тя няма диагностична стойност при острата фаза на заболяването. Антителата срещу вируса се изработват в рамките на 14-20 дни от началото на заболяването и е необходима втора серумна проба от пациента и доказване на 4-кратно нарастване в титъра на антителата във втората проба за разлика от първата^[10].

Превенция и терапия

Антивирусните препарати Aman­tadin и Remantadin са много ефикасни срещу Influenza A вирус, но развитието на резистентност ограничава тяхното приложение. Новата група лекарствени препарати са инхибиторите на вирусната невраминидаза – Oseltamivir (Tamiflu) и Zanamivir (Relenza), въведени през 90-те години. Те са ефективни срещу Influenza A, и срещу Influenza В вирусите. Освен тези препарати стандартно се прилагат аналгетици и препарати, понижаващи температурата, домашна изолация, приемане на течности и лечение на секреторните симптоми.

Не се препоръчва използването на аспирин при малки деца и юноши поради опасност от развитие на Рей-синдром (Reye syndrome).

Индивидуална защита може да се осигури и чрез ежегодна ваксинация както на рисковите лица, така и на здравите. Наличните ваксини включват антигени от циркулиращи в последните години Influenza A (H1N1) и (H3N2) вируси, така и щам Influenza В. Счита се, че ваксината осигурява защита за около 1 година. Развитието на науката позволява разработване на т.нар. универсална ваксина, предпазваща от широк набор Influenza вирусни субтипове.

Тъй като грипните епидемии и пандемии обхващат голям брой държави и региони в света много бързо, СЗО постоянно мониторира активността на грипните заболявания глобално. Този мониторинг е важен и осигурява информация при изготвяне и разпространение на актуална ваксина при сезонното разпространение на грипната инфекция. Мониторингът играе важна роля и за превенция на пандемично разпространение. При поява на пандемичен щам СЗО е разработила план за готовност и подготвеност в 6 фази. Фази 1-3 включват превенция и контрол на малките епидемични взривове, изо­лация на вирусите и генетична характеристика. Фази 4-5 се включват при засягане на две и повече държави и се увеличава опасността от пандемично разпространение. Фаза 6 се характеризира с най-високо ниво на пандемична опасност и широко хоризонтално разпространение в човешката популация. Тъй като пандемията се разпространява вълнообразно, обикновено продължава няколко месеца^[11].

 
 
книгопис:
1.    Takesi Noda. Native morphology of Influenza virions. Front Microbiol 2011; 2:269.
2.    International Committee on Taxonmy of Viruses (ICTV) Arcived from the original on 2011-03-11. Retrieved 2011-02-21.
3.    Bouvier NM and P. Palese. The biology of Influenza Viruses. Vaccine 2008; 26(Suppl 4):D49-D53.
4.    Ge Sh and Z. Wang. An overview of Influenza A virus receptors. Crit Rev Microbiol 2011; 37(2): 157-165.
5.    Suo Lin, Kang Ji, Jiming Chen et al. Panorama phylogenetic diversity and distribution of type A Influenza virus. Plos one 2009 https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0005022.
6.    Wenhan Shao, Xinxin Li, Mohasan Ullah Goraya, Song Wang, Ji-Long Chen. Evolution of Influuenza A virus by mutation and re-assortment. Int J Mol Sci 2017; 18(8):1650.
7.    Valleron AJ, Cori A, Valtat S, Meurisse S, Carrat F. Transmissibility and geographic spread of the 1889 influenza pandemic. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107(19): 8778-8781.
8.    Nelson MI, Strucker KM, Schobel SA, Trovao NS et al. Introduction, Evolution and Dissemination of Influenza A viruses in exhibition swine in the United State during 2009-2013. J Virol 2016. DOI: 10.1128/JVI. 01457-16.
9.    Jeffery K Taubenberger and David M Morens. The pathology of Influenza virus infections. Annu Rev Pathol 2008; 3: 499-522.
10.    Schweiger B, Zadow I, Heckler R, Timm H, Pauli G. Application of a fluorogenic PCR assay for typing and subtyping of Influenza viruses in respiratory samples. J Clin Microbiol 2000; 38:1552-1558.
11.    WHO Global Influenza Preparedness Plan. The role of WHO and recommendation for National Measures before and during pandemics. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5.