Остри миелоидни левкемии след предходно противотуморно лечение. Горчивата цена на успеха

Острата миелоидна левкемия, свързана с предходно противотуморно лечение (t-ОМЛ), възниква като непреодолимо усложнение при пациенти, получили предишна цитотоксична химиотерапия и/или лъчелечение за лечение на друго хематологично или солидни злокачествено заболяване. Честотата й се оценява на около 10% от всички случаи на остра миелоидна левкемия. Подобреното ранно откриване на злокачествените заболявания, както и по-ефективната противотуморна терапия доведоха до значимо повишени нива на преживяемост през последните десетилетия. В същото време, прилагането на химиотерапия се асоциира с 4.7 пъти по-висок риск от последващо развитие на ОМЛ спрямо този, в общата популация. Така пациентите в известен смисъл са жертви на собствения ни успех. Обхватът на проблема се разширява значимо и поради общото нарастване на заболеваемостта от онкологични заболявания с възрастта, на фона на сериозно застаряване на населението. Като цяло t-ОМЛ представляват особен интерес за медицинската наука и практика. Клиничната значимост се определя от изразената резистентност към рутинно използваните терапевтични протоколи и крайно неблагоприятната прогноза, което налага търсене на по-ефективни схеми за лечение. От друга страна, t-ОМЛ представляват най-сериозното дългосрочно усложнение на настоящата противотуморна терапия и разбирането на подлежащите механизми би помогнало да се идентифицират пациентите в риск и търсене на подходи за предотвратяването й.

Острата миелоидна левкемия, свързана с предходно противотуморно лечение (t-ОМЛ), възниква като непреодолимо усложнение при пациенти, получили предишна цитотоксична химиотерапия и/или лъчелечение за лечение на друго хематологично или солидно злокачествено заболяване. Честотата  се оценява на около 10% от всички случаи на остра миелоидна левкемия (OMЛ), а последните ревизии на

Класификацията на туморите на хемопоетичната и лимфоидна тъкан на Световната здравна организация (2016)  отреждат място като обособена нозологична категория^[1-2].

Подобреното ранно откриване на злокачествените заболявания, както и по-ефективната противотуморна терапия, доведоха до значимо повишени нива на преживяемост през последните десетилетия. В същото време, прилагането на химиотерапия се асоциира с 4.7 пъти по-висок риск от последващо развитие на ОМЛ спрямо този в общата популация^[3]. Така пациентите в известен смисъл са жертви на собствения ни успех. Обхватът на проблема се разширява значимо и поради общото нарастване на заболеваемостта от онкологични заболявания с възрастта на фона на сериозното застаряване на населението.

Като цяло, t-ОМЛ представляват особен интерес за медицинската наука и практика. Клиничната значимост се определя от изразената резистентност към рутинно използваните терапевтични протоколи и крайно неблагоприятната прогноза, което налага търсене на по-ефективни схеми за лечение. От друга страна, t-ОМЛ представляват най-сериозното дългосрочно усложнение на настоящата противотуморна терапия и разбирането на подлежащите механизми би помогнало да се идентифицират пациентите в риск и търсене на подходи за предотвратяването.

  
Епидемиология

По данни на Националната специализирана болница за активно лечение на хематологични заболявания – София, t-ОМЛ представляват 6.1% от новодиагностицираните остри миелоидни левкемии^[4], което съответства на проучвания от различни страни, които отчитат честота от 5% до малко над 10%, в зависимост от първичното онкологично заболяване, както и от вида, дозата и интензитета на прилаганото противотуморно лечение. Средната възраст на пациентите с t-ОМЛ е около 70 год. и е сравнима с тази на пациентите с de novo ОМЛ, но могат да бъдат засегнати и всички възрастови групи. В тази връзка, децата, преминаващи противотуморно лечение изискват особено внимание предвид дългата очаквана продължителност на живота. Преобладава женският пол, тъй като най-често срещаното първично злокачествено заболяване е ракът на гърдата, последван от лимфом. Данните от SEER показват, че 10 години след началото на химиотерапията се наблюдават допълнително 2.15 случая при 1000 жени с рак на гърдата и 5.8 случая при 1000 пациенти с ходжкинов лимфом в сравнение с общата популация. Относителният риск (ОР) от поява на t-МН при карцином на гърдата варира от 2.4 след регионално лъчелечение до 10.0 и 17.4 съответно след лечение с алкилиращи агенти и комбинирана терапия, включваща облъчване и химиотерапия. Редица други фактори могат да допринесат допълнително за нарастване на риска от t-ОМЛ, в т.ч. интензивност на терапията, по-млада възраст <50 години, по-напреднал стадий на болестта към момента на диагноза, индекс на телесната маса (body-mass index), HER2 статус и др.^[5-6].

Високият риск от t-ОМЛ след лечение на лимфоидни неоплазии е познат от десетилетия и варира от 0.8% на 30-та година до 12% до 10-та година след първоначалната химиотерапия и особено с високодозови режими и автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки^[7-9]. Основни рискови фактори са възрастта, видът на химиотерапията – специфични химиотерапевтични средства като флударабин или нуклеозидни аналози, прилаганите дози и линии на терапия, големите обеми на облъчване при лъчелечението, прилагането на трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Интерес представлява фактът, че случаи на левкемия се наблюдават рядко или никога при пациенти, лекувани само с лъчелечение^[10]. Вторичната левкемогенеза остава основно късно усложнение при пациенти с остра лимфобластна левкемия особено в детска възраст^[11]. През последните години рискът от t-ОМЛ значимо намалява, което е свързано с прехода от MOPP към ABVD, ограничаването на броя химиотерапевтични цикли и значителната редукция в облъчваните обеми при пациентите с Ходжкинов лимфом, както и все по-широкото използване на не-цитотоксични стратегии особено при индолентните не-Ходжкинови лимфоми^[12].

Голяма част от пациентите с рак на тестисите могат да бъдат излекувани чрез лъчехимиотерапия, включително инхибитори на топоизомераза II и цисплатина, но t-ОМЛ представлява сериозен проблем със среден кумулативен риск от 1.3 до 4.7% на 5 години^[13]. Установена е повишена честота на ОМЛ при деца с нетестикуларни герминативноклетъчни тумори след химиорадиотерапия, лекувани с комбинирана химиотерапия и лъчелечение. Не са открити случаи на левкемия при пациенти, лекувани само с лъчелечение или хирургия^[14]. Неотдавнашно проучване на SEER-Medicare върху пациенти със солидни тумори, новодиагностицирани и лекувани между 2000 и 2013 г., установява от 1.5 до повече от 10 пъти по-висок риск от t-ОМЛ при 22 вида солидни тумори, в т.ч. злокачествени тумори на костите и меките тъкани, на стомашно-чревния тракт (с изключение на рак на дебелото черво), ларинкса, шийката на матката, маточния корпус и др., което се свързва с широкото използване на схеми за лечение на базата на платина^[15].

   
Рискови фактори. Патогенеза

Идентифицирането на рисковите фактори, които обуславят развитието на t-ОМЛ са съществени за формулиране на стратегии за превенция.

Обсъжда се значението, от една страна, на начина на живот, въздействието на околната среда и професионалната дейност, а от друга – фактори, свързани с отделния пациент, като индивидуалните особености в катаболизма на лекарствата, мембранния транспорт или неефективното възстановяване на ДНК, които могат да обяснят предразположение към левкемия. Видът и обемът на провежданото лечение на първичния тумор е от решаващо значение за повишения левкемогенен риск (Фиг. 1).

Фигура 1: Биологични механизми на развитието на t-ОМЛ

     
Предходно лечение

Двата основни класа химиотерапия, замесени в левкемогенезата според епидемиологичните проучвания, са алкилиращите агенти и инхибиторите на топоизомераза II (TPII). Други химиотерапевтични средства, включително антиметаболити, платинови съединения и антитубулинови средства (напр. винкристин, доцетаксел), също са свързани с t-ОМЛ, но в по-малка степен (Табл. 1). Засега не е известно таргетните агенти да са свързани с повишен риск от t-ОМЛ.

Таблица 1: Предходно противотуморно лечение, свързано с риск от t-ОМЛ

Алкилиращите агенти са първите химиотерапевтици, свързани с развитието на вторична левкемия след успешното лечение на други солидни или хематопоетични тумори и са отговорни за по-голямата част от случаите^[16-17]. Основният механизъм е директно увреждане на ДНК, което има значителни мутагенни последствия или води до транслокации, инверсии, инсерции и загуба на хетерозиготност^[18-19]. Латентният период между лечението и t-ОМЛ обикновено е дълъг, между 4 и 7 години, като левкемията често се предхожда от диспластична фаза. Съществуват различни модели на хромозомни промени, като делециите или загубата на 7q или монозомия 7 са най-честата находка, последвана от аномалии в хромозома 5, които от своя страна се съпътстват от комплексен кариотип, характеризиращ се с тризомия 8, както и загуба на 12p, 13q, 16q22, хромозома 18 и 20q, 17p, в т.ч. мутации в гена TP53^[20]. Наблюдава се специфичен генен експресионен профил, характеризиращ се със свръхекспресия на гени, участващи в регулацията на клетъчния цикъл и пролиферацията (CCNA2, CCNE2, CDC2, BUB1, MYC и др.) и със загуба на експресия на IRF8^[21].

Инхибиторите на топоизомеразата се свързват с около 20-30% от t-ОМЛ. Приема се, че основният механизъм, с който участват в левкемогенезата, е като пречат на репликацията на ДНК, което води до стабилизиране на двуверижните прекъсвания, забавяне на ДНК ре-лигирането, увеличаване на грешките при възстановяване на ДНК и кръстосана рекомбинация с други хромозоми, което е предпоставка за възникване на балансирани хромозомни транслокации. Излагането на инхибитори на топоизомераза II се свързва с реципрочни транслокации, засягащи до 40 различни партньорски гена, в т.ч. поява на фузионни гени с участие на KMT2A(MLL)-гена – t(9;11), t(19;11) или t(4;11) в 80% на случаите, както и с вътрешни дубликации, делеции, инверсии, транслокации на MLL гена (11q23). По-рядко се наблюдава засягане на хромозома 21q22 и формиране на фузионни гени с участие на RUNX1 -t(8;21), t(3;21), t(16;21) , t(17;21), както и inv(16), t(8;16), t(9;22), t(15;17).

Латентният период между лечението и t-ОМЛ обикновено е по-кратък, между 1 и 3 години, обикновено без предшестваща диспластична фаза^[20,22].

Цитотоксичните лекарства често се прилагат в сложни схеми и понякога в комбинация с лъчелечение, което затруднява оценката на туморогенната роля на всяко лекарство. Комбинацията от химиотерапия и лъчелечение допълнително увеличава риска от свързани с терапията миелоидни новообразувания, което също се влияе от дозата и схемите на приложение на лекарството и използването на растежни фактори.

Рискът от левкемия след облъчване е значително по-малък, отколкото след химиотерапия, като относителният пик е на 5-9-тата година след облъчване, обикновено предхождан от дисплазия^[23]. Основните механизми се свързват с формирането на свободни радикали при радиолизата на водните молекули в резултат на излагането на клетки на йонизиращо лъчение, които са силно реактивни и способни да окисляват или дезаминират ДНК и да увеличат честотата на разкъсвания на двойноверижната ДНК^[24], от една страна, или директно да предизвикат разкъсвания, което потенциално може да доведе до образуването на мащабни хромозомни пренареждания^[25]. Рискът от радиационно-индуцирана левкемия е значително по-голям при ниски дози, облъчването на големи обеми, включващи костния мозък, целотелесното облъчване. Пациентите, при които са дадени високи дози на облъчване в ограничени полета, са свързани с малък или никакъв риск от левкемия^[26].

Като цяло химиотерапията и радиацията индуцират мутации, хромозомни транслокации, делеции и дублирания, епигенетични модификации, дисрегулация на транскрип­цията и метаболитни промени в хемопоетичните стволови клетки, които в крайна сметка водят до установяване на един или повече премалигнени клонове. Придобиването на предимства за растеж и преживяемост в резултат на геномните промени улеснява тяхната експанзия до клинично изявени t-МДС и t-ОМЛ. От друга страна, балансираното производство на кръвни клетки зависи не само от автономните регулаторни механизми на стволовите клетки, но и от заобикалящата ги микросреда^[27]. В тази връзка, друга възможност за улесняване на експанзията на бластни клетки е чрез индуциране от химиотерапията и йонизиращото лъчение на модификации в хемопоетичната ниша^[28]. Налице са експериментални данни, които доказват приноса на промени в костномозъчната ниша за развитието на МДС и ОМЛ^[29], в т.ч. дисфункция на ендотела, модификации в мезенхимните стромални клетки, увреда в остеобластите, симпатикова невропатия, дисрегулация в цитокиновата експресия.

  
Унаследена предразположеност към малигнени заболявания

Успоредно с данните за развитие на t-ОМЛ след химиотерапия и/или лъчелечение за първично злокачествено заболяване средно 4.04 години след първоначалното противотуморно лечение, проучвания показват, че в около 3% от пациентите с ОМЛ има информация за диагностицирано друго независимо злокачествено заболяване, което никога не е било лекувано с химиотерапия или лъчелечение. Това се наблюдава основно при пациенти с рак на простатата, рак на пикочния мехур и бъбречно-клетъчен карцином, но изключително рядко при рак на гърдата^[30]. Тези факти предполагат, че е налице определена генетично обусловена предразположеност към развитие на злокачествени заболявания. Известни са няколко синдрома на предразположение, свързани с герминативни генни мутации (BRCA1, BRCA2, TP53, BARD1), епигенетични модификации (р15, DAPK1), плиморфизми в метаболизиращи ензими (GSTP1, NQ01) и дефекти в ДНК-възстановяващите механизми (RAD51, XRCC1).

    
Клонална хемопоеза

Въпреки че противотуморната терапия може да причини увреждане на ДНК, водещо до геномни грешки, това е малко вероятно да бъде единственият механизъм, водещ до еволюцията на t-ОМЛ. Като цяло, ОМЛ възникват като следствие от множество мутации, настъпващи в една и съща клетка. В тази връзка, една от възможните съвременни концепции за t-ОМЛ е, че левкемията може да настъпи в резултат от селекцията и експанзията на съществуващи вече популации от клонални хемопоетични стволови клетки, които стохастично са придобили мутации, допринасящи за по-високата им пригодност и способност за оцеляване. Концепцията се основава на данни от проучвания чрез целогеномно секвениране, които идентифицират наличието на клонална хемопоеза години преди изявата на левкемията, едновременно с първичния рак, при 62-71% от пациентите, развили впоследствие t-ОМЛ, в сравнение с 27-31% от контролите (р<0.01). Установява се също, че кумулативната честота на t-ОМЛ при 10-годишно проследяване на пациенти с лимфом, лекувани с химио­терапия, при които има данни за клонална хемопоеза е 29% спрямо 0%, при пациенти без клонална хемопоеза. Най-често наблюдаваните мутации засягат DNMT3A, TET2, PPM1D, ASXL1, ATM и TP53 гените^[31-32].

  
Прогноза и лечение

Подобно на de novo ОМЛ, свързаните с терапията ОМЛ, представляват изключително хетерогенна група от биологично различни хематологични злокачествени заболявания и тяхната клинична изява варира в значителна степен в отделните случаи. Ключовите фактори, които определят прогнозата са, от една страна, основните цитогенетични и молекулярни аберации, а от друга – от състоянието на пациента, което определя възможността за прилагане на пълен обем терапия и често е компрометирано поради коморбидности или усложнения, свързани с предходната терапия. Като цяло, честотата на неблагоприятните генетични аберации е по-висока в сравнение с de novo ОМЛ (56% vs 39%) и определя неблагоприятен клиничен ход – по-висока смъртност и по-кратка средна обща преживяемост, особено при пациенти <60-годишна възраст. За разлика от тях, прогнозата при t-ОМЛ с аберации на core binding factor (CBF) (t(8;21); inv(16) или t(16;16)), мутации в NPM1 гена или с характеристики на промиелоцитна левкемия, които са със значимо по-ниска честота (12% vs 33%) се смята за съпоставима с тази при пациенти с de novo ОМЛ и аналогични нарушения^[33]. Това е и основната причина да се следват правилата за терапевтично поведение, аналогични с тези, при de novo възникнали ОМЛ при пациентите с t-ОМЛ, но с очаквана по-ниска терапевтична успеваемост.

   
Конвенционална химиотерапия

Ретроспективен анализ на MD Anderson Cancer Center показва, че след проведена интензивна химио­терапия с цитарабин пълна ремисия се постига при 37% от случаите. Обобщените данните от други проучвания регистрират кумулативна честота на постигнат пълен отговор от 27%.

Както относителният дял на пациентите с постигната пълна ремисия, така и продължителността на тази ремисия са доста по-ниски спрямо тези на пациенти с de novo ОМЛ/МДС^[34-35]. По-кратка средна обща преживяемост при пациенти без благоприятни генетични аберации се съобщава от няколко популационно-базирани национални регистри. Тригодишната обща преживяемост при пациенти с t-ОМЛ, лекувани в периода 2000-2013 г. според датския регистър, е 24% спрямо 39% при de novo ОМЛ, а средната обща преживяемост според шведския регистър е съответно 14 мес. спрямо 158 мес.^[36-37]

    
Липозомна формула на комбинация даунорубицин: цитарабин

През 2017 г. FDA одобрява за приложение при t-ОМЛ липозомен препарат CPX-351, съдържащ daunorubicin:cytarabine във фиксирано моларно съотношение 1:5, което осигурява доказан синергичен цитотоксичен ефект върху левкемичните in vitro и в миши модели^[38]. През 2018 г. одобрението се получава и в Европа. Одобрението се основава на отворено, мултицентрово, рандомизирано, фаза III клинично проучване при пациенти с новодиагнистицирана t-ОМЛ или ОМЛ след МДС, на възраст между 60-75 години, резултатите от което показват по-висок процент на постигане на пълна ремисия, в т.ч. пълна ремисия без пълно хематологично възстановяване, с липозомалния препарат в сравнение с конвенционални индукционни и консолидационни курсове с цитарабин и даунорубицин (7+3 или 5+2) (47% vs. 36%, p=0.003), както и по-висока средна свободна от събития и обща преживяемост (съответно 2.5 vs. 1.3 месеца, p=0.021 и 9.6 vs. 5.9 месеца, p=0.005)^[39]. Остава отворен въпросът дали CPX-351 ще може да преодолее прогнозата при пациенти с неблагоприятен риск и TP53 мутация, тъй като предварителните резултати показват тенденция за по-нисък общ отговор и по-ниска преживяемост, ако са налице мутации на TP53^[40].

    
Хипометилиращи агенти

Няколко ретроспективни проучвания показват потенциала на хипометилиращите агенти (азацитидин, децитабин) при пациенти, считани за негодни за интензивна терапия. Общо терапевтичен отговор (ORR) се постига при 28-42%^[41-42]. Въпреки че ORR е сравним с този при пациенти с de novo ОМЛ, 2-годишната обща преживяемост остава значително по-ниска (14% vs 34%). По-добра обща преживяемост се постига, когато препаратът се използва като първа линия терапия.

     
Алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-ТХСК)

Ало-ТХСК е единствената лечебна опция, макар и с висока морбидност и леталитет, с потенциал за излекуване при пациенти с t-ОМЛ, обсъждането на която е важно, като се имат предвид неоптималните резултати само след интензивна химиотерапия. Данните относно резултатите от ало-ТХСК към настоящия момент се основават на ретроспективни проучвания. Италианско проучване в регистъра (1999-2013 г.) съобщава за по-голяма средна обща преживяемост при трансплантирани пациенти с t-ОМЛ спрямо нетрансплантирани (58.7 срещу 12.1 месеца)^[43]. Европейската група за трансплантация на кръв и костен мозък съобщава за 3-годишна преживяемост от 35% след трансплантация^[44]. В ретроспективен анализ на European Leukemia Network (ELN) пациентите с t-ОМЛ имат сходна кумулативна честота на рецидиви, но по-висока нерецидивна смъртност и по-кратка обща преживяемост в сравнение с de novo OML. Проучването показва, че след корекция за риска и оценка на резидуалната болест преди трансплантация, резултатите са сравними с de novo пациентите^[33].

    
Нови терапевтични подходи

Незадоволителните резултати при пациенти с неблагоприятен цитогенетичен риск и мутации в ТР53 гена налагат търсенето на по-ефективни възможности за лечение. Налице са множество нови терапии за ОМЛ, но нито една с изключение на CPX-351 не е разработена специално за пациенти с t-ОМЛ и към момента предварителни изводи могат да се правят само на базата на субанализи. Постигането на по-висок процент и по-дълга продължителност на пълни ремисии с прилагането на комбинация от селективния инхибитор BCL-2 венетоклакс с хипометилиращ агент или ниски дози цитарабин при пациенти с ОМЛ ≥75 год. или негодни за интензивна химиотерапия, в т.ч. с TP53 мутация дават надежди, но към днешна дата не са съобщени конкретни резултати за подгрупата с t-ОМЛ^[45]. Комбинацията на хипометилиращ агент с нова молекула, наречена APR-246, за която се предполага, че реактивира TP53 чрез възстановяване на дивия тип конформация в малигнените клетки, е в проучване, чиито резултати ще хвърлят светлина върху евентуалните предимства на този подход^[46].

   
Превенция и скрининг за t-ОМЛ

ОМЛ, свързани с предходна противотуморна терапия, са изключително висока цена на успешното лечение на рака. В тази връзка, разработването на подходи за профилактиката представлява спешна медицинска нужда. Към настоящия момент възможностите и познанията са недо­статъчни и крият риск от вземане на погрешни решения и създаване на висока степен на тревожност при пациенти, изложени на химиотерапия. Това не отменя спешната необходимост от мащабни проспективни проучвания на мутационните процеси и клоналната хемопоеза в рисковите групи, които в бъдеще биха могли да имат съществени клинични ползи. Така например, установяването на клонове с определени високорис­кови мутации (напр. TP53, PPM1D, DNMT3A R882H и др.) още в началото, биха могли да повлияят подбора на химиотерапевтични медикаменти, комбинациите и обема на терапията, използването на предимно таргетни агенти при възможност, внимателното обсъждане на алтернативни възможности за лечение. Съществени перспективи се крият и във възможностите за селективно инхибиране на високорискови мутации, които вероятно скоро ще влязат в клинични проучвания. Така например е доказано, че прилагането на инхибитор на PPM1D индуцира апоптоза и предотвратява проникването на PPM1D мутантни клонове in vitro и in vivo при излагане на цитотоксична химиотерапия^[47]. Становищата по тези въпроси са все още разделени. Към момента тестването за мутации извън обхвата на клиничните изпитвания не се препоръчва, особено при липса на доказани начини за предотвратяване или промяна на хода на t-ОМЛ.

Мониторирането на хематологичните показатели 2-3 пъти годишно, в продължение на до 10 години обаче, далеч не е лишено от разум и би могло да доведе до навременна диагностика.

Опазването на хемопоетичните стволови клетки от генотоксична увреда е друг подход, който към момента е на експериментален етап. Няколко стратегии за опазване на костния мозък са оценени при мишки, като прилагане на нискодозов арсен, метформин, разтворим тромбомодулин, активиран протеин С и др. Данните показват, че механизмите на хематологично съхранение са предимно чрез защита на съдовата ниша на костния мозък, но са налице и някои доказателства за директен ефект върху стволовите клетки^[48] (Фиг. 2).

Фигура 1: Развитие на t-ОМЛ и потенциални точки за намеса, които трябва да бъдат оценени в контекста на проспективни клинични изпитвания

  
Предстои, от една страна – дефиниране и стандартизация на специфичните гени, прагови стойности за евентуални мутации и методологии, а от друга – разработване на реално приложими подходи за интервенция и/или превенция на асоциираните с противотуморно лечение миелоидни неоплазии.

  
Заключение

Бързото внедряване на много и нови терапевтични опции води до реално увеличение на общата преживяемост при пациенти с малигнени заболявания. В този аспект t-ОМЛ се превръщат в сериозно терапевтично, финансово и деонтологично предизвикателство за здравеопазните системи. Лечението все още не дава задоволителни резултати и независимо от навлизането на нови терапевтични средства, близкото бъдеще за тези пациенти все още не предлага революционни решения. Идентифицирането на пациенти в риск за бъдещо развитие на t-ОМЛ представляват важна цел и фокус на усилията на бъдещи изследвания, в резултат на които да бъдат изградени алгоритми за оценка на риска и съответно адаптиране на клиничните решения, както и за реална превенция и потискане или елиминиране на риска преди самата клинична прогресия.
 
 

 
книгопис:
1.    Kwong YL. Azathioprine: association with therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. J Rheumatol. 2010;37(3):485-90.
2.    Vardiman JW, Arber DA, Brunning RD, Larson RA, Matutes E, Baumann I, Kvasnicka HM, Therapy-related myeloid neoplasms. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (eds S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, E.S. Jaffe, S.A. Pileri, H. Stein, J. Thiele, J.W. Vardiman et al.), 2017, pp. 153-155. IARC, Lyon.
3.    Morton LM, Dores GM, Tucker MA, Kim CJ, Onel K, Gilbert ES, et al. Evolving risk of therapy-related acute myeloid leukemia following cancer chemotherapy among adults in the United States, 1975-2008. Blood 2013;121(15):2996–3004.
4.    Balatzenko G, Guenova M. Spectrum of molecular alterations in therapy-related acute myeloid leukemias. COST Action:BM0801: 8th MC meeting & 6th WG meeting. 23-24 April 2012, Beldrade, Serbia.
5.    Patt DA, Duan Z, Fang S, et al. Acute myeloid leukemia after adjuvant breast cancer therapy in older women: understanding risk. J Clin Oncol 2007; 25 (25): 3871-3876.
6.    Curtis RE, Boice JD Jr, Stovall M, et al. Risk of leukemia after chemotherapy and radiationtreatment for breast cancer. N Engl J Med 1992; 326 (26): 1745-1751.
7.    Bertoli S, Sterin A, Tavitian S, Oberic L, Ysebaert L, Bouabdallah R, et al. Therapy-related acute myeloid leukemia following treatment of lymphoid malignancies. Oncotarget 2016;7(52):85937–47.
8.    Eichenauer DA, Thielen I, Haverkamp H, Franklin J, Behringer K, Halbsguth T, et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2014;123(11):1658.
9.    Pirani M, Marcheselli R, Marcheselli L, Bari A, Federico M, Sacchi S. Risk for second malignancies in non-Hodgkin’s lymphoma survivors: a meta-analysis. Ann Oncol 2011;22(8):1845–58.
10.    Mudie NY, Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, Qiao Z, Hancock BW, Hoskin PJ, Linch DC. Risk of second malignancy after non-Hodgkin’s lymphoma: a British Cohort Study. J Clin Oncol. 2006;24(10):1568-74.
11.    Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, Zacher M, Onciu M, Behm FG, Razzouk BI, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Sandlund JT, Rivera GK, Evans WE, Relling MV, Pui CH.Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2007;297(11):1207-15.
12.    Al-Juhaishi T, Khurana A, Shafer D. Therapy-related myeloid neoplasms in lymphoma survivors: Reducing risks. Best Pract Res Clin Haematol. 2019 Mar;32(1):47-53.
13.    Travis LB, Andersson M, Gospodarowicz M, van Leeuwen FE, Bergfeldt K, Lynch CF, Curtis RE, Kohler BA, Wiklund T, Storm H, Holowaty E, Hall P, Pukkala E, Sleijfer DT, Clarke EA, Boice JD Jr, Stovall M, Gilbert E. Treatment-associated leukemia following testicular cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92(14):1165-71.
14.    Schneider DT, Hilgenfeld E, Schwabe D, Behnisch W, Zoubek A, Wessalowski R, Göbel U. Acute myelogenous leukemia after treatment for malignant germ cell tumors in children. J Clin Oncol. 1999;17(10):3226-33.
15.    Morton LM, Dores GM, Schonfeld SJ, et al. Association of chemotherapy for solid tumors with development of therapy-related myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia in the modern era. JAMA Oncol. December 20, 2018. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.5625.
16.    Kyle RA, Pierre RV, Bayrd ED. Multiple myeloma and acute myelomonocytic leukemia. N Engl J Med. 1970;283(21):1121-5.
17.    Smit CG, Meyler L. Acute myeloid leukaemia after treatment with cytostatic agents. Lancet. 1970;2(7674):671-2.
18.    Drabløs F, Feyzi E, Aas PA, Vaagbø CB, Kavli B, Bratlie MS, Peña-Diaz J, Otterlei M, Slupphaug G, Krokan HE. Alkylation damage in DNA and RNA–repair mechanisms and medical significance. DNA Repair (Amst). 2004;3(11):1389-407.
19.    Helleday T, Petermann E, Lundin C, Hodgson B, Sharma RA. DNA repair pathways as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2008;8(3):193-204.
20.    Tiruneh T, Enawgaw B, Shiferaw E. Genetic Pathway in the Pathogenesis of Therapy-Related Myeloid Neoplasms: A Literature Review. Oncol Ther. 2020 Jun;8(1):45-57.
21.    Ganser A, Heuser M. erapy-related myeloid neoplasms. Curr Opin Hematol 2017; 24 (2): 152-158
22.    Cowell IG, Sondka Z, Smith K, Lee KC, Manville CM, Sidorczuk-Lesthuruge M, Rance HA, Padget K, Jackson GH, Adachi N, Austin CA. Model for MLL translocations in therapy-related leukemia involving topoisomerase IIβ-mediated DNA strand breaks and gene proximity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(23):8989-94.
23.    Sun L-M, Lin C-L, Lin M-C, Liang J-A, Kao C-H. Radiotherapy-and chemotherapy-induced myelodysplasia syndrome: a nationwide population-based nested case–control study. Medicine 2015; 94(17).
24.    Rassool FV, Gaymes TJ, Omidvar N, Brady N, Beurlet S, Pla M, Reboul M, Lea N, Chomienne C, Thomas NS, Mufti GJ, Padua RA. Reactive oxygen species, DNA damage, and error-prone repair: a model for genomic instability with progression in myeloid leukemia? Cancer Res. 2007;67(18):8762-71.
25.    Klymenko S, Trott K, Atkinson M, Bink K, Bebeshko V, Bazyka D, Dmytrenko I, Abramenko I, Bilous N, Misurin A, Zitzelsberger H, Rosemann M. Aml1 gene rearrangements and mutations in radiation-associated acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. J Radiat Res. 2005;46(2):249-55.
26.    United National Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR). UNSCEAR 2000 Report to General Assembly, with scientific annexes, sources, and effects of ionizing radiation. New York: United Nations; 2000.
27.    Morrison SJ, Scadden DT. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 2014;505(7483):327–34.
28.    Medyouf H. The microenvironment in human myeloid malignancies: emerging concepts and therapeutic implications. Blood 2017;129(12):1617–26.
29.    Li AJ, Calvi LM. The microenvironment in myelodysplastic syndromes: niche-mediated disease initiation and progression. Exp Hematol 2017;55:3–18.
30.    Kayser S, Dohner K, Krauter J, et al; German-Austrian AMLSG. The impact of therapy-related acute myeloid leukemia (AML) on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML. Blood. 2011;117(7): 2137-2145.
31.    Takahashi K, Wang F, Kantarjian H, Doss D, Khanna K, Thompson E, et al. Preleukaemic clonal haemopoiesis and risk of therapy-related myeloid neoplasms: a case-control study. Lancet Oncol 2017;18(1):100–11.;
32.    Gillis NK, Ball M, Zhang Q, Ma Z, Zhao Y, Yoder SJ, et al. Clonal haemopoiesis and therapy-related myeloid malignancies in elderly patients: a proof-of-concept, case-control study. Lancet Oncol 2017;18(1):112–21.
33.    Jentzsch, M., Grimm, J., Bill, M. et al. ELN risk stratification and outcomes in secondary and therapy-related AML patients consolidated with allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant (2020). https://doi.org/10.1038/s41409-020-01129-1.
34.    Scardocci A, Guidi F, D‘Alo‘ F, et al. Reduced BRCA1 expression dueto promoter hypermethylation in therapy-related acute myeloid leukaemia. Br J Cancer 2006; 95 (8): 1108-1113.
35.    D‘Alò F, Fianchi L, Fabiani E, et al.Similarities and di erences between therapy-related and elderly acute myeloid leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011; 3 (1): e2011052.
36.    Granfeldt Østgård LS, Medeiros BC, Sengeløv H, Nørgaard M, Andersen MK, Dufva IH, et al. Epidemiology and clinical significance of secondary and therapy- related acute myeloid leukemia: a national population-based cohort study. J Clin Oncol 2015;33(31):3641–9.
37.    Hulegårdh E, Nilsson C, Lazarevic V, Garelius H, Antunovic P, Rangert Derolf Å, et al. Characterization and prognostic features of secondary acute myeloid leukemia in a population-based setting: a report from the Swedish Acute Leukemia Registry. Am J Hematol 2014;90(3):208–14.
38.    Cafaro A, Giannini MB, Silimbani P, Cangini D, Masini C, Ghelli Luserna Di Rorà A, Simonetti G, Martinelli G, Cerchione C. CPX-351 daunorubicin-cytarabine liposome: a novel formulation to treat patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. Minerva Med. 2020 Oct;111(5):455-466.
39.    Jeffrey E. Lancet, Geoffrey L. Uy, Jorge E. Cortes, Laura F. Newell, Tara L. Lin, Ellen K. Ritchie, Robert K. Stuart, Stephen Anthony Strickland, Donna Hogge, Scott R. Solomon, Richard M. Stone, Dale L. Bixby, Jonathan E. Kolitz, Gary J. Schiller, Matthew Joseph Wieduwilt, Daniel H. Ryan, Antje Hoering, Michael Chiarella, Arthur Chin Louie, and Bruno C. Medeiros. Final results of a phase III randomized trial of CPX-351 versus 7+3 in older patients with newly diagnosed high risk (secondary) AML. Journal of Clinical Oncology 2016 34:15_suppl, 7000-7000.
40.    Goldberg AD, Talati C, Desai P, Famulare C, Devlin SM, Farnoud N, et al. TP53 mutations predict poorer responses to CPX-351 in acute myeloid leukemia. Am Soc Hematology; 2018.
41.    Bally C, Thépot S, Quesnel B, Vey N, Dreyfus F, Fadlallah J, et al. Azacitidine in the treatment of therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (tMDS/AML): a report on 54 patients by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM). Leuk Res 2013;37(6):637–40.;
42.    Fianchi L, Criscuolo M, Lunghi M, Gaidano G, Breccia M, Levis A, et al. Outcome of therapy-related myeloid neoplasms treated with azacitidine. J Hematol Oncol 2012;5:44.
43.    Fianchi L, Pagano L, Piciocchi A, Candoni A, Gaidano G, Breccia M, et al. Characteristics and outcome of therapy‐related myeloid neoplasms: report from the Italian network on secondary leukemias. Am J Hematol 2015;90(5):E80–5.
44.    Kröger N, Brand R, van Biezen A, Zander A, Dierlamm J, Niederwieser D, et al. Risk factors for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia treated with allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 2009;94(4):542.
45.    DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, Jonas BA, Arellano M, Becker PS, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2018. blood-2018-08-868752.
46.    Sallman DA, DeZern A, Steensma DP, Sweet KL, Cluzeau T, Sekeres MA, editors. Phase 1b/2 combination study of APR-246 and azacitidine (AZA) in patients with TP53 mutant myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). ASH annual meeting. 2018. 1-4 December; San Diego.
47.    Kahn JD, Miller PG, Silver AJ, Sellar RS, Bhatt S, Gibson C, et al. PPM1D-truncating mutations confer resistance to chemotherapy and sensitivity to PPM1D inhibition in hematopoietic cells. Blood 2018;132(11):1095–105.
48.    Geiger H, Pawar SA, Kerschen EJ, Nattamai KJ, Hernandez I, Liang HP, et al. Pharmacological targeting of the thrombomodulin-activated protein C pathway mitigates radiation toxicity. Nat Med 2012;18(7):1123–9.