Диабетен макулен оток. Причина за намалението на зрението при болните от захарен диабет

Захарният диабет и диабетният макулен оток конкретно са една от най-честите причини за намаление на зрението в млада трудоспособна възраст. Познаването на патогенезата на диабетната микроангиопатия помага за оптимизиране на терапията. Разполагайки с най-новите достижения в областта на диагностиката и терапията, ние ежедневно се борим за запазване зрението на пациентите със захарен диабет. Методите на лечение в съвременната ни практика са основани на множество клинични проучвания. Добрият контрол на основното заболяване, кръвното налягане и серумните липиди са основата на терапията за ДМО.

ключови думи: захарен диабет, диабетен макулен оток, лечение

Захарният диабет (ДМ) засяга 425 млн. души в световен мащаб, а прогнозата е, че този брой ще достигне 592 млн. до 2035 г.[1]. Диабетна ретинопатия (ДР) е микросъдово усложнение, което засяга приблизително 35% от хората с диабет[2]. Две са основните причини за намаление на зрението при диабетиците, а именно развитието на диабетен макулен оток (ДМО) и появата на усложненията на пролиферативната форма на диабетна ретинопатия (хеморагии в стъкловидното тяло и отлепване на ретината).

Диабетният макулен оток може да се развие във всеки стадий на диабетна ретинопатия – независимо пролиферативна или непролиферативна, както и да се появи изолирано – без други белези на микроангиопатия. Представлява натрупване на течност и липиди в макулата в резултат на нарушение на кръвно-ретинената бариера. Когато отокът засегне централната част на макулата – фовеята (клиничнозначим макулен едем), той става симптоматичен – води до намаление на зрението и метаморфопсии[3]. Според Wisconsin

Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy 20% от пациентите с диабет тип 1 и 25% от тези с тип 2 развиват ДМЕ след 10-годишна давност на диабета[4].

При диабета се случват три важни промени във вътрешната кръвно-ретинена бариера:

• Разрушаване на междуклетъчните връзки между ендотелните клетки.
• Загуба на перицити.
• Удебеляване на базалната мембрана (Фиг. 1).

Фигура 1:

 
Загубата на междуклетъчните връзки в ендотела води до изтичане екстравазално на червени кръвни клетки, плазма и липид. Това се наблюдава клинично при оглед на очното дъно като интраретинални кръвоизливи, оток и наличие на твърди ексудати (Фиг. 2).

Фигура 2:

 
Перицитите са контрактилни клетки, наподобяващи гладката мускулатура, които регулират притока на кръв в микроциркулацията, а загубата им води до фокална пролиферация на ендотелни клетки и микроаневризми, най-ранните клинични лезии, характерни за диабетната ретинопатия. Хипергликемията е основният рисков фактор, допринасящ за диабетния макулен оток. Той индуцира четири основни биохимични пътя (полиолов път, AGE прекурсори – крайни продукти на разграждането на глюкозата, път на протеин киназа С и хексозаминов път), които водят до повишен оксидативен стрес и възпаление^[5]. Редица проучвания доказват, че строгият контрол на глюкозата в кръвта предотвратява развитието и забавя прогресията на диабетна ретинопатия. Обструкцията на ретинените капиляри (левкостаза) или отпадане (апоптоза на съдовите клетки) при диабет водят до тъканна исхемия и хипоксия. Оксидативният стрес при диабет увеличава множеството цитокини и хемокини, като съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), ангиопоетини, плацентарен растежен фактор (PGF), фактор на туморна некроза (TNF), интерлевкини (ILs) и матрични металопротеинази (MMPs), което води до нарушаване на кръвно-ретинената бариера^[6].

В резултат на нарушението на кръвно-ретинената бариера се натрупва течност в централната част на ретината. Дифузният оток се причинява от широко капилярно изтичане, докато локализираният оток е причинен от фокално изтичане от групирани микроаневризми (аневризмални разширения на съдовете). ДМО може да възникне изолирано без други признаци на микроангиопатия във фундуса, появата и персистирането на оток в макулата довежда до прогресивна ретинена дисфункция^[7]. Често се свързва с натрупване на твърди ексудати и причинява замъгляване и изкривяване на централното зрение, което се изразява в намаляване на най-добре коригираната зрителна острота (BCVA).

Целта на терапията на това състояние е спиране на изтичане екстравазално на течност и други съставки на кръвта и обратната резорбция на съществуващия вече ДМО.

Поставянето на диагнозата ДМО може да се постави на базата на офталмоскопската находка, но златен стандарт за повече от 50 години (от нейната поява през 1960 г.) беше флуоресцеиновата ангиография (ФА). При това изследване след инжектиране на флуоресцеин натрий в кубиталната вена се наблюдава появата и разпределението на контраста в съдовата мрежа на ретината. Тъй като диабетната микроангиопатия уврежда вътрешната кръвно-ретинена бариера, тя става пропусклива на течности и големи молекули (каквато е флуоресцеин). С употребата на филтри може да се наблюдава дифузията и разпределението им извън съдовото русло. Натрупването на течност, т.е. появата на оток сигурно се диагностицира чрез ФА (Фиг. 3). От 15 години в ежедневната ни практика рутинно навлезе приложението на OCT (оптична кохерентна томография). Тази методика позволява получаването на напречен образ на ретината с резолюция под 5 микрона. Детайлно се визуализира натрупването на течността и образуването на кистични пространства в ретината (Фиг. 4). След поставянето на диагнозата с приложението на ФА и ОСТ еволюцията и отговора на терапията в съвременната практика се проследяват чрез ОСТ.

 
Фигура 3:

 
Фигура 4:

 
Лазерната терапия

беше средство на избор за лечението на ДМО дълги години. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) създаде подкрепени с клинични доказателства насоки за терапията му чрез лазерна фотокоагулация . Точните механизми на действие при намаляване на отока не са известни.

Предполага се унищожаване на фоторецепторите, които имат висока консумация на кислород, повишена оксигенация на ретината чрез дифузия от хороидеята, продукция на цитокини от РПЕ[8]. Според данните от ETDRS пациентите с ДМО, третирани с лазер в по-малък процент имат загуба на зрение (12% на 24%), сравнени с контролната група за период от три години. Тези факти обаче са валидни основно за пациенти с фокален едем, при който се прилага локално лазер в зоните на нарушен пермеабилитет. Това лечение е ефективно за разлика от терапията на дифузния едем с лазер, където прилаганата грид техника не е с такъв успех[9,10]. Въпреки че е ефективна в някои случаи на ДМО, фотокоагулацията по протокола на ETDRS може да изисква прилагане на лазерното петно близо до центъра на макулата. С течение на времето коагулатът може да доведе до прогресираща атрофия на ретинения пигментен епител (РПЕ) и невроретината, както и да увеличи размера си.

Неправилно приложена лазер коагулация може да има като страничен ефект появата на централен скотом, нарушение на цветното зрение, поява на епиретинена мембрана. В опит да се избегнат тези странични ефекти прилаганите лазертерапии днес са с намален интензитет. Една от алтернативите в това отношение е подпраговата лазеркоагулация с диоден лазер, при която приложените импулси са с много по-малка продължителност и предимствата са, че не причиняват увреда на РПЕ и подлежащата хориоидея^[11].

Въвеждането на фармакологичните средства в терапията на ДМО се основава на патогенезата на развитието на ДМО, тъй като нивата на VEGF са увеличени в ретината и стъкловидното тяло на очите с диабетна ретинопатия. Доказано е, че VEGF увеличава пропускливостта на съдовете in vivo и е важен медиатор на разпадането на Кръвно ретинената бариера, затова терапията, която инхибира VEGF, представлява ефективна терапевтична възможност, насочена към патогенеза на ДМО и основната роля, която VEGF играе в неговото развитие. Анти-VEGF препаратите, които са се използвали в офталмологичната практика са: Pegaptanib (аптамер), Bevacizumab (антитяло, което свързва всички изоформи на VEGF), Ranibizumab (фрагмент от антитяло) и Aflibercept (фузионен протеин с Fc фрагмент, който свързва както всички форми на VEGF, така и PGF. Първото лекарство против VEGF, използвано за лечение на DME, е Pegaptanib – 2004 г. (Macugen), което избирателно блокира 165-изоформата на VEGF^[12]. Резултатите от клиничната практика в годините доказаха, че anti-VEGF препаратите, които блокират всички изоформи на VEGF са с много по-добра ефективност. Ефикасността на Bevacizumab 2004 г. (Avastin) и Ranibizumab^[13] е доказана в рандомизирани контролирани клинични изпитвания през 2010 г. и тази на aflibercept през 2014 г.^[14]. Проспективното, рандомизирано, сравнително проучване за ефективност на тези три лекарства (Protocol T, DRCR.net) не показва разлика в ефикасността на трите лекарства в очите със средно изразен ДМО и зрителна острота 20/40 (около 50%) или по-добра при 1 и 2-годишно проследяване. В очите с по-ниска зрителна острота 20/50 или по-лошо, проучванията показват, че Аflibercept е дал по-добри резултати спрямо Ranibizumab и Bevacizumab на първата година, докато на втората година Аflibercept няма това предимство пред Ranibizumab, но остава по-добър от Bevacizumab^[15,16].

Bevacizumab е одобрен от FDA (Федерална агенция за храните и лекарствата) за лечение на напреднали солидни ракови заболявания, но се използва и като off-label препарат и при лечението на ДМО, поради факта че е с по-ниска цена от одобрените от FDA очни анти-VEGF лекарства.

Ziv-aflibercept (Zaltrap, Regeneron) е системно формулиран aflibercept в буфериран разтвор с по-висок осмоларитет (1000 mOsm/L) от aflibercept^[17].

Приложението на anti-VEGF терапията следва схеми на приложение, които са доказали своята ефективност след множество клинични проучвания (Фиг. 5).

Фигура 5: ДМО преди и след терапия с anti-VEGF

 
Ролята на възпалението и неговите медиатори е част от механизмите за развитието на ДМО. Кортико­стероидите, които повлияват този аспект от развитието на отока за първи път са използвани за лечение на DME през 2001 г.^[18]. Триамцинолон, дексаметазон и флуоцинолон се използват под много форми, включително суспензии за твърди частици и твърди устройства с бавно освобождаване.

Protocol B на DRCR.net показа, че фокалният лазер води до по-добри зрителни резултати на третата година от проучването спрямо триамцинолон 1 или 4 mg, приложени интравитерално^[19]. Страничните ефекти на приложението на кортикостероидите в стъкловидното тяло макар и в различна степен са катаракта във факични очи и повишаване на вътреочното налягане. Всичко това отрежда на терапията с кортикостероиди второстепенна роля след анти-VEGF терапията в лечението на ДМО, т.е. при пациенти, които вече са лекувани с анти-VEGF (след 3-6 инжекции) без отговор на терапията е разумно да се премине към стероидна терапия (ICG).

Като терапия от първа линия може да се разглежда употребата на стероиди при пациенти, които имат анамнеза за сериозно сърдечно-съдово събитие, поради повишения риск за повторни такива.

Хирургично лечение на ДМО

Предимствата от оперативно лечение (PPV-Pars Plana Vitrectomy) са ясни и сигурни при наличие на тракция на стъкловидното тяло върху ретината в областта на макулата. Хирургичното лечение премахва тракционния момент в патогенезата и повлиява благоприятно отока.

Спонтанното отлепване на стъкловидното тяло подобрява състоянието на макулата, свързано е с намаление на ДМО и подобрение на зрителната острота^[20]. Ефектът на PPV върху нетракционния ДМО остава несигурен, въпреки че се предполагат няколко теории: отстраняването на патологичното стъкловидно премахва и субклинични тракции в областта на макулата, елиминиране на медиатори на възпалението, които биха могли да повишат пропускливостта на съдовете, както и подобряване на концентрацията на кислород в стъкловидната кухина и др.

Хирургичното лечение на ДМО трябва да се обмисли въз основа на състоянието на стъкловидното тяло и ретината. Наличието на тракция в областта на макулата може да бъде индикация за PPV в очите с ДМО^[21].

Нови терапии

Ангиопоетинният път е друга потенциална мишена в патогенезата на макулния оток. Ангиопоетините са растежни фактори, които взаимодействат с рецепторите на тирозин киназа, локализирани главно върху ендотелните клетки. Тези рецептори са известни също като Tie2 рецептори. Когато тези Tie рецептори се активират, те повишават съдовата стабилност и оцеляването на ендотелните клетки, адхезията и стабилността на междуклетъчните връзки, стабилизирайки кръвноретинената бариера^[22]. Ang-2 е цитокин с възпалителни и ангиогенни свойства, който се експресира чрез ендотелните клетки, като нивата му се регулират от различни цитокини, включително VEGF, както и хипоксия и нивото на кръвната захар. Той е повишен в очи с клинично значим ДМО, както и при пролиферативна диабетна ретинопатия. Ang-2 води до сенсибилизация на ендотелните клетки към фактор на тумор некроза (TNF)-α и последваща експресия на ICAM-1 и действа като отрицателен регулатор на Tie рецепторите, като увеличава съдовата пропускливост^[23].

В процес на изпитване и разработка са нови фармакотерапии и изследването на нови пътища за повлияване на патогенезата за развитие на диабетния макулен оток като: повлияване на каликреин-кининовата система, приложение на сиролимус, повлияване на интегрин- рецепторите, съдов адхезивен протеин-I (VAP-I) и др.^[24].

Разпространението на DME се увеличава в световен мащаб, главно поради увеличаване на диабет тип 2. Разбирането на анатомията на ретината и патогенетичните механизми за развитието на ДМО ни помага за намиране на най-ефективната терапия. OCT е от решаващо значение при поставянето на диагнозата и проследяването на лечението. Продължителната терапия с анти-VEGF е първа линия на лечение за ДМО. Лазертерапията (фокален или грид), интравитреални инжекции на кортикостероиди и витректомия имат второстепенна роля в определени случаи. Метаболитният контрол на кръвната захар, кръвното налягане и серумните липиди е основата на терапията за ДМО.

 
книгопис:
1.    JCI Insight. 2017;2(14):e93751. https://doi.org/10.1172/jci.insight.93751.
2.    J.W. Yau, S.L. Rogers, R. Kawasaki, Meta-analysis doe eye disease (META-EYE) study group, et al.Global prevalence and risk factors of diabetic retinopathy Diabetes Care, 35 (2012), pp. 556-564.
3.    Das, P.G. McGuire, S. RangasamyDiabetic macular edema: Pathophysiology and novel therapeutic targets Ophthalmology, 122 (2015), pp. 1375-1394.
4.     Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL: The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology 1984;91:1464-1474.
5.    M. Brownlee The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism Diabetes, 54 (2005), pp. 1615-1625.
6.    Arjamaa, M. NikinmaaOxygen-dependent diseases in the retina: role of hypoxia-inducible factors Experimental Eye Research, 83(2006), pp. 473-483.
7.    Klaassen I, Van Noorden CJ, Schlingemann RO. Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions. Prog Retin Eye Res 2013; 34: 19–48.
8.    Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A, Zarbin MA. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Surv Ophthalmol 2009; 54(1): 1–32.
9.     Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol 1985; 103(12): 1796–1806.
10.    Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 2. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1987; 94(7): 761–774.
11.    Vujosevic S, Martini F, Convento E, Longhin E, Kotsafti O, Parrozzani R et al. Subthreshold laser therapy for diabetic macular edema: metabolic and safety issues. Curr Med Chem 2013; 20(26): 3267–3271.
12.    Cunningham ET Jr., Adamis AP, Altaweel M, Aiello LP, Bressler NM, D’Amico DJ, et al. A phase II randomized double‐masked trial of pegaptanib, an anti‐vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology 2005;112:1747‐57.
13.    Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, Boyer DS, Patel S, Feiner L, et al. Ranibizumab for diabetic macular edema: Results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthalmology 2012;119:789‐801.
14.    Brown DM, Schmidt‐Erfurth U, Do DV, Holz FG, Boyer DS, Midena E, et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema: 100‐week results from the VISTA and VIVID studies. Ophthalmology 2015;122:2044‐52.
15.    Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Aiello LP, et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 2015;372:1193‐203.
16.    Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Bressler NM, Bressler SB, et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema: Two‐year results from a comparative effectiveness randomized clinical trial. Ophthalmology 2016;123:1351‐9.
17.    Andrade GC, Dias JR, Maia A, Farah ME, Meyer CH, Rodrigues EB, et al. Intravitreal injections of ziv‐aflibercept for diabetic macular edema: A pilot study. Retina 2016;36:1640‐5.
18.    Jonas JB, Söfker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2001;132:425‐7.
19.    International Council of Ophthalmology. ICO guidelines for diabetic eye care. http://www.icoph.org/downloads/ICOGui-delinesforDiabeticEyeCare.pdf. Accessed December 1, 2017.
20.    Hikichi T, Fujio N, Akiba J, Azuma Y, Takahashi M, Yoshida A: Association between the short-term natural history of diabetic macular edema and the vitreomacular relationship in type II diabetes mellitus. Ophthalmology 1997;104:473-478.
21.    Bonnin S, Sandali O, Bonnel S, Monin C, El Sanharawi M: Vitrectomy with internal limiting membrane peeling for tractional and nontractional diabetic macular edema: Long-term Results of a Comparative Study. Retina 2015;35:921-928.
22.    Agarwal A, Afridi R, Hassan M, et al. Novel therapies in development for diabetic macular edema. Curr Diab Rep. 2015;15:75.
23.    Campochiaro PA, Sophie R, Tolentino M, et al. Treatment of diabetic macular edema with an inhibitor of vascular endothelial-protein tyrosine phosphatase that activates Tie2. Ophthalmology. 2015;122:545‐554.
24.    Miller K, Fortun J: Diabetic Macular Edema: Current Understanding, Pharmacologic Treatment Options, and Developing Therapie. (2019). Asia-Pacific Journal of Ophthalmology. doi:10.22608/apo.2017529.