д-р Желязко Арабаджиев
Началник на отделение по медицинска онкология, Аджибадем Сити клиник МБАЛ Токуда, гр. София
HER2-свръхекспресията при рак на гърдата предполага заболяване, характеризиращо се с по-неблагоприятна прогноза, относително ранно и често метастазиране и по-кратка обща преживяемост. Анти-HER2 терапията с моноклоналните антитела (trastuzumab, pertuzumab) доскоро прилагана само в напреднало метастатично заболяване на гърдата, вече се наложи като утвърден стандарт в адювантното лекарствено лечение на определени типове рак. APHINITY е клинично проучване, сравняващо ефективността от добавянето на pertuzumab към стандартното адювантно лечение с trastuzumab/химитерапия. По време на SABCS 2019 г. бяха съобщени резултатите от 6-годишното проследяване на пациентките в това изпитване (втори междинен анализ) като беше посочена ползата от двойната блокада по отношение на времето, свободно от прогресия на инвазивна болест (invasive disease free survival iDSF) при пациентки с лимфонодулен ангажимент (N+ болест) – разлика от 4.5% в полза на двойната блокада (87.9% срещу 83.4%). За разлика от преходния междинен анализ, при настоящия не бе отчетена полза от двойната HER2 блокада по отношение на iDFS в групата пациентки с хормон-рецептор негативен рак на гърдата. На този етап данните за общата преживяемост (OS) не показват разлика в двете рамена, но това ще бъде окончателно потвърдено при финалния анализ (достигане на 640 смъртни случая в проучването). Не бяха съобщени нови сигнали за лекарствена токсичност, включително и кардиотоксичност.
Ключови думи: рак на гърдата, HER2-свръхекспресия, адювантно лечение, pertuzumab, trastuzumab, APHINITY проучване
Увод
През последните две десетилетия се наблюдава огромен напредък в терапевтичните режими за лечение на експресиращия рецептор за човешкия епидермален растежен фактор (human epidermial growth factor receptor HER2) рак на гърдата[1-4]. Анти-HER2 терапията с моноклоналните антитела (trastuzumab, pertuzumab) доскоро прилагана само в напреднало метастатично заболяване на гърдата, вече се наложи като утвърден стандарт в адювантното (последвало хирургичната интервенция)[5]. Дълго време лечението на пациентките с ранен рак на гърдата със свърхекспресия на HER2 рецептори по повърхността на туморната клетка се провеждаше с комбинация от химиотерапия (антрациклини и/или таксани) и trastuzumab до дванадесет месеца от началото на био-лечението[6].
Значителната ефективност на двойната блокада (trastuzumab и pertuzumab) на HER2-рецепторите беше потвърдена първо в клиничното проучване CLEOPATRA, при метастатично заболяване като първа линия лечение, като там резултатите, които бяха съобщени, промениха коренно прогнозата на тази пациентки[7].
В това клинично изпитване бяха сравнени резултатите в двете рамена – експерименталното (trastuzumab и pertuzumab на фона на инициално лечение с доцетаксел) срещу контролни рамена без pertuzumab или изобщо без биологична терапия.
Резултатите показаха почти 50% увеличение на свободната от прогресия преживяемост в експерименталното рамо (18.5 месеца срещу 12.4 месеца в контролното рамо, при p<0.001). Значително подобрение на общата преживяемост също беше докладвано от наскоро съобщени анализи. Тези резултати при метастазиралия рак на гърдата, доведоха до провеждане на допълнителни клинични изпитвания в по-ранни стадии на заболяването, а именно в адювантен и в неоадювантен стадий на лечението на ранна или локално авансирала болест.
В адювантен аспект може би най-значимите резултати от двойната блокада с trastuzumab и пертузумаб, с инициално приложение на химиотерапия, бяха получени в клиничното изпитване APHINITY[8]. Това е фаза 3 радномизирано изпитване, включващо HER2 позитивни пациентки, преминали оперативно лечение за неметастазиралото си заболяване, с висок риск от рецидив (метастази в лимфни възли и/или ER/PR отрицателен рецепторен статус). Pertuzumab или плацебо са били добавяни към адювантната химиотерапия и трастузумаб стандартно до 52 седмици от началото му, сътветно в експерименталното или контролното рамо (Фиг. 1).
Фигура 1:Дизайн на клинично изпитване APHINITY
В общата популация (ITT) резултатите показаха, че 3-годишната свободна от болест преживяемост с инвазивно заболяване (iDFS) е значително по-добра в рамото с двойна анти-HER2 блокада (T+P) в сравнение с контролното, като съответно 94.1% срещу 93.2% с HR от 0.77 (95%CI, 0.62–0.96; p=0.02)[9].
Първи междинен анализ на резултатите (2017 г.)[9]
На четвъртата година от проследяването бяха съобщени резултатите както следва – 92.3% срещу 90.6% в експерименталното спрямо контролното съответно (HR0.81 95%CI, (0.66-1.00, р=0.0446) (Фиг. 2).
Фигура 2: APHINITY – ITT първичен анализ на крайна цел iDFS
В субгруповия анализ, в групата на пациентки с лимфонодулен ангажимент (N+), ползите за пациентките са още по-големи (Фиг. 3).
Фигура 3: APHINITY – iDFS в субгрупата с лимфонодулно ангажиране (N+)
На четвъртата година от проследяването 89% от пациентките са били свободни от болестта в експерименталното рамо в сравнение с 86.7%, като се предполага, че тази разлика ще се увеличава напред във времето. Двойната блокада с trastuzumab и pertuzumab, като добавен към адювантната химиотерапия и продължена за стандартно 52 седмици от започването , предоставя 23% намаление на риска от рецидив на заболяването във високорисковата група пациентки с метастази в лимфните възли при диагнозата.
Втори междинен анализ на резултатите (2019 г.)
По време на San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 (SABCS19) бяха обявени резултатите от 6-годишното проследяване на пациентите в клинично изпитване APHINITY. За почти 72-месечно проследяване не е установена статистически сигнификантна полза по отношение на общата преживяемост от добавянето на pertuzumab към химиотерапия и trastuzumab в сравнение само химиотерапия/trastuzumab като адювантно лечение на пациентки с ранен HER2-позитивен рак на гърдата.
В този втори междинен анализ на общата преживяемост в ITT популацията, изследователите са установили по-малко смъртни случаи в съдържащото pertuzumab рамо (94.8% vs 93.9%), с разлика от 0.9%, което не е статистически значимо (Фиг. 4).
Фигура 4: Обща преживяемост в ITT популацията на 6-та година от проследяването
В настоящия втори междинен анализ при 508 пациенти са настъпили събития, влияещи върху изследваната първична крайна цел, свободната от болест преживяемост с инвазивно заболяване (iDFS). Актуализирани резултати по отношение на iDFS в общата ITT популация показаха, че добавянето на pertuzumab в адювантното им стандартно лечение с ХТ и trastuzumab, 90.6% от пациентите в рамото с pertuzumab и 87.8% в рамото с плацебо са били свободни от прогресия на болестта, което предоставя 2.8% релативна разлика между двете групи по отношение на свободната от прогресия преживяемост (Фиг. 5).
Фигура 5: iDFS в ITT популацията на 6-та година от проследяването
Изследователите посочиха, че абсолютната разлика от около 2.8% се дължи на намалението на далечното и локорегионалното метастазиране.
Не беше докладвана разлика между двете рамена в данните от първия и втория междинен анализ по отношение на честотата на възникване на метастази в ЦНС, втори тумор в контралатералната гърда и смъртта. Тук беше ясно посочено необходимостта от допълнителни проучвания и подходи за намаляване честотата на метастазиране в ЦНС, предилекционно място за HER2 позитивния рак на гърдата.
Като най-важен извод от този анализ бе посочено, че пациентките с N+ заболяване са имали по-голяма полза от добавянето на pertuzumab към стандартното адювантно лечение, изразяващо се в разлика от 4.5% в полза на двойната блокада (87.9% срещу 83.4%). Данните в субгрупата от пациентки, при които отсъства лимфонодулен ангажимент (N0) не показаха статистически значима разлика между двете рамена на проучването – 95.0% за експерименталното рамо и 94.5% при плацебо-рамото HR1.02 (95%CI, 0.69-1.53 ) (Фиг. 6).
Фигура 6: Резултати за iDFS в зависимост от лимфонодулен ангажимент при 6-годишно проследяване
Друг интересен факт бе съобщен по отношение на предиктивната стойност на хормоналния статус за първичната крайна цел iDFS. В първия анализ на резултатите през 2017 г., бе съобщено за увеличена полза по този показател от добавянето на pertuzumab в хормон-рецептор негативната група. При настоящия анализ на данните такава зависимост не беше установена (Фиг. 7).
Фигура 7: Резултати за iDFS в зависимост от хормон-рецепторният статус при 6-годишно проследяване
В настоящия междинен анализ бяха съобщени 272 смъртни случая, настъпили в проучването. Това представлява 42.5% от необходимия брой смъртни случая за предоставяне на окончателния анализ за общата смъртност в това изпитване. Следващият междинен анализ се планира след 2.5 години, след което при достигане на необходимия брой крайни точки (640 смъртни случая) в проучването, ще бъде проведен и окончателния анализ на резултатите.
В този анализ не бяха посочени нови сигнали за лекарствена токсичност, като по отношение на кардиотоксичността в отчетният 6-годишен период честотата на тази нежелана лекарствена реакция е била <1%.
Изводи и препоръки
След съобщаване на резултатите от втория междинен анализ, изследователите в APHINITY предположиха, че на базата на отличните данни за пациентите с неангажирани от метастази аксиларни лимфни възли (N0 болест), трябва да се мисли за де-ескалация на терапията, като не се оправдава в тази група да се прилага интензивна терапия. Все пак само един биомаркер, нодалният статус в случая, не е достатъчен на този етап да се де-ескалира както продължителността на анти-HER2 терапията при негативен нодален статус, така и обемът на химиотерапията, като например се изключи приложението на антрациклини, които обичайно предхождат таксановото лечение при тези пациенти.
Работи се по създаването на оценъчна скала, включваща данните за нодален статус, размер на тумора, степен на диференциация, степен на туморна лимфоцитна инфилтрация и брой на HER2 генни копия[11]. Чрез тази скала пациентите с HER2 позитивен рак на гърдата ще бъдат разделени в различни рискови групи, като съответно на всяка група ще бъде определена ползата от двойната анти-HER2 блокада. Чрез тази скала също така ще може да се определи дали определени пациентки с позитивен нодален статус ще могат да имат полза и при де-ескалирана терапия, както и такива с негативен нодален статус биха имали нужда от по-интензивна терапия.
В резултат на тези разсъждения, включително данните от втория междинен анализ на APHINITY, вероятно може да предложим следния алгоритъм на поведение при ранен рак на гърдата HER2 позитивен и независимо от хормон рецепторния статус (Фиг. 8)[12].
Фигура 8: Предложение за актуализация на алгоритъм на терапевтично поведение при ранен HER2-позитивен рак на гърдата, Jo Chien, UCSF, presented at SABCS19
Де-ескалацията на терапията и определяне на пациентски подгрупи с определени характеристики на заболяването, ще донесе както намаляване на лекарствената токсичност от препаратите, така и ще намали финансовата тежест на лечението, която също представлява предизвикателство пред лекуващите екипи и здравно-осигурителните институции.
книгопис:
1. Sjogren, S., Inganas, M., Lindgren, A., Holmberg, L. & Bergh, J. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers. J. Clin. Oncol. 16, 462–469 (1998).
2. Debiasi, M. et al. Efficacy of anti-HER2 agents in combination with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for early and locally advanced HER2-positive breast cancer patients: a network meta analysis. Front. Oncol. 8, 156 (2018).
3. Hicks, D. G. & Kulkarni, S. HER2+ breast cancer. Am. J. Clin. Pathol. 129, 263–273 (2008).
4. Mitri, Z., Constantine, T., & O’Regan, R. (2012). The HER2 Receptor in Breast Cancer:Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy. Chemotherapy Research and Practice, 2012, 1–7. https://doi.org/10.1155/2012/743193
5. Camejo, N., Castillo, C., Alonso, R., Rivero, E., Mezquita, C., Rosich, A., … Delgado, L. B. (2018). Efficacy of trastuzumab for HER-2 positive breast cancer in a real-life setting: A decade of experience under national treatment coverage regulations. Journal of Clinical Oncology. https://doi.org/10.1200/jco.2018.36.15_suppl.e18789
6. Jackisch, C., Piccart, M., Gelber, R., Procter, M., Goldhirsch, A., DeAzambuja, E., … Cameron, D. (2016). Abstract PD5-01: HERA trial: 10 years follow up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive early breast cancer – Final analysis. https://doi.org/10.1158/1538-7445.sabcs15-pd5-01
7. Swain, S. M. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positivemetastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 14, 461–471 (2013).
8. Von Minckwitz, G. et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 377, 122–131 (2017).
9. Von Minckwitz, G., Procter, M., De Azambuja, E., Zardavas, D., Benyunes, M., Viale, G., Baselga, J. (2017). Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early her2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703643
10. Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al: Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab vs chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer. 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS1-04. Presented December 11, 2019.
11. Caparica, R., Brandão, M., & Piccart, M. (2019). Systemic treatment of patients with early breast cancer: recent updates and state of the art. Breast. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(19)311154
12. Chien, Jo:Early breast cancer: balancing risk and toxicity. 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS1-06. Presented December 11, 2019.