Кетамин в лечението на голямо депресивно разстройство

Широката разпространеност на депресивното разстройство, наред с огромната му лична и обществена значимост, десетилетия наред тласкат изследователите към изясняване на подлежащите механизми и повлияването им. Настоящите медикаменти за лечение на депресия (моноаминергичните антидепресанти) постигат само ограничен успех в тази насока. Ето защо последните години усилията са насочени към проучване на ролята на други медиаторни системи. Най-обещаваща до момента е глутаматната в лицето на кетамин. Посредством блокиране на NMDA рецептора той инициира поредица от вътреклетъчни каскади, които водят до повишаване на невропластичността, а това се транслира клинично в бързо подобряване на депресията. И макар на все още ранен етап от проучването резултатите да изглеждат обнадеждаващи, независимо от пътя на въвеждане, се постига понижаване на депресивните симптоми и суицидалитета в рамките на часове, а ефектът на еднократна интравенозна доза продължава до седмица. В съответствие с това от 2019 г. интраназална форма на S(+)-кетамин е официално разрешена за употреба. Най-ефективните дозови режими, най-подходящите пътища на администрация и най-удобните схеми на приложение предстои да бъдат категорично уточнени, а някои от потенциалните странични ефекти налагат предпазлив подбор на пациентите, на които се прилага и внимателното им наблюдение. Независимо от това кетамин представлява една перспективна възможност за повлияване на това инвалидизиращо заболяване и дава нова надежда на страдащите от него.

Kлючови думи: глутамат, кетамин, депресия, суицид

Въведение

Депресията е хронично, тежко, инвалидизиращо заболяване, което засяга милиони хора по цял свят и променя живота им до неузнаваемост^[1]. Въп­реки постигнатия огромен напредък в диагностицирането и лечението , значителен дял от случаите остават неповлияни (напълно или частично) и не достигат до състояние на ремисия^[2]. Одобрените и препоръчвани от ръководства и експерти намеси включват психотерапия и медикаменти^[3,4], от които златен стандарт са селективните инхибитори на серотониновия транспорт (СИСТ)^[5]. Техният механизъм на действие, както и този на всички известни и използвани в практиката към момента антидепресанти, включва модулация на моноаминергичните системи в ЦНС – серотонин, норадреналин и домапин^[6]. На фона на стриктното им приложение в достатъчна доза за достатъчен период от време (минимум 2 месеца) и дори след поне два терапевтични курса – пациентите остават симптоматични и не достигат ремисия^[7]. Тази т.нар. терапевтично резистентна депресия (ТРД)^[8] според проучванията носи още по-сериозни последици за страдащите и обществото под формата на лични и икономически щети^[9] и е свързана с повишен риск от опити и реализирани суициди^[10]. Всичко това води до изместване на фокуса на усилията за лечение към други трансмитерни системи, сред които се откроява глутаматната^[11].

Кетамин

Глутамат е основният възбуден медиатор в ЦНС, действието на който се осъществява посредством два вида рецептори – метаботропни и йонотропни, които от своя страна се подразделят на подвидове – AMPA, NMDA и каинатни^[12].

Един от медикаментите, въздействащи на глутаматната система в мозъка, е кетамин. Той е некомпетитивен високоафинитетен антагонист на NMDA рецепторите, който възпрепятства свръхмерен калциев инфлукс и клетъчна увреда посредством блокиране на рецептора в областта на йонен канал^[13]. Въведен е в практиката през 1970 г. като анестетик^[14]. Едва през 2000 г. става ясно, че той има отношение към повлияването на симптомите на депресия^[15]. Това първопроходническо проучване демонстрира сред малък брой участници бърз и отявлен ефект върху симптомите на депресия, който се задържа до 3 дни след еднократна субанестетична интравенозна (и.в.) доза. То е последвано от голям брой репликиращи серии от случаи, незаслепени и двойно-слепи рандомизирани проучвания, сравняващи при различни условия ефикасността на кетамин сред пациенти с ТРД спрямо плацебо или активни субстанции в това число и при биполярна депресия. Вече са налице и систематични прегледи и мета-анализи на свързаната литература и всички те, въпреки относително краткия период, като че ли демонстрират ефикасността на медикамента^[16-24].

Механизъм на действие

Приложението на кетамин, на този ранен етап от неговото проучване, е съпътствано от редица неясноти като се започне от точния механизъм на действието му. Предполага се, че отношение има подобряване на мозъчната пластичност посредством стимулиране на продукцията на BDNF и модулация на експресията на определени гени^[25]. Блокирането на NMDA рецептора от кетамин след поредица от реакции води до ангажиране и на втория вид йонотропен рецептор (AMPA), което, последвано от вътреклетъчни каскади, резултира в повишаване на производството на BDNF^[26]. До допълнителното му натрупване се стига и чрез активирането на гена mTOR (ангажиран в процесите на клетъчния растеж, делене и преживяване с отношение към мозъчния растеж и развитие), като в крайна сметка се достига усилен дендритен растеж и подобряване в синаптичното предаване^[27,28]. Описаният ефект върху производството на BDNF, предизвикан от кетамин, е изглежда по-бърз от този на използваните понастоящем антидепресанти, с което се обяснява и бързото му начало на действие^[29]. То именно е една от най-важните характеристики на действието на кетамин, наред с демонстрирания светкавичен (в рамките на часове след апликацията) антисуициден ефект^[30,31]. Предвид факта, че при стандартно ползваните моноаминергични антидепресанти повлияването на симптомите се очаква в порядъка на седмици – период рисков за възникване или обостряне на налични суицидни мисли[32], това бързо начало на действието е от огромно значение.

Ефективност, ход на повлияването, приложение – еднократни/многократни апликации

Ходът на този бърз ефект, измерван чрез подобрение на депресивните симптоми, изява на клиничен отговор (дефиниран като редукция с 50% от оценъчна скала на депресивни симптоми след лечението) и постигане на клинична ремисия след еднократно приложение, е с начало 40 мин, максимален ефект 24 часа и продължителност на действието около 7 дни след апликацията и релапс на симптомите между 1 и 2 седмици след нея^[18,20,23]. В опит да се удължи действието на медикамента, много усилия се насочват към изследване на ефектите на многократно дозиране. Мета-анализите като цяло са единодушни за по-високата му ефективност, но според единия, докато антидепресивният ефект на единична инфузия се изчерпва след максимум 14 дни, то при многократното дозиране медианата на времето до релапс е от порядъка на 18-19 дни след последната инфузия – период само малко по-продължителен от този при еднократното дозиране^[18]. Най-новият мета-анализ^[24] е насочен специално към сравняване ефективността на еднократно срещу многократно приложение на кетамин и демонстрира, че въпреки отличния първоначален клиничен ефект, той се изчерпва около седмица след преустановяване на приложението.

Доза

Отворен остава и въпросът за ефективната доза. Тя гравитира около еднократна 40-минутна интравенозна инфузия на 0.5 mg/kg, която е и най-често използваната и респ. демонстрирана като ефективна доза^[17]. Проверявана е и ефективността на 0.2 mg/kg, но резултатите са по-скоро конфликтни^[23].

Странични ефекти

Подобно на всеки медикамент, приложението на кетамин е свързвано с определен профил на странични ефекти. Той е възприеман като благоприятен и медикаментът се счита за безопасен, прилаган в анестетични дози (в съотв. дози 1-3 mg/kg). Предвид това субанестетичните дози, използвани за лечението на депресия (0.1-0.75 mg/kg не би следвало да представляват сериозно препятствие за употребата му^[33]. И все пак някои от тях налагат повишено внимание и наблюдение при употреба. Поради антагонизма на NMDA-рецепторите дори в субанестетични дози едни от най-често наблюдаваните странични ефекти са дисоциативни състояния и възприятни разстройства^[34]. Има съобщения за дозозависимото им усилване, но при сравнително бърза инфузия (2 до 5 min спрямо стандартните 40 min)^[13]. Често наблюдаваните дисоциации, психозомиметични ефекти и манийни симптоми обикновено изчезват от 80 min до 4 часа след апликацията. При многократно дозиране те се запазват на относително еднакво ниво (без прогресивно влошаване). Известни са и хемодинамичните странични ефекти на кетамин. В контролираните проучвания най-често съобщаваните от тях са тахикардия и повишено артериално налягане. Рядко са наблюдавани случаи на рефрактерна на бета-блокери хипертензия. Тези ефекти са обичайно леко изразени и отминават до 4 часа след инфузията и подобно на дисоциативните не кумулират при многократно приложение^[17]. Често докладвани са и влошаване на когнитивното функциониране^[35].

Съобщавани са още обърканост, еуфория, замайване, повишено либидо, сухота в устата, всички леко изразени и отзвучаващи в рамките на 80 min след инфузията^[22].

Предвид сравнително скорошното начало на проучване ефектите на кетамин в тези дози и при тези показания, сравнително по-слабо проучен остава въпросът за ефектите при дългосрочно прилагане. Наблюденията при пациенти със зависимости показват висока честота на проява на уринарни смущения (основно от страна на долния уринарен тракт, в това число интерстициален цис­тит) и когнитивни нарушения^[33]. В тази връзка внимание изисква и потенциалът на кетамин за формиране на зависимост и злоупотреба.

Път на приложение

Макар, както бе посочено по-горе, в огромната си част да са леко изразени и бързопреходни, тези странични ефекти в съчетание с инвазивния метод на приложение затрудняват свободното прилагане на кетамин в извънклинични условия. Това фокусира усилията на изследователите към проучване на други пътища на въвеждане.

Обект на проучвания са били както мускулният, така и сублингвалният (с.л.), субкутанният (с.к.), пероралният (п.о.) и интраназалният (и.н.) път на приложение. Те са доста по-ограничени както по брой, така и по качество – голяма част от наличните данни са от описания на клинични случаи, а там, където са налични контролирани проучвания, броят изследвани лица обикновено е малък; някои не са използвали плацебо контрола; при огромната част от пациентите изследванията са провеждани на фона на приеманото до момента лечение. Всичко това изисква предпазливо интерпретиране на резултатите, но като цяло дан­ните са обнадеждаващи както по отношение на ефективността, така и по отношение на поносимостта. Трябва да се отбележи и че за разлика от огромната част от изследванията, при които кетамин се прилага интравенозно, проучванията с мускулно, подкожно, перорално, сублингвално и интраназално приложение са по-често с многократни апликации.

При интрамускулния път (и.м.) на въвеждане е регистрирана добра ефективност. Демонстриран е дори сравним ефект на доза 0.25 mg/kg с този на стандартно използваната при и.в. приложение 0.5 mg/kg^[17]. Според листовката с продуктовата информация на Кеталар^[36] изявата на психозомиметични странични ефекти при този път на въвеждане е по-рядка в сравнение с интравенозния. Той обаче остава инвазивен метод, свързан при това с интензивна болка на мястото на приложение.

По-малко инвазивните сублингвално, интраназално и особено перорално приложение като цяло са свързани с по-малко странични ефекти спрямо и.в., което се обяснява с по-бавното повишаване на кръвните нива на кетамин^[17].

Ефективност е демонстрирана при използване на сублингвални и подкожни формулировки при това при доста ниски дози и отличен профил на странични ефекти (специално хемодинамични; при с.л. практически се съобщават само леко замайване, тахикардия и изтръпване на устата^[17]), но резултатите са от по едно-единствено проучване^[37,38].

Малко повече на брой изследвания са налични за перорален и интраназален кетамин. Пероралното приложение заради екстензивен портален метаболизъм е свързвано с ниска бионаличност (между 17% и 20%) на кетамин^[22] и за сметка на по-високи нива на норкетамин спрямо нивата при и.в. приложение. Норкетамин е активният метаболит на кетамин и по-високите му нива са асоциирани с по-голяма продължителност на действие^[35]. За сметка на това обаче наблюдаваният ефект при перорална администрация изглежда настъпва след доста по-дълъг период (до 14 дни)^[17]. Отношение към този факт се отдава на значително по-ниската ефективност на норкетамин, която се равнява на едва ⅓ от тази на родителското съединение^[36]. При този път на въвеждане обаче не се откриват странични ефекти, вкл. такива, свързани с виталните показатели^[17].

Интраназалните форми на кетамин също са демонстрирали добра ефективност, по-малко странични ефекти в сравнение с и.в. (докладвани са само умора, паметови затруднения и съобщаваното от пациентите “странно чувство”, всички леко изразени и отзвучаващи в рамките на 4 часа от интервенцията^[22]) и равносилна на него мощност^[35,39]. Тези първоначални данни са последвани от няколко контролирани проучвания, въз основа на резултатите от които през месец март 2019 г. в САЩ интраназалната формулировка на S(+) кетамин е официално разрешен за употреба^[40].

I.N. S(+) КЕТАМИН

Кетамин съществува под формата на два енантиомера – S(+) и R(-) кетамин. Наличният на пазара кетамин съдържа равни количества и от двата. Тези енантиомери се различават по редица параметри, сред които и възможните странични реакции^[14]. Повечето изследвания върху антидепресивния ефект на кетамин използват рацемичната смес^[17], но активният енантиомер S(+) кетамин е два пъти по-силен от рацемата и четири пъти по-силен от R(-) кетамин^[13]. При това, макар все още некатегорично потвърдени, съществуват известни данни, че той има по-слаб потенциал за предизвикване на психозомиметични ефекти^[17,34].

На базата на горните данни и вследствие на проведените пет рандомизирани проучвания за оценка на ефективността и поддържането на ремисия/отговор от лечението, S(+) кетамин е одобрен за лечение на ТРД (след неуспешен опит за повлияване с някой от наличните до момента антидепресанти) в комбинация с антидепресант. Въпреки това поради някои от възможните странични ефекти (седация, дисоциации, хипертензивни реакции, суицидни мисли у пациенти до 24 год.), както и поради потенциала за злоупотреба, разрешението за употреба е само за приложение в рамките на специална програма в определени клиники и след обучение на персонала^[40]. Същите тези странични ефекти са обикновено бързопреходни (изчезват до 4 часа) и леко изразени, но въпреки това налагат двучасово наблюдение след апликацията.

Необходим е внимателен подбор на пациентите, подходящи за лечение с кетамин, поради потенциала за предизвикване на зависимост, който го прави неподходящо за пациенти с известна употреба на психоактивни вещест­ва, както и поради вероятността за предизвикване на дисоциативни и възприятно-представни разстройства, която препятства употребата му при пациенти с психотични симптоми. Предстои да бъдат уточнени дългосрочните странични ефекти, а и да бъдат проследени действието и поносимостта му в реалната клинична практика, където се наблюдава и психиатричен, и соматичен коморбидитет, и разнородни медикаментозни комбинации. Независимо от съпътстващите неясноти обаче кетамин и неговите форми дават нова надежда за пациентите с депресия.

Заключение

Кетамин предоставя нова, вълнуваща възможност за лечение на пациентите с терапевтично ре­зис­тентна депресия. Характеристиките на всички аспекти, свързани с употребата му, са необичайни в контекста на актуално използваните медикаменти, като се започне от механизма на действието, бързия антидепресивен (и антисуициден) ефект, отсъствието на някои характерни, но неприятни за пациента странични ефекти, като напълняване и сексуална дисфункция. Проучванията върху действието му са все още на ранен етап и тепърва предстои по-задълбочено изясняване на точния механизъм на действието му, модела и продължителността на ефектите му, най-подходящите доза и път на приложение, както и пълен профил на краткосрочните и дългосрочни странични ефекти. Въп­реки това наличните данните са многообещаващи и дават повод за оптимистичен поглед към бъдещето на лечението на депресия.

 
книгопис:
1.    Baune BT, Adrian I, Jacobi F. Medical disorders affect health outcome and general functioning depending on comorbid major depression in the general population. Journal of Psychosomatic Research 2007;62(2):109-118. doi:10.1016/j. jpsychores.2006.09.014.
2.    Balestri M, Calati R, Souery D, et al. Socio-demographic and clinical predictors of treatment resistant depression: a prospective European multicenter study. J Affect Disord 2016;189:224–32.
3.    Gelenberg AJ. A review of the current guidelines for depression treatment. J Clin Psychiatry 2010;71(7):e15. doi:10.4088/JCP.9078tx1c.
4.    Cleare A, Pariante C, Young A, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015;29:459–525. doi: 10.1177/0269881115581093.
5.    Keitner G, Mansfield A. Management of treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am 2012;35(1);249-65. doi:10.1016/j. psc.2011.11.004.
6.    Khushboo, Sharma B. Antidepressants: mechanism of action, toxicity and possible amelioration. J Appl Biotechnol Bioeng 2017;3(5):437-48. doi: 10.15406/jabb.2017.03.00082.
7.    Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1905-17. doi: 10.1176/ajp.2006.163.11.1905.
8.    Al-Harbi KS. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence 2012;6:369-88. doi: 10.2147/PPA.S29716.
9.    Amos TB, Tandon N, Lefebvre P, et al. Direct and indirect cost burden and change of employment status in treatment-resistant depression: a matched-cohort study using a US commercial claims database. J Clin Psychiatry 2018;79:24-32. doi: 10.4088/JCP.17m11725.
10.    Bennabi D, Aouizerate B, El-Hage W, et al. Risk factors for treatment resistance in unipolar depression: a systematic review. J Affect Disord 2015;171:137-41. doi: 10.1016/j.jad.2014.09.020.
11.    Matthews D, Henter I, Zarate C. Targeting the glutamatergic system to treat major depressive disorder: Rationale and progress to date. Drugs 2012;72(10):1313-33. doi:10.2165/11633130- 000000000-00000.
12.    Niciu MJ, Kelmendi B, Sanacora G. Overview of glutamatergic neurotransmission in the nervous system. Pharmacy Biochem Behav 2012;100(4):656-64. doi:10.1016/j.pbb.2011.08.008.
13.    Mion G, Villevieille T. Ketamine pharmacology: an update (pharmacodynamics and molecular aspects, recent findings. CNS Neurosci Ther 2013;19:370-80. doi: 10.1111/cns.12099.
14.    Reich DL, Silvay G. Ketamine: An update on the first twenty-five years of clinical experience. Can J Anaesth 1989;36(2):186-97. doi:10.1007/BF03011442.
15.    Berman RM, Cappiello A, Oren DA, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000;47(4):351-54. doi:10.1016/S0006-3223(99)00.
16.    Fond G, Loundou A, Rabu C, et al. Ketamine administration in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychopharm 2014;231(18):3663-76. doi: 10.1007/s00213-014-3664-5.
17.    Ryan WC, Marta CJ, Koek RJ. Ketamine and depression: a review. International Journal of Transpersonal Studies 2014;33(2):40-74. doi: 10.24972/ijts.2014.33.2.40.
18.    Coyle CM, Laws KR. The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2015;30:152-63. doi: 10.1002/hup.2475.
19.    Lee EE, Della Selva MP, Liu A, et al. Ketamine as a novel treatment for major depressive disorder and bipolar depression: a systematic review and quantitative meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry 2015;37(2): 178-84. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2015.01.003.
20.    McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychol Med 2015;45(4):693-704. doi:10.1017/S0033291714001603.
21.    Alberich S, Martinez-Cengotitabengoa M, Lopez P, et al. Efficacy and safety of ketamine in bipolar depression: a systematic review. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2017;10(2):104-12. doi: 10.1016/j.rpsm.2016.05.005.
22.    Grady SE, Marsh TA, Tenhouse A, et al. Ketamine for the treatment of major depressive disorder and bipolar depression: A review of the literature. Ment Health Clin 2017;7(1):16-23. doi: 10.9740/mhc.2017.01.016.
23.    Corriger A, Pickering G. Ketamine and depression: a narrative review. Drug Des Devel Ther 2019;13:3051-67. doi: 10.2147/DDDT.S221437.
24.    Kryst J, Kawalec P, Mitoraj AM, et al. Efficacy of single and repeated administration of ketamine in unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of randomized clinical trials [published online ahead of print, 2020 Apr 16]. Pharmacol Rep 2020;10.1007/s43440-020-00097-z. doi:10.1007/s43440-020-00097-z.
25.    Sattar Y, Wilson J, Khan AM, et al. A review of the mechanism of antago- nism of N-methyl-D-aspartate receptor by ketamine in treatment-resistant depression. Cureus 2018;10(5):e2652. doi:10.7759/cureus.2652.
26.    Autry AE, Adachi M, Nosyreva E, et al. NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioral antidepressant responses. Nature 2011;475(7354):91-5. doi:10.1038/nature10130.
27.    Marsden WN. Synaptic plasticity in depression: molecular, cellular and functional correlates. Prog in Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013;43:168-84. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.12.012.
28.    Ignácio ZM, Réus GZ, Arent CO, et al. New perspectives on the involvement of mTOR in depression as well as in the action of antidepressant drugs. Br J Clin Pharmacol 2016;82(5):1280-90. doi:10.1111/bcp.12845.
29.    Moylan S, Maes M, Wray N, et al. The neuroprogressive nature of major depressive disorder: pathways to disease evolution and resistance, and therapeu- tic implications. Mol Psychiatry 2013;18(5):595-606. doi: 10.1038/mp.2012.33.
30.    Price RB, Nock MK, Charney DS, et al. Effects of intravenous ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2009;66(5):522-6. doi:10.1016/j.biopsych.2009.04.029.
31.    Price RB, Iosifescu DV, Murrough JW, et al. Effects of ketamine on explicit and implicit suicidal cognition: a randomized controlled trial in treatment-resistant depression. Depress Anxiety 2014;31(4):335-43. doi:10.1002/da.22253.
32.    Björkenstam C, Moller J, Ringback G, et al. An association between initiation of selective serotonin reuptake inhibitors and suicide: a nationwide register-based case-crossover study. PLoS ONE 2013;8(9):73973. doi:10.1371/journal.pone.0073973.
33.    Andrade C. Ketamine for depreesion, 4: in what dose, at what rate, by what route, for how long, and at what frequency? J Clin Psychiatry 2017;78:7.
34.    Gao M, Rejaei D, Liu H. Ketamine use in current clinical practice. Acta Pharmacologica Sinica 2016;1-8. doi: 10.1038/aps.2016.5.
35.    Mathew SJ, Shah A, Lapidus K, et al. Ketamine for treatment-resistant unipolar depression: current evidence. CNS Drugs 2012;1;26(3):189-204. doi: 10.2165/11599770-000000000-00000.
36.    JHP Pharmaceuticals, LLC. Ketalar® ketamine hydrochloride injection [package insert]. Rochester, MI: JHP Pharmaceuticals, LLC. 2009.
37.    Lara DR, Bisol LW, Munari LR. Antidepressant, mood stabilizing and procognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16(09):2111-7. doi:10.1017/S1461145713000485.
38.    George D, Galvez V, Martin D, et al. Pilot randomised controlled trial of titrated subcutaneous ketamine in older patients with treatment-resistant depression. Am J Geriatr Psychiatry 2017;25(11):1199-209. doi: 10.1016/j.jagp.2017.06.007.
39.    Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, et al. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2014;76(12):970-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.03.026.
40.    SpravatoTM (esketamine) prescribing information. Titusville, New Jersey, 08560: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2019.