Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2020

HIV-асоциирана смъртност и причини за настъпването й при късно представящи се пациенти

виж като PDF
Текст A
Ивайло Паков, Цеца Дойчинова
Катедра по инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина ; Факултет по обществено здраве, МУ-Плевен


Приложението на съвременната антиретровирусна терапия значително повлиява очакваната продължителност и качество на живот на инфектираните с вируса на HIV-лица и респективно намалява асоциираната със заболяването смъртност. Като най-разпространени причини за смъртен изход сред късно представящите се HIV-позитивни пациенти, с прогресиращ имунен дефицит се посочват коинфекцията с туберкулоза, HIV-дефиниращи заболявания като пневмоцистна пневмония и други опортюнистични инфекции, както и различни HIV-определящи тумори. От друга страна, основните причини за настъпване на смърт при лица, провеждали антиретровирусна терапия се припокриват с тези сред общата неинфектирана популация, като с водещо значение са несвързаните с HIV неоплазми. Представено е клинично проучване на смъртността сред късно представили се HIV-позитивни пациенти, хоспитализирани в Клиниката по инфекциозни болести – гр. Плевен в периода 2016-2019 г. и определянето на специфичните фактори и причини за настъпването й.

ключови думи: HIV, смъртност, късно-представящи се пациенти, антиретровирусна терапия

 

Въведение

Въвеждането на съвременната, все по-ефективна и лесно приложима, комбинирана антиретровирусна терапия (cART), драматично повлиява очакваната продължителност на живота при инфектирани с вируса на HIV лица и респективно намалява асоциираната със заболяването смъртност[1].

Според глобалните данни на UNAIDS и CDC от края на 2019 г. около 38 млн. души живеят с вируса на HIV, като 24.5 млн. от тях имат достъп и провеждат антиретровирусна терапия. Близо 32 млн. души са починали от усложненията на СПИН от началото на епидемията. През 2018 г. около 770 000 са починали от СПИН, сравнено с 1.7 млн. през 2004 г. и 1.2 млн. починали през 2010 г. Установено е, че HIV-асоциираната смъртност е намаляла с повече от 33% след 2010 г.[2] Въпреки това, сравнено с популацията на неинфектираните с HIV, смъртността сред HIV-позитивните лица продължава да бъде от 3 до 6 пъти по-висока при пациенти, провеждали терапия и над 10 пъти по-висока при късно представящи се и пациенти с авансирал имунен дефицит[3]. Според съвременните дефиниции, като късно представящи се пациенти се определят късно диагностицирани след заразяването им лица и/или стартиращи терапия на по-късен етап от диагностицирането, с нисък брой CD4+ T-клетки – под 350 кл/µl (средни референтни стойности от 500 до 1500 кл/µl), или наличието на СПИН-определящо състояние, като опортюнистични инфекции, тумори и др. Към групата на пациентите с авансирал имунен дефицит се включват лица с брой CD4+ T-клетки под 200 кл/µl и/или наличието на СПИН-дефиниращо заболяване[4].    

Основните фактори, обуславящи установената по-висока смъртност сред популацията на HIV-инфектираните лица, могат да бъдат разделени в две основни категории – тази на HIV-свързани фактори и други, неасоциирани с налична HIV-инфекция (Фиг. 1).    

Фигура 1: Фактори, определящи смъртността сред HIV-позитивната популация

 
Разбира се, такова разделение е условно предвид непрекъснатото и динамично взаимодействие между различните фактори, в условията на изявена HIV-инфекция. Персистиращият или прогресиращ имунен дефицит, различната по степен резидуална виремия, наличието на коинфекции, на фона на негативните фактори от стила на живот, нарастващата коморбидност с увеличен прием на лекарствени медикаменти, определят ускорен процес на остаряване и повишен риск от настъпване на летален изход[3].    

Установено е, че основните причини за настъпване на смърт сред късно представящи се пациенти, починали през първите 3 месеца до 1 година след започване на терапия, са предимно СПИН-дефиниращи състояния[1]. На първо място се нареждат пулмоналните и екстрапулмонални усложнения на туберкулозната инфекция (M. tuberculosis), следвани от асоциираната с Pneumocystis jirovecii пневмония, криптококови и херпесни инфекции, HIV-aсоциирани тумори (Неходжкинови лимфоми, десиминиран Капоши сарком и др.). От друга страна, основните причини за настъпване на смърт при пациенти, починали след провеждана повече от 2 години антиретровирусна терапия, се припокриват с етиологията сред общата неинфектирана популация[3,5]. Като най-разпространени вече се посочват несвързаните с HIV неоплазми (белодробен, хепатоцелуларен, колоректален, анален карциноми и Ходжкинов лимфом)[6], следвани от острите сърдечно-съдови и неврологични инциденти, хроничните чернодробни и респираторни заболявания. Важно място заемат и други инциденти, като самоубийство, смърт в следствие на свръхдоза или други злополуки, обвързани със стила на живот на пациента и асоциираните с HIV неврокогнитивни нарушения[7].    


Цел

Клинично проучване на смъртността сред късно представили се HIV-позитивни пациенти, хоспитализирани в Клиника по инфекциозни болести, гр. Плевен в периода 2016-2019 г. и определяне на специфичните фактори и причини за настъпването ú.    


Материали и методи

Общият брой преминали пациенти в периода от разкриването на центъра за мониторинг и лечение на HIV-позитивни лица към УМБАЛ гр. Плевен през 2014 до 2019 г. е 68. От тях антиретровирусна терапия провеждат общо 48 пациента (70% от общия брой преминали), на проследяване (мониторинг без терапия) са двама (3%). Десет от пациентите (15%) са с неизвестен статус (неявяване повече от 6 месеца в центъра), двама (3%) са продължили терапията си в друг център. В периода 2014-2019 г. са починали общо шест HIV-позитивни лица (9% от общия брой преминали) (Фиг. 2).    

Фигура 2: Разпределение на HIV-позитивните пациенти, преминали през Клиниката по инфекциозни болести, гр. Плевен в периода 2014-2019 г.

 
Пациент 1    

60-годишен мъж, диагностициран като HIV(+) през 2008 г., но самоволно не е провеждал ART. Хоспитализиран през октомври 2016 г. по повод на персистиращи астеноадинамичен и консумативен синдроми в тежко общо състояние – кахетичен, с генерализирана цианоза и хиперпигментации по кожа, лимфонодуломегалия и тахидиспнея. Липсват съществени отклонения от лабораторните показатели, с изключение на CRP: 160 g/l. Изолиран от фекална проба Candida albicans. Рентгенографски данни за двустранен възпалителен процес по типа на пневмоцистна пневмония. От имунологичния панел: CD4+ T-клетки: 3 кл/µl (при референтни 700-1100 кл/µl), вирусен товар VL: 23464 копия РНК/ml. Стартира АРТ с DRV/c + TDF/FTC. Проведено съвместно с пулмолог интензивно общо дезинтоксикиращо, антибиотично (Ceftriaxone, Biseptol, Rimicid), антимикотично лечение и инфузия на биопродукти. Почива на 7-ми ден от хоспитализацията от прогресираща дихателна и остро настъпила сърдечно-съдова недостатъчност и синдром на изчерпване, на фона на двустранна пневмония с вероятен причинител Pneumocystis jirovecii.    

Пациент 2    

45-годишна жена, руски гражданин със статус на временно-пребиваващ. Придружаващи заболявания: преходни нарушения на мозъчното кръвообращение, овариектомирана, чести кожни херпесни инфекции. Хоспитализирана през май 2017 г. в Клиника по анестезиология, реанимация и интензивно лечение по повод на прогресираща психо-моторна възбуда, отпадна двигателна симптоматика и данни от КАТ за налична хиподенсна лезия вляво париетално (32/37 mm) и заключение: исхемичен мозъчен инсулт. ЕЕГ данни за огнищна активност вляво париетално. Липсват съществени отклонения от лабораторните изследвания, освен левкопения (Leuco: 2.3x109/l) . Извършена е двукратно лумбална пункция: Leuco 105-143x106/l, Protein: 0.88-0.78 g/l. От микробиологично изследване на ликвор е изолиран двукратно Cryptococcus neoformans. Получен бърз тест и ELISA за HIV(+) положителни. От имунологичния панел: CD4+ T-клетки: 34 кл/µl. Проведено е интензивно общо дезинтоксикиращо, антиедемно, антибиотично (Ceftriaxone), емпирично антивирусно (Acyclovir), антимикотично (Fluconazole) лечение и инфузия на биопродукти. След превеждане в Инфекциозна клиника е с персистираща гърчова симптоматика и прогресиращо помрачаване на съзнанието до пълна кома. Почива на 7-ми ден от хоспитализацията от остро настъпила дихателна и сърдечно-съдова недостатъчност, на фона на церебрална криптококоза.    

Пациент 3    

35-годишен мъж от ромски произход, двукратно лишаван от свобода. Епидемиологични данни за сексуални контакти с проституиращи лица.

Диагностициран като HIV(+) през 2014 г., но не е провеждал ART. Хоспитализиран през септември 2018 г., първоначално в Клиника по хематология, по повод на хематемеза, прогресираща астеноадинамия и панцитопения в тежко общо състояние – кахетичен, брадипсихичен и постоянно фебрилен до 39°С. В последствие преведен в Клиника по Инфекциозни болести. От обективния статус – хиперпигментни петна по тялото, участъци с алопеция, изразена лимфонодуломегалия и тахидиспнея, аускултаторно богата хрипова находка в бял дроб. От лабораторните изследвания налични данни за панцитопения: Hgb: 87 g/l; Er: 3.5x1012/l, Leuco: 0.7x109/l, Thr: 61x109/l, CRP: 241 g/l. Изолирани от гърлен секрет Staphylococcus aureus и Candida. Образно-диагностични данни за двустранни възпалителни изменения в бял дроб и съмнение за системен лимфопролиферативен процес. От имунологичния панел: CD4+ T-клетки: 1 кл/µl, вирусен товар VL: 476340 копия РНК/ml. Стартира АРТ с DRV/c + TDF/FTC. Проведено интензивно дезинтоксикиращо, антибиотично (Cefеpime, Biseptol, Меtronidazole), антимикотично лечение и инфузия на биопродукти. Oт третия ден от престоя правят впечатление прогресиращо помрачение на съзнанието с халюцинации до кома.

Почива от дихателна, сърдечно-съдова недостатъчност и синдром на изчерпване, на фона на двустранна пневмония и вероятен лимфопролиферативен процес, на 5-ти ден от хоспитализацията.    

Пациент 4    

63-годишна жена, френски гражданин с африкански произход (Сенегал). Данни от епидемиологичната анамнеза за рискови сексуални контакти в миналото, отрича зависимости. Диагностицирана като HIV(+) през 2012 г., но не е провеждала ART. Хоспитализирана декември 2018 г. по повод на прогресиращи астеноадинамичен и консумативен синдроми в тежко общо състояние – кахетична, брадипсихична, с изразена орална кандидоза, лимфонодуломегалия и диспнея. Налични рентгенографски данни за двустранна пневмония. Липсват съществени отклонения в лабораторните показатели. От имунологичния панел: CD4+ T-клетки: 22 кл/µl, вирусен товар VL: 514913 копия РНК/ml. Стартирана АRT: DTG/ABC/3TC. Проведено интензивно общо дезинтоксикиращо, антибиотично (Ceftriaxone, Cefepime, Biseptol), антимикотично лечение и инфузия на биопродукти. По време на престоя е регистриран многократно фебрилитет над 39˚С и диариен синдром. След 10-ти ден от престоя е с прогресивно помрачаване на съзнанието, в последствие до кома. Почива от прогресираща дихателна, остра сърдечно-съдова недостатъчност и синдром на изчерпване (wasting syndrome) на 24-ти ден от хоспитализацията.    

Пациент 5    

47-годишна жена, диагностицирана като HIV(+) през 1999 г., но самоволно не е провеждала ART повече от 10 г. От епидемиологичната анамнеза данни за безразборни сексуални контакти, отрича зависимости. Придружаващи заболявания: исхемична болест на сърце, хронична бъбречна недостатъчност, желязодефицитна анемия, миокарден инфаркт през 2016 г. (поставени 2 стенда), генерализирана кандидоза.

Стартира ART късно през 2014 г. Не приема предписаната терапия, включително и кардиологичните си медикаменти, не се явява за дълги периоди в центъра. Двукратно рестартира антиретровирусно лечение след проведен тест за резистентност. Хоспитализирана е двукратно, като последно през юни 2019 г. по повод на персистиращи астеноадинамичен, консумативен и токсиинфекциозен синдроми. При постъпването е в крайно тежко общо състояние – кахетична, трудно контактна, постоянно фебрилна, с изразена лимфонодуломегалия и диспнея. От лабораторните изследвания налични данни за панцитопения: Hgb: 71 g/l; Er: 2.4x1012/l, Leuco: 2.7x109/l, Thr: 72x109/l. От имунологичния панел: CD4+ T-клетки: 6 кл/µl, вирусен товар VL: 220671 копия РНК/ml. Рестартирана отново АРТ с DRV/c + TDF/FTC. Проведено интензивно дезинтоксикиращо, антибиотично (Ceftriaxone, Biseptol), антимикотично лечение и инфузия на биопродукти. Почива на 15 ден от хоспитализацията от прогресираща дихателна, остра сърдечно-съдова недостатъчност и синдром на изчерпване (wasting syndrome).    

Пациент 6    

25-годишен мъж от ромски произход, двукратно лишаван от свобода. Данни за неколкократно инжекционно имплантиране на парафиноподобно вещество в половия член през последните 2 години. Хоспитализиран през октомври 2019 г. в отделение по инфекциозни болести към УМБАЛ „Света Анна“, гр. София по повод на прогресираща астеноадинамия, долно-диспсептичен синдром и фебрилитет с давност повече от 6 месеца. Потвърден HIV-позитивен статус през ноември 2019 г. и насочен с цел диагностично уточняване и лечение към Клиника по инфекциозни болести – гр. Плевен. Постъпва в тежко общо състояние – кахетичен, брадипсихичен, фебрилен, с изразена диспнея. От обективния статус – хиперпигментни петна по тялото с участъци с алопеция, изразена лимфонодуломегалия. Образно-диагностични данни за двустранни възпалителни изменения в бял дроб и левостранен плеврален излив. Липсват съществени отклонения от лабораторните показатели, с изключение на CRP: 178 g/l. Изолиран от фекална проба Candida albicans. От имунологичния панел: CD4+ T-клетки: 36 кл/µl, вирусен товар VL: 311151 копия РНК/ml. Стартира АРТ с DRV/c + TDF/FTC. Проведено интензивно дезинтоксикиращо, антибиотично (Ceftriaxone, Biseptol), антимикотично лечение. По време на престоя е с персистираща диспнея, прогресиращо помрачение на съзнанието, в последствие до кома. Почива от дихателна, сърдечно-съдова недостатъчност и синдром на изчерпване, на фона на двустранна пневмония с плеврален излив, на 9-ти ден от хоспитализацията.    


Обсъждане

Разгледаните починали HIV-позитивни пациенти са на възраст от 25 до 63 години, от които три жени и трима мъже. От тях двама са чуждестранни граждани, израснали и вероятно заразени в ендемични за HIV-региони. Двама от описаните са от ромски произход и лишавани от свобода. Епидемиологични данни за рискови сексуални контакти при 4/6. При повечето от пациентите са налични данни за коморбидност: ССС заболявания при 2/6, преминало онкологично при 1/6, мозъчно-съдова болест при 1/6 от пациентите. Предвид профила на пациентите е вероятно наличието и на други, недиагностицирани или непрофилактирани придружаващи заболявания. При постъпване всички описани са с изразен астеноадинамичен, консумативен синдроми и различни по тежест когнитивни нарушения и прояви на дихателна недостатъчност, подкрепени от образно-диагностични данни. Всички описани пациенти са със статус на късно презентиращи се, с диагностициран HIV-позитивен статус от 4 до 20 години преди явяване и стартиране на антиретровирусна терапия. Всички пациенти се представят с изключително авансирал имунен дефицит (CD4 между 1 и 36 кл/µl) и вирусен товар над 100 000 копия РНК/ml при 5/6 пациенти. Установена е изразена панцитопения и стойности на CRP над 100 g/l при 3/6 пациенти. При 4/6 пациенти е доказана генерализирана кандидоза. При всички пациенти са получени отрицателни вирусологични маркери за HBV и HCV. При всички е проведено интензивно патогенетично, антибиотично, антимикотично лечение и при 5/6 инфузия на биопродукти. При 5/6 ART е стартирана веднага, но много късно след първоначалното им диагностициране и предполагаем момент на заразяване. Болничният престой до настъпване на летален изход е от 5 до 24 дни.     

Като вероятни причини за смъртта се очертават:     

  • Cryptococcus neoformans – асоцииран менингоенцефалит при 1/6.
  • Пневмоцистна пневмония при 1/6.    
  • Двустранна пневмония и лимфопролиферативен процес при 1/6.    
  • Двустранна пневмония с плеврален излив при 1/6.    
  • Синдром на изчерпване (Waste syndrome) е наличен при всички описани пациенти.  

 
Заключение

Късното диагностициране на заболяването и стартиране на антиретровирусна терапия, напредналата възраст, наличието на различни по тежест коморбидност и социални фактори, на фона на авансирала имуносупресия и изразена виремия, се очертават като лоши прогностични фактори за протичането на HIV-инфекцията и бързото настъпване на смъртен изход.
 

   
 

   
книгопис:
1.    The ART cohort collaboration. Causes of Death in HIV-1–Infected Patients Treated with Antiretroviral therapy, 1996–2006: Collabortive Analysis of 13 HIV Cohort Studies. Clinical Infectious Diseases 2010; 50(10):1387–1396.    
2.    UNAIDS Fact Sheet. Global update 2019.    
3.    Croxford S, Kitching A, Desai S. et al. Mortality and causes of death in people diagnosed with HIV in the era of HAART compared to general population. Lancet Public Health 2017; 2: е35–46.
4.    Antinori A, Coenen T, Costagiola D. et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Medicine (2010).    
5.    Trickey A, May M, Vehreschild J. et al. Cause-Specific Mortality in HIV-Positive Patients Who Survived Ten Years after Starting Antiretroviral Therapy. PLoS ONE. 2016; 11(8).    
6.    Yancheva N. Non-AIDS Defining Cancers in HIV-infected patients. Science infectiology and parasitology. 2016; 2:15-25 (in Bulgarian).
7.    Eyawo et al. Changes in mortality rates and causes of death in a population-based cohort of persons living with and without HIV from 1996 to 2012. BMC Infectious Diseases. 2017; 17:174.