Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2020

Невротрофичен кератит

виж като PDF
Текст A
д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка“, гр. Варна


Невротрофичният кератит е рядко заболяване, резултат от засягане на тригеминалния нерв или автономните нерви на роговицата, което се характеризира с намалена сетивност, рецидивиращи епителни дефекти с трудно заздравяване и лоша прогноза. Лечението е трудно и често без резултат като води до стапяне и перфорация на роговицата.

Цел: Целта на настоящия обзор е да обобщи клиниката, диагностиката, патогенезата, етиологичните фактори и възможностите за терапевтично повлияване.

Методи: Литературен обзор и собствен опит.

Заключение: В практиката навлизат нови терапевтични методи за лечение на невротрофичен кератит. Въпреки това той е предизвикателство за офталмолозите.

ключови думи: невротрофичен кератит, топене, Cross-linking, NGF

 
Въведение

Роговицата е най-плътно инервираната структура в човешкия организъм. Тя се инервира от n. Ophthalmicus, клон на n. Trigeminus и автономни нерви. Тригеминалният нерв осигурява роговичната сетивност и трофика. Нервните окончания навлизат в роговицата в зоната на лимба като губят миелиновата си обвивка и достигат централната част в предната строма, образувайки суб-Бауманово сплетение. Крайни окончания на този сплит достигат до епитела, като осигуряват интегритета и прозрачността на роговицата, репликацията на лимбалните стволови клетки, мигателния рефлекс, слъзната секреция и други. Аферентните неврони имат полимодални рецептори, които реагират на механични температурни и химични стимули. Еферентацията води до блефароспазъм, епифора. Роговичните нерви освобождават невропептиди като субстанция P и калцитонин свързан пептид-calcitonin gene-related peptide (CGRP), ацетилхолин, холецистокинин, норадреналин, серотонин, невропептид Y (NPY), вазоинтестинален пептид (VIP), brain natriuretic peptide, васопресин и невротензин, които промотират клетъчната пролиферация, миграция, адхезия и диференциация. В отговор, епителните клетки освобождават невротрофични фактори като неврален растежен фактор – nerve growth factor (NGF) и епидермален растежен фактор – epidermal growth factor (EGF), brain derived neu­ro­trophic factor (BDNF), ciliary neu­rotrophic factor (CNTF) които поддържат тъканния интегритет. Този баланс е важен за роговичната регенерация. Увредата на роговичните сетивни неврони води до намалена сетивност, а от там загуба и увреда на епитела. Това състояние е познато като невротрофичен кератит. Липсата на епител води то стромална увреда и стапяне на роговицата, резултат от промяна в матриксните металопротеинази и активиране на колагенази (Фиг. 1).

Фигура 1: Инервация на роговицата

  
Невротрофичният кератит се класифицира като orphan disease (ORPHA137596) с честота по-малка от 5/10 000. Представлява рядко дегенеративно роговично заболяване, причинено от нарушение на тригеминалната инервация, водещо до намалена или липсваща роговична сетивност, забавена до липсваща епителизация и развитие на трофична язва с перфорация. Симптомите включват намалено зрение, умерена конюнктивална хиперемия, липса на болка. При напредване на състоянието се оформя язва и стапяне на роговицата (Фиг. 2).

Фигура 2: Невротрофичен кератит (биомикроскопия)

  
Стадиране (по Mackie, 1978)

  • Стадий 1 Конюнктивална хиперемия, скъсен BUT, суперфициален пунктиформен кератит.
  • Стадий 2 Персистиращ епителен дефект със заоблени ръбове, заобиколен от слаб, непълноценен епител. С времето ръбовете на язвата задебеляват и се завиват, развива се стромален едем, клетки и реакция в предна камера.
  • Стадий 3 Стромално стапяне, перфорация.

Диагнозата се поставя по характерната депителизация на роговицата, протрахирания ход на състоянието, липса на бурна симптоматика, липса или намалена роговична сетивност. Роговичната сетивност се изследва и обективизира с естезиометър (Cochet-Bonnet). С конфокална микроскопия може ин виво да се визуализират периферните нерви в роговицата (Lambiase et al., 2013; Cruzat et al., 2017).

Характерен е биомикроскопският вид на ръба на епителния дефект, той сивее и е подвит. Важна е насочената анамнеза за травма, изгаряне, неврологична симптоматика, хирургични интервенции, прекарана херпетична или зостер инфекция. Изследването и насоченото търсене за ангажиране на интракраниалните нерви може да подпомогне топичната диагноза на тригеминално увреждане. Засягане на седми или осми нерв индицира наличие на акустична невринома. Дисфункция на трети, четвърти и шести нерв говори за аневризма или процес в синус кавернозус.

Причини за корнеална анестезия

  • Херпетичните кератити (херпес симплекс или зостер инфекция).
  • Хирургия за невралгия на н. тригеминус, неоплазии в зоната на тригеминалния ганглий.
  • Лагофталм след прекарана пареза на n. Facialis.
  • Акустичната невринома.
  • Химични изгаряния, физични травми, радио и лъчетерапия.
  • Хирургия (LASIK, PKP, витреална хирургия, след ретинална фотокоагулация).
  • Продължително прилагане на топикални НСПВ (намаляват роговичната сетивност).
  • Токсично от топикално приложение на колири с консервант.
  • Диабет, мултиплена склероза дефицит на вит. А, вит. В 12.

При диабет се развива диабетна епителиопатия, резултат от генерализирана полиневропатия. Клиничната картина наподобява някои фамилни дистрофии-Маp-dot-fingerprint и протича с рецидивиращи ерозии. Проявява се с понижена сетивност и нарушена епителна трофика. Подобна клиника може да се наблюдава при амилоидоза, мултиплена склероза, някои неврологични паранеопластични синдроми, фамилна дизавтономия и други.

При DED, редуцираната слъзна секреция води до повишена експозиция на роговичния епител на външни фактори и често води до възпалителна реакция и увреда на периферните разклонения на тригеминалния нерв. Предполага се, че невралната увреда е основен фактор при екзацербацията на DED.

При рефрактивна хирургия на роговицата (LASIK) се нарушава невралната регулация поради прерязване на субепителния неврален плексус.

Невротрофичен кератит след витректомия или панретинална фотокоагулация сме наблюдавали в практиката си като много рядко усложнение.

Вероятно се дължи на увреждане на цилиарните нерви.

HSV и HZV са невротропни инфекции с предилекционно засягане на тригеминалния ганглий и реактивация.


Симптоматика

Хиперестезията е причина за наличието на вяла симптоматика при тежки тъканни изменения. Това води до забавена диагноза и лечение.

Диференциално диагностично трябва да се изключи инфекциозна генеза. Проверката на роговичната сетивност насочва към правилната диагноза. При липса на сетивност да се мисли за невротрофичен кератит. При нормална роговична сетивност и централна язва трябва да се мисли за токсична, инфекциозна генеза, дефицит на лимбални стволови клетки. При нормална роговична сетивност и периферна язва да се мисли за автоимунна патология (розацея, ревматоиден артрит, полиартериитис нодоза, лупус, Бехчет, Ulcus Mooren, хелминтиаза, хепатит С).

Лечението на невротрофичния кератит е голямо предизвикателство за офталмолога. Различни медикаментозни и хирургични подходи се прилагат, за да се спре прогреса на заболяването и да се предотврати перфорацията на роговицата. Понякога се налага да се жертва зрението и козметичния вид на окото, за да се съхрани като орган.
  

Терапия при невротрофичен кератит/язва

  • Спиране на топикална терапия с консервант.
  • Лубриканти, пунктални оклудери.
  • Контактна леща, включително склерални.
  • Капки от серум, тъканна терапия (PRP).
  • Топикални колакеназни инхибитори като N-acetylcysteine.
  • Системно приложение на антибиотици от тетрациклиновата група (потискат колагеназата (тетрациклин, доксициклин) или медроксипрогестерон.
  • В трети стадий на невротрофичен кератит трябва да се назначат топикални антибиотици за саниране на язвата.
  • Амниотична мембрана.
  • Тарзорафия или ботулинов токсин в леватора за индуциране на птоза.
  • Тектонична кератопластика, конюнктивално ламбо.
  • Терапевтичен Cross-linking.
  • Cacicol.
  • Oxervate collyrium.

Започваме с преустановяване на всякаква топикална терапия с консервант и назначаваме лубриканти. Ако в рамките на седмица дефектът не епителизира назначаваме кортизон (намалява дегранулацията на левкоцитите и инхибира колагеназите), поставяме контактна леща.

Назначава се Cacicol.

Cacicol (Laboratoires Théa, France)

Прилага се за лечение на невро­трофичен кератит, трофични язви, персистиращи епителни дефекти. Активната субстанция на Cacicol е полимерът карбоксиметилглюкозен сулфат. Представлява структурен аналог на хепаран сулфат глюкозаминогликаните (HS GAGs) и като такъв имитира функцията на тези екстарцелуларни матриксни (ECM) компоненти. Приложен топикално в увредената зона, пенетрира в микроцепнатините на увредения ECM, където замества ендогенния хепаран сулфат, който вече е разграден от гликогеназите. Свързването му към протеините на структурния матрикс (колаген, еластин, фибронектин) води до възстановяване на скелета (на ECM) и механична протекция на матриксните протеини срещу ензимна деградация. Този ефект позволява създаване на подходяща микросреда на клетките за адекватна тъканна регенерация. Представлява еднократни дози, прилага се веднъж дневно, като дозирането може да бъде през ден, през два или три дни до епителизация на роговичния дефект.

В последното десетилетие редица растежни фактории се прилагат за лечение на невротрофичен кератит като NGF, EGF, субстанция P и insulin-like growth factor-1 (IGF-1), VEGF. Топикално приложение на субстанция P, phenylalanine-glycine-leucine-methionine (FGLM)-amide и insulin-like growth factor-1 (IGF-1) е показало клинична ефективност при 89% (Nishida et al., 2007). Перорално приложение на ницерголин е показало ефективност по отношение роговично заздравяване и възстановяване на сетивността при 23 от 27 очи с невро­трофичен кератит. Ницерголинът повишава нивата NGF (Lee and Kim, 2015). NGF е друг невропептид с регенеративен потенциал.

Cenegermin е рекомбинантен неврален растежен фактор (rhNGF) с търговско име OXERVATЕ. Той е одобрен за лечение на невротрофичен кератит в Европейския съюз през 2017 г. и в САЩ през 2018. Поради ниската честота на заболяването Cenegermin е приет за „orphan drug“.

Представлява капки за локално приложение с активна съставка cenegermin 0.002% (0.02 mg/mL) без консервант. Прилага се 6-кратно дневно през два часа за осем седмици. Две проучвания съобщават за 100% роговично заздравяване при 55 пациенти след 12 дни до 6 седмици лечение с растежен фактор.

Неповлияване от консервативно лечение се назначава Cross-linking.

PACK-CXL

Крослинкинг е революционен терапевтичен метод, прилаган първоначално при пациенти с ектатични дистрофии на роговицата (кератоконус, кератоглобус, пелуцидна маргинална дегенерация и ектазия на роговицата след рефрактивна хирургия). През годините се доказа ефектът му и при други заболявания на роговицата, които представляват сериозен терапевтичен проблем. На IX-тия конгрес по CXL в Дъблин, 2013 г. се дефинира PACK-CXL като фототерапевтична процедура при инфекциозни кератити, за да се отграничи от CXL, индициран при ектазии.

Има два механизма на действие:

  • Фотоактивираният рибофлавин и УВ лъчите имат бактерициден ефект към голям брой патогени (бактерии, гъбички и вируси). Само UVA светлина 365 nm, в дози използвани за CXL не може да повлияе патогените, но активираният рибофлавин и последващото отделяне на кислород, осъществяват антибактериалното действие. Действието е директно върху генетичния материал на микроорганизмите.
  • Ултравиолетовата светлина, оксидативният стрес и вмъкването на рибофлавина, предизвикват оксидация на ДНК/РНК гуанина. Това действие засяга широк кръг микробни причинители.
  • Стабилизира стромата на роговицата като повишава резистентността й към ензимната бактериална дигестия (спира кератомалацията).

Роговичното стапяне е комплексен процес, част от който е ензимно медииран. CXL е метод, с който може да се потисне този процес. При in vivo експерименти е установено, че CXL променя тъканните характеристики на роговицата, водейки до повишаване резистентността срещу различни колаген-деградиращи ензими. Именно тези свойства го правят приложим при лечение на невротрофичен кератит, булозна кератопатия и трофични язви (Фиг. 3).

Фигура 3б: След PACK-CXL

 
PACK-Cross-linking при Трофична язва на роговицата у 84-годишна жена, в резултат на прекаран мозъчен инсулт и лагофталм.

Процедурата може да се прилага повторно.

Амниотично покритие е индицирано при активно топене на роговицата. Мембраната се пришива еписклерно и се поставя терапевтична контактна леща. При стапяне на амниотичната мембрана, процедурата може да се повтори. Тектонична кератопластика с роговица или склера е следващата стъпка.

Терапия със собствен серум богат на растежни фактори (PRGF)

Тази терапия навлезе в практиката през последните години за лечение дегенеративни ставни процеси в ортопедията, в дерматологията за регенерация, при диабетно стъпало и други. Стимулира пролиферацията и миграцията на първични кератоцити и конюнктивални фибробласти, което води до инхибиция на TGF- beta 1 – индуцираната миодиференциация.

Ние започнахме приложението PRP (patelet rich plasma) за лечение на дегенеративни заболявания на ретината, при невротрофичен кератит и друга патология на роговицата.

Взима се кръв от пациента и чрез центруфугиране се добива плазма богата на тромбоцитна маса, която след активация с калциев хлорид позволява да се освободят биологично активни протеини, които стимулират възстановяване, нарастване и диференциацията на клетките, намалява апоптозата. Резултатите показват, че PRGF води до редуциране на фиброзата, стимулира раневото зарастване на очната повърхност. F3 или цялата колона от плазма демонстрират подобни биологични ефекти в кератоцитите и конюнктивалните фибробластни клетки. Регенерацията и заздравяването е процес, който води до възстановяване на нормалната структура на роговицата. По литературни данни роговична регенерация настъпва при 70% до 97% от случаите (Lugo и Arentsen, 1987; Alino et al., 1998; Jeng и Dupps, 2009; Geremicca et al., 2010; Guadilla et al., 2013; Giannaccare et al., 2015; Sanchez-Avila et al., 2017).

Приложение на тъканната терапия при роговична патология

  • След PRK за по-бързо възстановяване и по-бързо заздравяване на очната повърхност.
  • Значителна редукция на образуването на "haze".
  • При DED.
  • При ръбци на роговицата от травми.
  • Трудно заздравяващи епителни лезии.
  • Персистиращи хронични язви.
  • Невротрофичен кератит.
  • Мътнини на стромата след наранявания, изгаряния ли роговични инфекции.

PRP може да се прилага топикало под форма на индивидуално приготвени капки или инжекционно перилимбално субконюнктивално или перибулбарно като субтенонови апликации (Фиг. 4, 5, 6).

Фигура 4: Епруветки с PRP

 

Фигура 5: Аспириране на средния слой

Фигура 6: Субтеноново аплициране на серума

  

Друга алтернатива за лечение на невротрофичен кератит е една експериментална методика за хирургична невронизация чрез инсерция на контралатералния супраорбитален или супратрохлеарен нерв в зоната на лимба. В литературата са публикувани единични случаи и добри резултати.


Заключение

Невротрофичният кератит изисква своевременно диагностициране, задълбочен анализ на причините за неговото развитие като в случаите с ангажиране и на други интракраниални нерви (седми, осми, трети, четвърти, шести) е необходимо назначаване на ЯМР на глава с контраст за изключване на акустична невринома, процес в синус кавернозус или тригеминалния ганглий. Лечението изисква комбиниране на всички достъпни методики. Често дори и в тези случаи изходът е с лоша прогноза.
  

  

 
 
книгопис:
1.    Marta Sacchetti, Alessandro Lambiase, Diagnosis and management of neurotrophic keratitis, Clinical Ophthalmology 2014:8 571–579.
2.    Wollensak G,Spoerl E, Seiler T., Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for treatmentof keratokonus., Am J Ophtalmology, 2003;135(5):620-627.
3.    Moren H, Malmsjo M, Mortensen J, Ohrstrom A. Riboflavin and ultraviolet collagen crosslinking of the cornea for the treatment of keratitis. Cornea. 2010. 29(1): 102-4.
4.    External disease and cornea, AAO, 2018.
5.    David Tabibian1, Cosimo Mazzotta, Farhad Hafezi, PACK-CXL: Corneal cross-linking in infectious keratitis.
6.    Pr.Marc Muraine, Dr Julie Geudry, Pr Bernrd Duchesne,Dr Francois Majo, Chronic Corneal Ulcers, Thea.
7.    Hafezi F, Randelman JB.PACK-CXL:defining CXL for infectious keratitis.J refract surg.2014;30:438-439.
8.    Makdoumi K, Bockman A, Mortensen J,Grafoord S.Evaluation of antibacterial efficacy of photo-activated ribpflavin using ultraviolet light(UVA) Graefes Arch Clin Exp Ophtalmology 2010;:207-212.
9.    Makdoumi K, Mortensen J. Crafoord S. Infectious keratitis treated with corneal crosslinking. Cornea. 2010.29(12):1353-8.
10.    Hosam Sheha, Sean Tighe, Omar Hashem3Yasutaka Hayashida, Update On Cenegermin Eye Drops In The Treatment Of Neurotrophic Keratitis, Clinical Ophthalmology 2019:13 1973–1980.
11.    Hee K Yang, Young K Han, Won R Wee, Jin H Lee, Ji W Kwon, Bilateral herpetic keratitis presenting with unilateral neurotrophic keratitis in pemphigus foliaceus: a case report, J Med Case Reports. 2011; 5: 328. Published online 2011 Jul 27. doi: 10.1186/1752-1947-5-328.
12.    Giuseppe Giannaccare, Michela Fresina, Aldo Vagge, Piera Versura, Synergistic effect of regenerating agent plus cord blood serum eye drops for the treatment of resistant neurotrophic keratitis: a case report and a hypothesis for pathophysiologic mechanism, Int Med Case Rep J. 2015; 8: 277–281. Published online 2015 Nov 2. doi: 10.2147/IMCRJ.S89968.
13.    Marta Sacchetti, Alessandro Lambiase, Neurotrophic factors and corneal nerve regeneration, Neural Regen Res. 2017 Aug; 12(8): 1220–1224. doi: 10.4103/1673-5374.213534.