Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2020

Rock инхибитори. Нов клас лекарства в антиглаукомната терапия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Н. Петкова
СОБАЛ „Пентаграм”, гр. София


Rhokinase (ROCK) инхибитори са нов клас лекарства в глаукомната терапия, подобряващи конвенционалния път на отток на вътреочната течност (ВОТ) и понижаващи вътреочното налягане (ВОН) чрез директно действие върху трабекуларната мрежа по нов, различен начин от другите широко употребявани лекарства.

ключови думи: ROCK инхибитори, ефикасност, безопасност, нежелани реакции

Цел на обзорната статия е да се представят и анализират научни данни за приложение на ROCK инхибитори при глаукома: действие, показания за употреба, ефикасност, безопасност, нежелани реакции и сравнителни проучвания спрямо други глаукомни лекарства.
В последните години FDA одобри за клинично приложение следните медикаменти с действие на ROCK инхибитори: Ripasudil (Glanatec) и Netarsudil (Rhopressa) както и фиксирана комбинация на latanoprost и netarsudil (Rocklatan). Показани са главно при лечение на Първична откритоъгълна глаукома (ПОЪГ) и очна хипертензия, но вероятно са показани и при други видове ОЪГ. Освен понижение на ВОН се предполагат и други положителни действия на ROCK инхибиторите: намаляване на еписклералното венозно налягане и на продукцията на ВОТ, подобряване на очния кръвен ток, невропротекция на очния нерв, намаляване на постоперативното фиброзиране. Ефективността им (понижават ВОН с 4-6 мм. ж. или около 20% независимо от базовото ВОН) е подобна или по-слаба в сравнение с бета-блокери и простагландини, поради което те се препоръчват като добавъчно, а не първа линия глаукомно лечение. Нежеланите реакции са локални, умерени, няма системни странични ефекти. Заключение

Новите терапевтични стратегии при глаукома с прилагане на ROCK инхибитори, насочени към подобрение на конвенционалния път на отток на ВОТ и включващи нови фармакологични формули отварят нови хоризонти в бъдещата глаукомна терапия.

До 2017 г. близо 20 години, простагландиновите аналози са считани за най-новия вид група лекарства в антиглаукомната терапия.

Одобряването на медикаменти с действие на Rhokinase (ROCK) инхибитори при лечение на глаукома от FDA през 2017-2019 г. и въвеждането им на пазара поставя началото на съществуване и приложение на нов клас медикаменти в антиглаукомната терапия, подобряващи конвенционалния път на отток на вътреочната течност (ВОТ) чрез директно действие в трабекуларната мрежа (ТМ)[1-3] и понижаващи вътреочното налягане (ВОН) по начин, различен от тези на съществуващите дотогава групи глаукомни лекарства с локално приложение (Tабл. 1).

Таблица 1: Медикаменти, употребявани при глаукома, действие, година на въвеждане

Лекарства

Действие

Година

Парасимпатикомиметици

 

Алфа-агонисти                  

 

Карбоанхидр. инхиб. (КАИ)

Бета-блокери Простагландини                               ROCK инхибитори

>конвенционален път на отток – индиректно        

<продукция на ВОТ, >увеосклерален път на отток  

<продукция на ВОТ                                                                 < продукция на ВОТ                                             >увеосклерален път на отток                   >конвенционален път на отток –директно

1875                                                                                                                                                          

1900                          

 

1954

1967

996

2017  

-2019

  

Изброените групи антиглаукомни лекарства (без ROCK инхибитори и парасимпа-тикомиметици) понижават ВОН чрез намаляване на продукцията на ВОТ или подобряване на увеосклералния път на отток. Парасимпатикомиметиците подобряват конвенционалния път на отток, действайки индиректно чрез засилване контракцията на m. ciliaris, издърпване на склералната шпора и деформиране на ТМ, но поради повечето им нежелани ефекти и необходимостта от няколкократни накапвания през деня, употребата им е сведена до лечение предимно на първичната закритоъгълна глаукома (ПЗГ).

Цел на настоящата обзорна статия е да представи нов клас глаукомни медикаменти: ROCK инхибитори, показанията им за приложение при глаукома, действие, безопасност, усложнения и сравнителни проучвания спрямо други групи глаукомни лекарства.
ROCK инхибитори, одобрени от FDA и въведени за клинично приложение като капки за очи (по 1к. дневно) за лечение на ПОЪГ и очна хипертензия (OX)[4] са: Ripasudil (K-115), дериват на fasudil (синоними: Glanatec, Glanatec Ophthalmic solution 0.4%, Ripasudil HCl; Производител: KOWA Pharmaceuticals) и Netarsudil (Rhopressa) (netarsudil ophthalmic solution 0.02%; Производител: Aerie Pharmaceuticals), одобрени от FDA през 2017 г. През 2019 г. бе одобрена от FDA за клинична употреба и фиксирана комбинация на latanoprost и netarsudil (Rocklatan)[2]. В стадий на клинично проучване са и няколко други медикаменти от този вид. При ПОЪГ основна причина за повишение на ВОН са болестни промени в тъканите свързани с конвенционалния път на отток на ВОТ през ТМ. Предполага се, че клетките в този път не са в състояние адекватно да променят формата си така, че да компенсират и намалят патологично увеличеното съпротивление на оттока на ВОТ. Причина може да бъде увеличение на ендогенни контрактилни медиатори като Ендотелин 1 и трансформиращият растежен фактор бета2 в глаукомното око[5]. ROCK инхибиторите са нов клас лекарства, които инхибират долния път в Rho фамилията на малки G-протеини, променят actin-клетъчноустройствения контрактилен тонус на гладките мускули, в резултат на което се увеличава директно конвенционалният (трабекуларен) път на отток на ВОТ в окото (Фиг. 1).

Фигура 3: Rock инхибитори. Роля и регулация на Rho-киназата
Съкращения: ROCK – Rho-kinase; MLC – Myosin Light Chain; MLCP – Myosin Light Chain Phosphatase (по S. K. Wang, R. T. Chang, 2014)[3]

 
Инхибира се Rho-киназата – ензим, контролиращ клетъчни структури, участващи в клетъчната форма и движение. Функционално те променят actin-myosin aктивността в ТМ, разделят actin oт myosin, два протеина, чието взаимодействие води до контракция на m. ciliaris. Чрез инхибиране на Rho киназата се понижава actin-myosin контрактилността и клетките на ТМ и Шлемовия канал (ШК) релаксират[3,4]. Чрез недостатъчно ясен механизъм намаляват клетъчната плътност (която е по-висока при глаукома)[3] и се улеснява преминаването на ВОТ през пътищата на отток.

Подобно на други влияещи върху клетъчния строеж лекарства, ROCK инхибиторите увеличават експресията на матриксната металпротеиназа в клетките на ТМ и могат да индуцират екстрацелуларна матриксна (Extracellular Matrix/ECM) реорганизация и разширяване на празните пространства в ТМ[6,7]. Вероятно е ROCK инхибиторите да увеличават оттока на ВОТ и по неизвестни още механизми, индуцирайки някои отмиващи ефекти (wash out effects) в ТМ. Предполага се и действие върху клетъчния строеж в юкста-каналикуларната област включваща не само ТМ, но и вътрешната стена на ШК. Според тази хипотеза клетките се свиват, което създава пространство между тях за изтичане на ВОТ[7,8]. ROCK инхибиторите релаксират тонуса на гладката мускулатура в мозъка и потенциално могат да увеличат перфузията в предната част на зрителния нерв и така да упражнят невро-протективно действие върху ганглийните клетки. Експериментално след трабекулектомия (ТЕ) намаляват фиброзирането и клетъчното уплътняване, характерно при глаукома[9]. Освен подобряване на оттока на ВОТ[10-12] се предполага, че подобно на други глаукомни лекарства, ROCK инхибиторите (например Rhopressa/netasurdil) притежават norepinephrine транспортни (NET) инхибиторни активности, които могат да доведат до понижаване на продукцията на ВОТ и еписклералното венозно налягане[13]. Това поставя въпроса до каква степен да се понижи ВОН. В предварителни проучвания се предполага и роля на ROCK инхибиторите при съживяване на ретинни ганглийни клетки (РГК) умиращи при глаукома, както и усилване на кръвния ток към зрителния нерв[14,15], т.е. имат потенциал за невропротективно действие. Намаляват и оксидативното увреждане на ТМ[15], а също имат противовъзпалително и противоцикатрициално действие[3,4,7,8].

Показанията за употреба на ROCK инхибитори касаят предимно глаукоми, където основната причина за повишено ВОН е в ТМ: ПОЪГ и ОХ, но според литературни данни са показани и при други видове ОЪГ: ювенилна, псевдоексфолиативна и пигментна глаукома[5]. Лекарството е с потенциал за лечение на нормотензивна глаукома (НТГ), поради независимост на хипотензивния ефект от базовото ВОН, доказано при netarsudil. (При повечето глаукомни лекарства благоприятният ефект от лечението е пропорционален на базовото ВОН. Колкото то е по-високо, толкова по-голяма е отчетената активност на даден медикамент, което е трудно за преценка при НТГ). ROCK инхибиторите са с потенциал за лечение и на стероидно индуцираната глаукома. Стероидният отговор с повишение на ВОН е частично предизвикан от Rho-киназна активация в ТМ. Предполага се, че ROCK инхибиторите могат да предотвратят или намалят стероидните нежелани реакции[16,17]. Не са показани при закритоъгълни глаукоми.


Ефективност

Първи проучвания върху ефекта на ROCK инхибиторите върху ВОН датират от 2001 г.[10,11] Оттогава досега са извършени редица изследвания с различни ROCK инхибитори, включително с НА-1077 (fasudil) и K-115 (Ripasudil). Първоначално е докладвано понижение на ВОН до 4 мм.ж. от базовото ВОН, което при по-продължително приложение може да достигне 6 мм.ж. Докладвано е около 20% понижение на ВОН при двукратно накапване през деня на К-115 при пациенти с ПОЪГ и ОХ[12,16] Клинични проучвания, сравняващи Rhopressa с latanoprost и timolol показват понижение на ВОН в подобна степен[3] при ВОН с базова стойност 25 мм.ж. Лекарството не е бързодействащо и за да се прецени пълният му ефект на действие понякога са необходими да минат до 6 седмици от началото на приложението му. Фиксираната комбинация RocklatanТМ (по 1 к. дневно, вечер) в предварителни проучвания показва по-добра ефективност от latanoprost и netarsudil приложени поотделно[4]. На 29-ия ден понижението на ВОН налягане при лечение с RocklatanТМ от базова стойност 25.1 мм.ж спада на 16.5 мм.ж. Поради по-слабата ефективност от познатите антиглаукомни медикаменти засега ROCK инхибиторите не се предлагат като първа линия лечение, а главно като допълнителна терапия към други антиглаукомни лекарства.

Нежеланите реакции при ROCK инхибиторите са предимно локални. Могат да се наблюдават характерни за другите локално прилагани антиглаукомни лекарства: щипане и дразнене при накапване, очен дискомфорт, временно замъгление на зрението, главоболие. В по-високи концентрации те могат да модулират други протеин-киназни активности с резултат нежелани странични реакции[16-18]. Съдовият тонус в конюнктивените, еписклерални и ирисови кръвоносни съдове се поддържа от гладкомускулни клетки. ROCK инхибиторите могат да доведат до вазодилатация и хиперемия, нежелана от козметична гледна точка и пречеща на сътрудничеството с пациента. Хиперемията може да наруши бионаличността на други капки. Обикновено с времето хиперемията намалява. Тези оплаквания могат да се минимализират с накапване на капките късно вечер. Понякога в 15% са наблюдавани точковидни конюнктивени хеморагии. Може да се наблюдава Cornea verticillata (малки пигментни отложения на корнеалната повърхност, видими само с биомикроскоп)[17]. Вродени клепачни и други аномалии са наблюдавани само експериментално. Съмненията относно ендотелната безопасност при ROCK инхибиторите са разсеяни от доказателства, че са не само безопасни, но могат да подобрят корнеални ендотелни клетъчни адхезии и заздравяване на рани. Те имат потенциален терапевтичен ефект при компрометирана ендотелна клетъчна функция и могат да бъдат с лечебен ефект при състояния като Fuch’s ендотелна дистрофия и корнеален оток[19-21]. ROCK инхибиторите могат да превърнат корнеалните ендотелни клетки във фенотип способен да регенерира ендотелни клетки[20]. Неудобство за пациента, непридържане към терапията и лошо сътрудничество могат да се дължат на високата им цена. Не са наблюдавани системни нежелани реакции при приложение на ROCK инхибитори като локална терапия при глаукома.

В бъдеще се очаква въвеждането на специфични ROCK инхибитори, прицелващи се в ТМ, корнеален ендотел и зрителния нерв. Необходими са дългосрочни проучвания върху ефикасност, безопасност и възможности за намаляване на нежеланите ефекти, за подобряване на възможностите към придържане към терапията и сътрудничество с пациента. Време е за тяхната поява на хоризонта на глаукомната терапия.

Интересна алтернатива е директно генетично модулиране на ROCK сигналния път, който е потенциална нова прицелна точка за глаукомната генна терапия[7].

ROCK инхибиторите със своите действия върху клетъчен строеж и клетъчна контрактилност влияят благоприятно и се използват отдавна успешно при лечение на редица болести: кардиоваскуларни, артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, респираторни, хронични обструктивни белодробни заболявания, астма, бъбречни заболявания, диабетна бъбречна недостатъчност, хроничен нефрит, еректилна дисфункция и др.[5].


Заключение

Настъпва вълнуващо време за глаукомни пациенти и офталмолози за съществени промени в глаукомната терапия. ROCK инхибиторите са силно обещаващи да понижат ВОН, чрез подобрение по различни механизми на конвенционалния път на отток на ВОТ чрез директно действие в болното място при повечето глаукоми: ТМ. Предполага се още намаляващо продукцията на ВОТ и на еписклералното венозно налягане и невропротективно действие на този нов клас лекарства. Прилагат се един път дневно с умерени локални и без системни нежелани реакции. Те са с широки показания за приложение като допълнителна терапия при ПОЪГ и ОХ, но се предполага благоприятен ефект и при НТГ и някои откритоъгълни вторични глаукоми (пигментна, ексфолиативна, кортикостероидна глаукома). Новите стратегии на лечение, насочени в ЕСМ или клетъчния строеж в ТМ, свързани с конвенционалния път на отток на ВОТ и включващи нови фармакологични формули или генетично базирани терапии са обещаващ път за подобрение на бъдещата глаукомна терапия.

  

 
   
  

  
книгопис:
1.    Schechlein Е.М,A.L.Robin. Rho-Associated Kinase Inhibitors: Evolving Strategies in Glaucoma treatment. Drugs.Vol.79,2019,1031-1036.
2.    Aerie Pharmaceuticals Inc (2017) Aerie pharmaceuticals reports positive Rocklatan TM (netarsudil/latanoprost ophthalmic solution) 0.02%//0.005% phase 3 topline efficacy results.https://www.businesswire.com/news/home/20170524006043/en/Aerie-Pharmaceuticals-Reports-Positive-RocklatanTM-netarsudillatanoprost-ophthalmic.
3.    Wang S K, Chang R T. An emerging treatment option for glaucoma: Rho kinase inhibitor. Clin Ophthalmol.2014;8:883-890.
4.    Yvone OU. Two New Glaucoma medications:Learn more. Bright Focus Foundation, 2020. https://brightfocus.org/glaucoma/article/two-new-glaucoma-medications
5.    Daneshvar R, Amini N. Rho-аssociated Kinase Inhibitors: Potential Future Treatment for Glaucoma. J. Opthalmic Vis Res.2014;9(3):395-398.
6.    B. Wirostko. Issue of Gleams. 2017. October.
7.    Inoue T. Tanihara H. Rho-associated kinase inhibitors.A novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res. 2013; 37,1-12.
8.    Karmel M. Glaucoma Pipeline Drugs :Targeting the Trabecular Meshwork. EyeNet Magazine. Oct.2013. Https://www.aao.org/eyenet/article/glaucoma-Pipeline-drugs-targeting-trabecular-me…26.1.2020.
9.    Honjо M,Tanihara H et al. Potential role of Rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632 in glaucoma filtration surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007, 48: 5549-5557.
10.    Waki M, Yoshida Y, Oka T et al. Reduction of intraocular pressure by topical administration of an inhibitor of the Rho-associated protein kinase. Curr Eye Res. 2001; 22: 470-471.
11.    Rao P V, Deng P F, Kumar J, Epstein DL. Modulation of aqueous humor outflow facility by Rho kinase specific inhibitory-27632. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42:1029-37.
12.    Таnihara H, Inoue T,Yamamoto T et al. Phase 2 randomized clinical study of Rhokinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2013;156:731-736.
13.    Kiel J W, Kopczynski CC.Effect of AR-13324 on episcleral venous pressure in Dutch belted rabbits. J Ocul Pharmacol Ther. 2015,31(3):146-151.
14.    Sugiyama T, Shibata M, Kajiura S et al. Effects of fasudil,a Rho-associated protein kinase inhibitor, on optic nerve head blood flow in rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci.2011; 52(1):64-69.
15.    Fujimoto T,Inoue T, Ohira S et al. Inhibition of Rho kinase induces antioxidative molecules and suppresses reactive oxidative species in trabecular meshwork cells. J Ophthalmol 2017, article ID 7598140, 23 pages.
16.    Fujimoto T, InoueT, Kameda T et al. Involvment of Rho A/Rho kinase signal transduction pathway in dexamethasone-induced alterations in aqueous outflow. Invest Ophthalm Vis Sci. 2012; 53 11): 7097-7108.
17.    Uehata M, Ishizaki T, Satoh H. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature, 1997; 389:990-994.
18.    Glaucoma Medication Guide. Rho-kinase inhibitors. http://newpglaucoma treatments.com/medical-therapy-for-glaucoma-rho-kinase-rock…01.2020.
19.    Challa P, Arnold J. Rho-kinase inhibitors offer a new approach in the treatment of glaucoma. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:81-95.
20.    Okumura N, Koizumi N, Kay E. et al. The ROCK inhibitors eye drop accelerates corneal endothelial wound healing. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54:2493-2502.
21.    Pipparelli A, Arsenijevic Y, Thuret G et al. ROCK inhibitor enhances adhesion and wound healing of human corneal endothelial cells. PLoS One 2013;8: 2062-2095.