Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2020

Зика треска. Съвременна заплаха срещу две поколения

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Маргарита Господинова, дм
Катедра „Инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология“, МУ-Варна


Зика треската (ЗТ) представлява заболяване с подчертана актуалност през последните години. Поради вероятността за развитие на тежки неврологични усложнения и несъвместими с живота вродени аномалии Световната здравна организация я определя като „сериозна заплаха за общественото здраве”. Въпреки трансмисивния механизъм на предаване, реализиран чрез ухапване от комар, нови проучвания отразяват и други възможности за заразяване – полов път, чрез биологични течности, чрез ухапване от маймуна. С оглед провеждане на първична профилактика днес се проучват механични, химични и биологични техники, от които създаването на „стерилни” комарни видове се оказват най-ефективни. Диагностицирането на случаите изисква прилагане на комплекс от клинични, серологични и вирусологични методи. Пред науката все още остава открит въпросът за разработване на специфична профилактика и етиологично лечение. Настоящият обзор разкрива многоцветния характер на Зика треската, представяйки основните клинични характеристики на заболяването, и същевременно отчитайки необходимостта от продължаване на проучванията в тази сфера с оглед съхраняването на поне два живота – този на бременната и на детето ú.

ключови думи: зика треска, комар, микроцефалия, бременност, новородено

Зика треската (ЗТ) представлява остро инфекциозно заболяване с причинител Зика вирус, отнасящо се към групата на трансмисивните инфекции. Болестта проявява подчертано ендемично разпространение – Азия и Африка, като през последните години бяха регистрирани епидемични взривове на територията на Южна Америка, САЩ и Европа. Клиничните прояви включват повишена температура, конюнктивит, обрив и артралгии, като в повечето случаи прогнозата е благоприятна. При инфектиране по време на бременност Зика вирусът се асоциира предимно с развитие на микроцефалия у плода, а нарастващият брой на случаите от Гилен–Баре синдром (ГБС) у преболедували извежда на преден план причинно-следствена връзка между двете състояния. Наименованието ЗТ произлиза от местността, в която е изолиран за първи път причинителят – гората Зика, намираща се на изток от столицата на Уганда. Основна заслуга за откриването на вируса имат американските изследователи George W. Dick, Stuart F. Kitchen и Alexander J. Haddow.

Зика вирусът принадлежи към сем. Flaviviridae. Характеристиката му повтаря тази на останалите членове от семейството – иксоедрален тип симетрия, малки размери на вириона от порядъка на 40-60 nm, двуслойна липопротеинова обвивка, произхождаща от клетката- гостоприемник и РНК геном.

Досега са познати няколко серотипа на вируса, наименовани според географската зона, в която са описани. Най-разпространени са източноафриканският и азиатският серотип. Първият причинява заболявания единствено сред африканското население, докато азиатският серотип се оказва основна причина за мащабната епидемия от ЗТ на територията на Бразилия. Счита се, че съществува още един серотип, произлязъл вследствие миграционните процеси на източноафриканските Зика вируси. Тъй като е изолиран първоначално в Малайзия, той носи наименованието малайзийски Зика вирус. През 2012 г. се заговори и за тип Камбоджа. Отделните серотипове на Зика вируса показват значително сходство помежду си, с по-малко от 12% вариабилност в нуклеотидната последователност. Този факт е от особена важност за развитието и създаването на адекватни терапевтични и ваксинационни средства.

До 2007 г. в световен мащаб са описани единствено 14 случая на ЗТ. През следващите години последователно заболява огромна част от населението на редица тихоокеански територии, паралелно с внасянето на заразата и в Европа, Южна Америка и САЩ, с което бе отбелязан преходът от епидемичен към пандемичен потенциал на болестта.

Основен източник и резервоар на вируса в джунглите са маймуните от вида Макакус резус. Те боледуват от ЗТ с прояви на фебрилитет, безапетитие и отпадналост, а нерядко и асимптомно. Антитела срещу зика вирус са открити и в серум от редица други бозайници, предимно бизони, слонове, кози, хипопотами, импала, лъвове, овце, гризачи, антилопи гну и зебри. Експериментално вирусът е култивиран у швейцарски мишки-албиноси. В условията на джунглите основен вектор са женските комари от род Aedes, заразявайки се, когато ухапят болно животно по време на виремията. Главно епидемиологично значение имат видовете A. africanus, A. luteocephalus, A. fulcifer и A. taylori. По такъв начин се реализира епидемичната верига маймуна-комар-маймуна.

Човек заболява от ЗТ при ухапване от заразен комар, когато живее в близост до джунглите или навлиза в тях. Този феномен е особено характерен за Западна и Централна Африка. В този случай се реализира цикълът маймуна-комар-човек.

При ЗТ от градски тип източник на инфекция е болният човек или здравият заразоносител с вектор комари, като епидемичната верига следва посоката болен човек-комар-здрав човек. Комарите са не само вектор, но и резервоар на инфекцията. Главно значение имат видовете A. aegypi и A. albopictus. По-малка роля изпълняват A. hensilli и А. polynesiensis, които се считат за основни вектори на заразата по време на епидемията на остров Яп и Френска Полинезия. Заразеният комар може да инфектира възприемчив човек след инкубационен период, вариращ между 8-12 дни, средно 10 дни. Този тип на заразяване е разпространен главно в Южна Америка.

Други възможни механизми на заразяване са полов (вирусът се отделя със семенната течност до 62 дни след началото на клиничната симптоматика), вертикален (трансплацентарно или перинатално предаване на плода), кръвен (до 11 дни след заразяването).

Възприемчивостта на човек към ЗТ е висока и контагиозният индекс възлиза на 73%. Преобладават асимптомните форми, а клинично изявени случаи се описват едва в 18%. Типът и продължителността на имунитета, който се развива след преболедуване от ЗТ, все още не е напълно проучен. Вероятно значение имат както клетъчният, така и хуморалният имунен отговор.

Първият етап от патогенезата на заболяването включва навлизането на вируса през кожа/лигавица. От входната врата, чрез процес на ендоцитоза, причинителят попада в регионалните дендритни клетки, фибробласти и кератиноцити, където според Hamel et al. се осъществява първичната репликация. Зрелите вириони напускат инфектираната клетка, причинявайки нейната гибел, вследствие на развиваща се цитоплазмена вакуолизация. След преодоляване на лимфната бариера вирусите достигат системната циркулация и настъпващата виремия обуславя прякото им въздействие върху вътрешните органи.

В 80% от случаите ЗТ протича асимптомно. Когато е налице клинична изява, проявите започват след инкубационен период от 3-12 дни (средно 4 дни). Началото е остро, грипоподобно, с развитие на обрив, конюнктивит и артралгии. Обривният синдром е представен от макулопапулозен екзантем, обхващащ задължително длани и ходила. Болните имат усещане за чуждо тяло в очите, сърбеж и парене, при обективни данни за инекция и лекостепенна хемоза. Артралгиите ангажират малките стави на пръстите на ръцете и краката.

За период от един до пет дни всички симптоми се негативират и общото състояние на пациента се възстановява. Въпреки това обаче две големи групи усложнения, наблюдавани у пациенти със ЗТ, превръщат заболяването в огромен социалнозначим проблем. Касае се за развитие на cиндром на Гилен-Баре (ГБС) у преболедували или микроцефалия у новородени от инфектирани по време на бременност майки.

Синдром на Гилен-Баре се наблюдава при 0.24 лица на 1 000 преболедували ЗТ и протича с развитието на симетрични асцендентни вяли парализи, като при липса на лечение съществува опасност от ангажиране на дихателната мускулатура, развитие на дихателна недостатъчност и смърт на пациента. Честотата на подобен вид неврологично усложнение продължава да се завишава и нови случаи са регистрирани във Френска Гвиана, Хаити, Хондурас, Мартиники, Панама и Пуерто Рико. Обикновено прогресията на неврологичната симптоматика продължава 1-2 седмици при 60% от болните и 3-4 седмици при повече от 30% от болните, след което настъпва фаза на стациониране, продължаваща няколко дни до седмици.

Един от най-интересните въпроси около ЗТ е нейната връзка с някои вродени аномалии на нервната система, като например микроцефалията (МЦ). Подобни прояви доказват възможността за трансплацентарна трансмисия на вирусния агент. По данни от проучванията на различни учени инфекцията е отговорна и за единични случаи на интраутеринна и неонатална смърт. Данните за връзка между ЗТ по време на бременност и развитието на микроцефалия у новороденото датират от 2014 г., когато Besnard et al. описват заболяване с остро начало у две бременни жени, развили в периода около вероятния термин на раждане симптоми, идентични с характерните за ЗТ.

Днес за ЗТ по време на бременност е ясно, че причинява микроцефалия у новороденото. Най-рисков е периодът първи и втори триместър на бременността, като ултрасонографското изследване открива белези на налична МЦ едва в 29% от случаите. ЗТ по време на бременност се асоциира и с възможна интраутеринна смърт на плода, особено при заразяване на майката в периода между 6-32 гестационна седмица.

В клиничната картина на ЗТ липсват патогномонични симптоми, a белезите ú наподобяват значително протичането на други арбовирусни инфекции. Най-голямо сходство се наблюдава с проявите при денга и чикунгуня. Често е необходимо да бъдат изключени и други контагиозни болести с подобна симптоматика – Майаро вирусната треска (тропическите региони на Южна Америка), треската Оропуш (тропически и субтропически региони на Южна Америка), Западнонилският енцефалит, енцефалитът Ла Крос, малария, рикетсиози.

Диагностицирането на пациентите със ЗТ е сравнително трудно поради многообразието от неспецифични клинични прояви, изразеното сходството в симптомите с тези при други флавивирусни инфекции и не на последно място високия процент на асимптомно протичане.

Ориентировъчно значение има анамнезата, включително и епидемиологичната анамнеза. За ЗТ следва да се мисли при лица, заболели остро с прояви на фебрилитет, генерализиран обрив, обхващащ още длани и ходила, ставни болки и конюнктивит, при които се откриват данни за пребиваване в ендемичен за заболяването регион. Окончателна диагноза се поставя след извършване на лабораторни и молекулярно-биологични изследвания.

Лабораторните изследвания при пациентите със ЗТ нямат особено клинично значение поради липсата на специфични отклонения в резултатите. Дефинитивната диагноза на ЗТ се поставя въз основа на резултатите от предварително проведени серологични и молекулярно-биологични изследвания. Най-широко разпространен метод за диагноза представлява провеждането на Enzyme-Linked Immunosorbend Assay (ELISA), предвид бързите резултати, които дава, сравнително лесната технология на изпълнение, ниската цена и широката достъпност.

Молекулярно-биологичната диагноза на острата ЗТ днес намира все по-голямо приложение. Използва се предимно RT-PCR на кръвни проби от периферна кръв. Методът се характеризира с висока чувствителност и специфичност и се оказва особено важен за диференциране от други заболявания, протичащи със сходна клинична симптоматика. С това се обяснява и високата му цена, което го превръща в референтен метод на диагноза, прилаган при точно определени индикации. Предвид кратката продължителност на виремията, RT-PCR служи единствено за диагностика на остра ЗТ най-късно до седмия ден от началото на болестта, въпреки че по данни на различни автори вирусната нуклеинова киселина циркулира в кръвта на пациентите със ЗТ в границите между един и повече от 11 дни след началото на първите симптоми.

Особено внимание се обръща на уринния анализ предвид множеството положителни страни – основно дълъг период на излъчване на вирусната РНК и нисък процент на фалшиво положителни резултати у пациенти, преболедували други флави вирусни инфекции. Установено е, че зика вирусната РНК може да бъде установена в урината след 5-7 ден до 28 дни и повече от началото на заболяването.

Към момента липсва етиологично лечение и терапевтичните мероприятия се ограничават до прилагането на патогенетични и симптоматични средства – рехидратация, хепатопротекция, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), антипиретици. Употребата на аспирин е противопоказана поради риск от кървене. СЗО съветва да не се преустановява кърменето дори и при деца, родени с белези на микроцефалия.

Специфична профилактика не е разработена. Основен момент за превенция възникването на нови случаи е избягване пребиваването в ендемични райони, а при невъзможност – употреба на репеленти, замрежване на прозорци и легла, климатизиране на помещенията, подходящо облекло, здравно образование по отношение половия път на предаване. Съществуват редица биологични методи за намаляване числеността на векторите.

Особено място в профилактиката на ЗТ заема употребата на репеленти. Златен стандарт в борбата с комарите от вида Aedes spp. е репелентът N,N-diethyl-m-toluamide (DEET). Освен към Aedes той проявява висока ефективност и срещу други видове комари, бълхи и кърлежи. Разработен и патентован през 1946 г. от американската армия, вече повече от 60 години предпазва населението от вредното влияние на посочените по-горе членестоноги. Препаратът съществува под различни форми – лосион, аерозол или спрей, а в последните години бяха създадени и импрегнирани мокри кърпички. DEET е приложим също по време на бременност (вкл. първи и втори триместър) и лактация, без да се асоциира с фатални последствия за жената и нейното поколение. Провеждани са редица проучвания, според които активното вещество се открива в следови количества във феталната кръв. Приложен според изискванията на международните стандарти, опасността за плода клони към нула.

Сравнително ново направление в биологичните дезинсекционни методики е т.нар. техника за производство на стерилни насекоми (Sterile Insect Technique, SIT). SIT представлява видовоспецифичен и безопасен за околната среда метод, същността на който се крие в производството на генетично модифицирани комари, неспособни да създават поколение (стерилни). Срещата между мъжките стерилни видове с циркулиращите в средата женски протича нормално, но оплождането се оказва неефективно. С течение на времето настъпва дисбаланс в демографските показатели – натрупване на застаряващите видове при липса на млади и полово зрели форми. По подобен начин, когато значителен брой стерилни мъжки циркулират достатъчно дълго в даден биотоп, обитаван от вектори на различни трансмисивни инфекциозни заболявания, постепенно настъпва сигнификантно ограничаване и последваща елиминация на местната комарната популация.

Пребивавали в ендемичен регион бременни жени подлежат на серия от ехографски изследвания за ранно откриване белези на микроцефалия у плода. Мъжете, заболели от ЗТ следва да употребяват кондоми по време на полови сношения с бременни или с жени, на които им предстои да забременеят, до 6 месеца след излекуване или до 28 дни след завръщане в страната си, при липса на клинични прояви. Асимптомни лица, пребивавали в рискови територии, както и болни с доказана ЗТ, се изключват от кръводарителски акции за период от 28 дни.

Ежедневно нарастващата заболяемост, оформящите се рискови групи, тенденцията към пандемично разпространение, заедно с разнообразните механизми на предаване и тежките възможни усложнения, представляват главните детерминанти, определящи ЗТ като съвременна глобална заплаха за населението, атакувайки главно две поколения – бременни и техните новородени.

Редицата въпроси, относно патогенезата на Зика треска, високата скорост, с която се разпространява сред страните от света, както и ролята  за развитието на неврологични усложнения или микроцефалия, оставя проблема отворен. С оглед изясняване патогенния потенциал на вируса и понижаване на високата заболяемост, бъдещите мероприятия на медицинските специалисти следва да са насочени в следните посоки:

  • Насочено издирване и регистриране на случаите на ЗТ, особено при бременни жени и новородени.
  • Разработване на нови диагностични методики, отличаващи се от наличните до момента с висок процент на чувствителност и специфичност.
  • Проучване в детайли на други възможности за вирусна трансмисия, особено чрез естествено хранене на кърмачетата.
  • Издирване и изолиране на асимптомните вирусоносители, представляващи неконтролируем източник на инфекцията.
  • Проучвания върху опитни животни, целящи получаването на нови данни за връзката между ЗТ по време на бременност и последващо развитие на фетални увреди.
  • Максимални усилия за разработване на ваксина и специфична етиологична терапия.

     
      
       
     
    книгопис:
    1.    Al-Qahtani et al, The recent spread of Zika virus, J Infect Dev Ctries 2016; 10(3):201-207.
    2.    Fauci AS, Morens DM. Zika Virus in the Americas – Yet Another Arbovirus Threat. N Engl J Med. 2016;374:601-4.
    3.    Berthet N, Nakoune´ E, Kamgang B, Selekon B, Descorps-Decle`re S, Gessain A, et al. Molecular characterization of three Zika flaviviruses obtained from sylvatic mosquitoes in the Central African Republic. Vector Borne Zoonotic Dis 2014;14:862e5.
    4.    Cleton N, Koopmans M, Reimerink J, Godeke GJ, Reusken C. Come fly with me: review of clinically important arboviruses for global travelers.J Clin Virol. 2012;55:191-203.
    5.    Thomas D, Sharp T, Torres J et al, Local Transmission of Zika Virus, Morbidity and Mortality Weekly Report, 2016, 65(6):154-158.
    6.    Loos S, Mallet HP, Leparc Goffart I, Gauthier V, Cardoso T, Herida M.Current Zika virus epidemiology and recent epidemics. Med Mal Infect.2014;44:302-7.
    7.    Dick GW. Zika virus. II. Pathogenicity and physical properties. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1952;46(5):521–34.
    8.    Adibi JJ, Zhao Y, Cartus AR, Gupta P, Davidson LA. Placental mechanics in the Zika-microcephaly relationship. Cell Host Microbe. 2016;20:9–11.
    9.    Karwowski MP, Nelson JM, Staples JE, Fischer M, Fleming-Dutra KE, Villanueva J, et al. Zika virus disease: a CDC update for pediatric health care providers. Pediatrics. 2016;137:pii:e20160621.
    10.    Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein MA, Petersen LR. Zika virus and birth defects—reviewing the evidence for causality. N Engl J Med. 2016;374:1981–7.
    11.    Mlakar J, Korva M, Tul N, Popović M, Poljšak-Prijatelj M, Mraz J, Kolenc M, Resman Rus K, Vesnaver Vipotnik T, Fabjan Vodušek V, Vizjak A, Pižem J, Petrovec M, Avšič Županc T.(2016) Zika Virus Associated with Microcephaly N Engl J Med. Feb 10.
    12.    Lee J, Zika Virus Infection: New Threat in Global Health, Korean Med Sci 2016; 31: 331-332.
    13.    Wong SS-Y, et al., Zika virus infection the next wave after dengue?, Journal of the Formosan Medical Association (2016).
    14.    Goeijenbier et al. Zika virus and the current outbreak: an overview, The Netherlands Journal of Medicine, 2016, VOL. 7 4, NO 3, 104-109.
    15.    Weinbren MP, Williams MC. Zika virus: further isolations in the Zika area, and some studies on the strains isolated. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1958;52:263-268.
    16.    Lupi E, Hatz C, Schlagenhauf P. The efficacy of repellents against Aedes, Anopheles, Culex and Ixodes spp. d a literature review. Travel Med Infect Dis 2013;11:374e411.
    17.    Baldacchino F, Caputo B, Chandre F, Drago A, della Torre A,Montarsi F, et al. Control methods against invasive Aedes mosquitoes in Europe: a review. Pest Manag Sci 2015;71: 1471e85.
    18.    Alphey L, Benedict M, Bellini R et al, Sterile-Insects Methods for Control of Mosquito-Borne Diseases: An Analysis, Vector-borne and Zoonotic Disease, 2010, 10, 3, 295-311.