Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2020

Кардиотоксичност и химиотерапия. Какво трябва да знаем?

виж като PDF
Текст A
Б. Кръстев, Н. Спасова, Н. Георгиева, Д. Сомлева, А. Гудев
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”, гр. София


Химиотерапията е добре утвърдена терапевтична стратегия за лечение на злокачествени заболявания, но нейната клинична ефективност често е ограничена от свързаната с нея кардиотоксичност.

Кардиотоксичният ефект може да се прояви бързо по време на приложението на лекарството или месеци и дори години след терапията.

Наличието и тежестта на различни коморбидни състояния, както и повишеният сърдечно-съдов риск, не само влошават прогнозата на пациентите, но и ограничават възможностите за лечение.

Пациентите с висок риск, подложени на химиотерапия, трябва да се наблюдават регулярно за влошаване на сърдечната функция поради риска от застойна сърдечна недостатъчност и други сърдечно-съдови странични ефекти. Комбинацията от определени биомаркери и ехокардиографски показатели може да се използва за стратификация на пациенти с предразположение към сърдечно-съдова токсичност и диагностика в ранен стадий. Това би довело до навременно започване на кардиопротективно лечение и подобряване на прогнозата на пациента.

Ключови думи: химиотерапия, кардиотоксичност, кардиопротекция

Благодарение на напредъка в диагнозата и лечението на неопластичните заболявания, в последните десетилетия се наблюдава значителен успех в прогнозата на онкологично болните, като по този начин все повече са тези, които имат дълга преживяемост. По данни на Еurocare 4, десетгодишна преживяемост има при 70% от пациентите с карцином на гърдата, 80% от болните с Хочкинов лимфом и 90% от засегнатите с тестикуларен карцином[1]. Тази информация дава надежда, че раковите заболявания могат да бъдат добре контролирани, подобно на диабета и артериалната хипертония.

Оптималните протоколи за комбинирано лечение, с цел получаване на изразен терапевтичен ефект, изискват приложението на високи дози медикаменти, максимално близки до токсичните. Това от своя страна увеличава честотата на страничните ефекти на химиотерапевтиците, в частност на кардио­токсичността, като се наблюдава повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Кардиотоксичността на противотуморните медикаменти зависи както от фактори, свързани с химичната структура на медикамента, дозата, времетраенето на курсовете, комбинацията с други медикаменти или с радиотерапия, така и от фактори, от свързаните с пациента характеристики (възраст, наличие на сърдечно-съдови заболявания и други коморбидности)[2]. Сърдечно-съдовата увреда може да варира от субклинично засягане, настъпващо остро по време на химиотерапията или хронично в рамките на една или повече години, до манифестна сърдечно-съдова токсичност, лимитираща възможностите за лечение на онкологичното заболяване[3].

Диагностицирането на сърдечно-съдова увреда в ранен етап е изключително важно за далечната прогноза на онкологично болните.

Въвеждането в ежедневната практика на методи и маркери, чрез които да се отдиферинцират високорисковите пациенти и да се осъществи регулярното им мониториране, с цел ранна диагноза и съответно провеждане на навременно и адекватно лечение, е задължително[4].

   
Сърдечно-съдови странични ефекти на онкологичната терапия

Ритъмно-проводни нарушения

Голям процент от тях са свързани с удължаване на QT-интервала от определени химиотерапевтици, това са немалка част от тирозинкиназните инхибитори, антрациклиновите антибиотици и някои средства за лечение на хематологични заболявания (арсениев триоксид).

Комбинирането на тези лекарства с други медикаменти (като често използваните в клиничната практика антиемитици) и при налични електролитни нарушения в резултат на повишена загуба и намален прием, значително повишават риска от ритъмни нарушения на онкологично болните. Ето защо, базовата оценка на QT-интервала е ключова в проследяването на неблагоприятните ефекти от лечението. Изходен интервал повече от 460 msec за жени и 450 msec при мъже преди лечението налага мониториране. Особено алармиращ сигнал е удължаването му над 500 msec или промяна на изходната стойност с 60 msec. Това налага контрол и субституция на електролитните нарушения и внимателна преоценка на терапията[5].

Най-честите аритмии при онкологично болните са предсърдното мъждене и трептене, които се лекуват по всички правила, както и при останалите пациенти. Предразполагащи фактори са възраст, коморбидности и електролитни нарушения[6].

Левокамерната дисфункция е нерядко срещан страничен ефект на химиотерапията. Тя може да варира от субклинични нарушения в диастолната функция до бързо прогресираща симптомна сърдечна недостатъчност. Най-общо казано кардиотоксичността, водеща до нарушения в левокамерната функция, се разделя на два вида:

I тип – антрациклинподобно индуцирана, която е трудно обратима.

II тип – трастузумаб индуцирана, която е обратима при преустановяване на администрацията на медикамента. От друга страна, кардиотоксичността се разделя на остра, която може да се прояви часове след инфузията на цитостатика или в рамките на първия месец от лечението; късна, появяваща се месеци до две години след химиотерапията и много късна, наблюдаваща се повече от две години след прекратяване на лечението[7].

Най-честият неинвазивен, високоинформативен и лесно достъпен метод за оценка на сърдечната функция след проведена химиотерапия е ехокардиографията (ЕхоКГ). Чрез нея могат да се идентифицират различните форми на сърдечна увреда: левокамерна (систолна и диастолна) дисфункция, клапно засягане, перикардит и др.

През 2016 г. Европейското дружест­во по кардиология публикува становище, според което за кардиотоксичност се смята редукция във фракцията на изтласкване (ФИ) с >10 процентни пункта до стойност под смятаните за нормални, ФИ<50%[8].

Все повече се разчита на strain и strain rate ехокардиографията за количествена оценка на миокардната функция и контрактилитет[9], техники добре валидирани със сономикрометрия и ядрено-магнитен резонанс на сърцето[10].

Като резултат от много изследвания се смята, че показателите на тази методика, а именно Global longitudinal strain (GLS), може да бъде изобразителен маркер на ранна увреда, който би дал най-пълна представа за систолната функция на сърцето (Фиг. 1)[11].

Фигура 1: Оценка на сегментен и GLS. Bull’s eye

  
Американското и Европейското дружество по кардиология се обединиха около становището, че деформационните промени предшестват намалението в левокамерната фракция на изтласкване и че редукцията на GLS, с повече от 15% след химиотерапия, е чувствителен и надежден параметър за предикция на кардиотоксичност[12]. Горепосоченото залегна и в препоръките на Европейското дружество по кардиология за мониториране на кардиотоксичност[11].

Тъканната Doppler ехокардиография е друг метод, даващ допълнителна информация за диастолната релаксация и систолна функция. Тя е важен метод, насочващ вниманието ни към левокамерното налягане на пълнене и пулмо-капилярното налягане[13].

Коронарната болест на сърцето е често срещано съпътстващо заболяване при онкологично болните. Причина за това може да се търси и в общите рискови фактори за двете заболявания като метаболитен синдром, диабет, затлъстяване, вредни навици и други[14].

Имайки предвид факта, че редица противотуморни медикаменти водят до вазоспазъм, дисфункция и директна съдова увреда, логично е да очакваме, че тези пациенти ще са с повишен риск от по-ранна атеросклероза и остър коронарен син­дром. Медикаменти, които често водят до коронарен вазоспазъм, са пиримидиновите аналози, използващи се за лечение на редица гастроинтестинални тумори и злокачествени заболявания на гърдата[15]. Други, също широко използвани медикаменти в практиката, платиновите аналози увеличават директно тромбобразуването в коронарното съдово дърво[16]. Ето защо, при болни с коронарна/исхемична болест на сърцето е уместно лечението да се обсъжда с кардиолог и по възможност да се избягват тези лекарствени средства, като се търсят алтернативни медицински протоколи и по-щадящи режими. Често срещано явление в практиката е дадено онкологично лечение да бъде прекъснато преждевременно, без още ясен терапевтичен ефект, поради поява на значими странични ефекти. Това не само лимитира възможностите за лечение, но и допълнително сериозно влошава качеството на живот и прогнозата на пациента.

Известно е, че лъчетерапията в областта на лявата гръдна половина е свързана с ранни и по-тежки атеросклеротични промени, особено в областта на лявата десцендентна артерия. Остър коронарен синдром вследствие на руптура на предшестваща атеросклеротична плака в хода на лечението или по-късно също е неблагоприятен сценарий.

Използването на съвременни апарати с намаляване на тангенциалните полета на облъчване и въвеждането на техниката за респираторен gating, биха могли да минимизират риска от провежданата процедура.

Клапните лезии представляват една от формите на късна кардиотоксичност, особено след лъчетерапия и лечение с антрациклинови медикаменти.

Ехокардиографско изследване на Heidenriech и колектив показава, че 60% от пациентите, подложени на медиастинална радиационна терапия по повод Хочкинов лимфом, имат умерена аортна регургитация, а 15% се представят с тежка такава[17]. Митралният клапен апарат също не е пощаден, като степента на клапното засягане зависи и от кумулативно приетото лъчево натоварване.

По отношение на химиотерапевтичното лечение също има съобщения за клапна увреда[18].

Артериалната хипертония освен чест коморбиден фактор е и нерядко усложнение по време и след химио­терапия[19,20]. За пример честотата и при приложението на cisplatin варира от 15-54%[21].

В проучване на Meinardi и сътрудници хипертонията е три пъти по-често срещана при пациенти на химиотерапевтично лечение в сравнение с групата пациенти, третирани с орхиектомия като самостоятелно лечение в първи стадий на клетъчен герминативен тумор[22]. Тя е основен проблем и при лечението с VEGF инхибиторите. Bevacizumab е първа линия за лечение на множество солидни тумори като гастроинтестинални карциноми, бъбречни и т.н. В проучване, проведено при 12 656 пациенти, Ranpura и колектив установяват, че 23.6% от пациентите се манифестират с артериална хипертония, като 7.9% от тях развиват артириална хипертония от висок клас[23]. Предполагаемите патогенетични механизми включват редукция на съдовото русло, ендотелна дисфункция, нарушения в NO медиираната вазодилатация. Лечението  се провежда по всички стандартни препоръки за това. Особено подходящи за пациентите с левокамерна дисфункция са инхибиторите на ренин-ангиотензин системата и бета-блокерите. При недостатъчен контрол могат да бъдат добавяни калциеви антагонисти от дихидропиридинов тип (амлодипин, фелодипин, лерканидипин). Препоръчва се избягването на калциеви антагонисти от недихидропиридинов тип (верапамил и дилтиазем), тъй като те инхибират цитохром Р4503А4, а тази ензимна система е необходима за метаболизирането на VEGF инхибиторите. Това води до повишените им плазмени нива и повече неблагоприятни ефекти на медикамента. Препоръчително е да се избягва употребата на диуретици, там където е възможно при онкологично болните поради електролитните нарушения, които могат да причинят. Хипертензивен ефект се наблюдава и при приложението на малкомолекулните тирозинкиназни инхибитори като сунитиниб, сорафениб и други. Те често се използват за лечение на бъбречно-клетъчни, гастроинтестинални стромални и неврноендокринни панкреасни тумори. Метаанализ при 45 599 пациенти, приемащи sorafenib, установява артериална хипертония при 23.4% от пациените[24]. Употребата на НСПВС, ГКС и еритропоетинови медикаменти, често прилагани в онкологичната практика, също е свързано с новопоявила се или усложнена артериална хипертония по отдавна известни механизми.

Заслужава внимание да се отбележи, че и радиационата терапия при карциноми на глава и шия е свързана с недобра регулация на артериалното налягане. Нарушената барорефлекторна чувствителност в този случай е свързана с повишен симпатикусов и намален парасимпатикусов тонус, което води до намален вариабилитет на сърдечната честота, тахикардия и нарушена вазодилатация[25].

   
Белодробна тромбемболия

Много експериментални и клинични проучвания представят връзката между рака и хемостазата. При онкологично болните често се наблюдава системно активиране на коагулацията, дори при отсъствие на венозна тромбоемболия[26]. Активирането на коагулацията, по-специално генерирането на тромбин и образуването на фибрин, както и разграждането им, са ключови моменти в ангиогенезата и инвазията на туморни клетки, туморната прогресия и метастатичното разпро­странение. Самият карцином често отделя цитокини, проинфламаторни фактори и други молекули, които водят до прокоагуланто състояние.

Това обяснява факта, че онкологично болните имат повишена честота на дълбока венозна тромбоза и белодробна тромбемболия. Така при такива пациенти съществува до 6 пъти по-голям риск от тромбемболични състояния в зависимост от локализацията, хистологията на тумора и индивидуалния рисков профил. Така например, аденокарциномите на панкреас, стомах, бял дроб, при пациенти в напреднал стадий на заболяването, с обезитет и други коморбидности, се свързват с повишен риск от тромбемболични усложнения[27]. Това налага болните да се изследват внимателно и да се следят за наличието на типична клинична картина. Съществуващият Khorana scorе стратифицира онкологичните пациенти въз основа на техния риск за венозен тромбемболизъм на базата на различни критерии. Съвсем наскоро едно проучване при онкологично болни, с умерен и висок риск от тромбемболични усложнения, изследва профилактичния прием на апиксабан, в доза 2х2.5 mg/дневно по отношение на неговата редукция[28]. Общо 563 пациенти, разпределени в две рамена – 288, приемали апиксабан в доза 2х2.5 mg и 275, попаднали в плацебо групата, са били проследявани за тромбемболични събития. След 180 дни, такива събития са регистрирани при 4.2% от апиксабан групата спрямо 10.2% при плацебо групата. Това изследване потвърждава резултатите на друго AVERT trial и може би вече очертава ролята на НОАК като профилактика за подобни неблагоприятни събития.

Лечението на пациенти с венозна тромбемолия, които са хемодинамично стабилни, се провежда най-често с нискомолекулен хепарин за 3 до 6 месеца. Хроничната антикоагулация трябва да се обсъжда при всеки конкретен пациент в зависимост от съотношението полза/риск.

Перикарден излив може също да е в резултат на остра и хронична кардиотоксичност[29]. Радиационната терапия е главната причина за този проблем, който представлява повече от 30% от всички форми на сърдечна увреда[3]. Перикардният излив е и често в резултат на неопластичен блокаж на лимфния дренаж при различни медиастинални карциноми. Ключовият момент е честото проследяване и недопускането развитието на перикардна тампонада.

Други съдови заболявания са чести усложнения при пациенти на лъчелечение и химиотерапия. Doppler ехографското изследване на каротидните артерии позволява да се установи задебеляването на интима-медия и ранната изява на атеросклеротичната болест при болни, претърпели радиотерапия на глава и шия. Метаанализ при 1 070 пациенти установява статистически значима честота на екстракраниални стенози, включително и тежки такива при лъчево лекувани пациенти спрямо контролната група[31].

В литературата могат да се намерят редица публикации, съобщаващи, че някои от химиотерапевтиците освен кардио имат и ендотелна токсичност. Това е и причина за повишена честота на съдови инциденти години след прекратяване на лечението[32].

  
Медикаментозна кардиопротекция

Натрупаният в годините опит с химио­терапевтици доказва, че ранната детекция и лечение на сърдечно-съдовите увреждания могат значително да редуцират клиничните манифестации на увреждането и да подобрят прогнозата на пациентите.

В настоящия момент съществуват данни за ролята на АСЕ-инхибиторите в профилактиката и лечението на кардиотоксичността[33]. Известно е, че те намаляват следнатоварването, левокамерния стрес, подобряват сърдечния дебит, протектират миоцита от растежните свойства на ангиотензин II, намаляват миокардната фиброза и редуцират апоптозата. Съществува и мнението, че АСЕ-инхибиторите упражняват антиоксидантен ефект и инактивират свободните радикали.

Изследване на Cardinale и сътрудници доказва, че ранното лечение с еналаприл при пациенти с доказана миокардна увреда след химиотерапия, превантира развитието на кардиотоксичност[33]. Данните от различни експериментални модели предполагат силно влияние на ренин-ангиотензин-алдостероновата система в развитието на антрацик­лин предизвиканата кардиотоксичност[34]. Съществуват и данни, подкрепящи ролята на бета-блокерите и АРБ блокерите в превенцията на кардиотоксичността[35].

В заключение бихме могли да споделим мнението, че изследването на сърдечно-съдовата функция е важен момент в лечението на онкологично болните, целящ ранна детекция и превенция на усложненията.

  

 

 
книгопис:
1.    https://www.eurocare.it/
2.    Edward T.H, Tong А. T et al. Cardiovascular complications of cancer therapy. Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109:3122-3131.
3.    Galderisi M, Marra F et al. Cancer therapy and cardiotoxicity: The need of serial Doppler echocardiography. Cardiovascular ultrasound 2007, 5:4 doi:10.1186/1476-7120-5-4.
4.    Cardinale D,. Sandri M, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 24Feb. 2004;109:2749-2754.
5.    Ferraris S, Figus E et al. The role of corrected QT interval in the cardiologic follow-up of young patients treated with Adriamycin. Journal of chemotherapy 1996, 8: 232-236.
6.    Farmakis D, Parissis J, Filippatos G. Insights into onco-cardiology atrial fibrillation in cancer. J Am Coll Cardiol2014;63:945-953.
7.    Yeh ETH, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy. Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53:2231–2247.
8.    Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. Authors/Task Force MembersESC Committee for Practice Guidelines ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J. 2016;37(36):2768–2801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211.
9.    Hashimoto I, Li X, Hejmadi Bhat A, et al. Myocardial strain rate is a superior method for evaluation of left ventricular subendocardial function compared with tissue Doppler imaging, J Am Coll Cardiol, 2003;42:1574–83.
10.    Amundsen B, Helle-Valle T, Edvardsen T et al. Noninvasive myocardial strain measurement by speckle tracking echocardiography: validation against sonomicrometry and tagged magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol, 2006;47:789–93.
11.    Tan T, Bouras S, Sawaya H, Sebag IA, Cohen V, Picard MH, et al. Time trends of left ventricular ejection fraction and myocardial deformation indices in a cohort of women with breast cancer treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(5):509–514. doi: 10.1016/j.echo.2015.02.001.
12.    Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert Consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):911–939. doi: 10.1016/j.echo.2014.07.012.
13.    Wang M, Yip GW, Wang AY, et al. Peak early diastolic mitral annulus velocity by tissue Doppler imaging adds independent and incremental prognostic value J Am Coll Cardiol 2003;41:820-826.
14.    Johnson CB, Davis MK,et al.Shared Risk Factors for Cardiovascular Disease and Cancer: Implications for Preventive Health and Clinical Care in Oncology Patients. Can J Cardiol. 2016 Jul;32(7):900-7.
15.    Hrovatin E, Viel E et al.Severe ventricular dysrhythmias and silent ischemia during infusion of the antimetabolite 5-fluorouracil and cis-platin. J Cardiovasc Med 2006, 7:637-640.
16.    Moore RA, Adel N, Riedel E. High incidence of thromboembolic events in patients treated with cisplatin- based chemotherapy:a large retrospective analysis. J Clin Oncol2011;29:3466-3473.
17.    Heidenreich PA, Hancock SL, Lee BK, Mariscal CS, Schnittger I: Asymptomatic cardiac disease following mediastinal irradiation. J Am Coll Cardiol 2003, 42:750-751.
18.    Allen J, Thompson JR, Lewis JI, Gibbs JL. Mitral regurgitation after anthracycline treatment for childhood malignancy. Heart 2001;85:430-432.
19.    Esposito, K. et al. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: a systematic review with meta-analysis. Endocrine 44, 634–647, https://doi.org/10.1007/s12020-013-9939-5 (2013).
20.    Liang, Z. et al. Hypertension and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports 6, https://doi.org/10.1038/srep31358 (2016).
21.    Strumberg D, Brugge S, et al: Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin based chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer.Ann Oncol,2002, 13:229-236.
22.    Meinardi MT, Gietema JA, et al: Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer.J Clin Oncol, 2000, 18:1725-1732.
23.    Ranpura V, Pulipati B, Chu D, Zhu X, Whu S. Increase risk of high-grade hypertension with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Am J Hypertens. 2010;23(5):460–468.
24.    Wu S, Chen JJ, Kudelka A, Lu J, Zhu X. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2008;9(2):117-23.
25.    Timmers HJ, Wieling W, Karemaker JM, Lenders JM. Baroreflex failure: a neglected type of secondary hypertension. Neth J Med. 2004;62(5):151-5.
26.    FalangaA,Panova-NoevaM,Russo L(2009) Procoagulant mechanisms in tumour cells.Best Pract Res Clin Haematol22(1):49–60.
27.    Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol 2009;27:4839-4847.
28.    Marc Carrier, Karim Abou-Nassar et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. NEJM 2019; 380:711-719.
29.    Byrd BF, Mendes LA: Cardiac complications of mediastinal radiotherapy. The other side of the coin. J Am Coll Cardiol 2003, 42:750-751.
30.    Patel DA, Kochanski J, Suen AW, Fajardo LF, Hancock SL, Knox SJ: Clinical manifestations of non coronary atherosclerotic vascular disease after moderate dose irradiation. Cancer 2006, 106:718-725.
31.    Khalid Bashar, Donagh Healy, at al. Effects of Neck Radiation Therapy on Extra-Cranial Carotid Arteries Atherosclerosis Disease Prevalence: Systematic Review and a Meta-Analysis. PLOS ONE www.plosone.org 1 October 2014, Volume 9,Issue 10, e110389.
32.    Huddart RA, Norman A, Shahidi M, et al: Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol , 2003, 21: 1513-1523.
33.    Cardinale D, Colombo A et al. Prevention of high – dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high risk patients by angiotensin converting enzyme inhibition. Circulation 21 Sept. 2006; 114:2474-2481.
34.    Ohtani K, Ide T, Hiasa KI, et al. Cardioprotective effect of renin-angiotensin inhibitors and β-blockers in trastuzumab-related cardiotoxicity. Clin Res Cardiol. 2019 Oct;108(10):1128-1139.
35.    Byungho Kim ,Woo-Baek Chung, Ho-Joong Youn. Comparative Effect of Candesartan and Cavedilol in Prevention of Doxorubicin Induced Subclinical Cardiotoxicity. Circulation. 2017;136:A20834.

фигура 1:
Оценка на сегментен и GLS. Bull’s eye