Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2020

Лечение на захарен диабет тип 2 според последните консенсуси

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Миткова Орбецова
Клиника/Катедра по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги”, МФ, МУ-Пловдив


Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) актуализираха през м. декември 2019 г. своите препоръки за управление на хипергликемията при захарен диабет (ЗД) тип 2 от 2018 г., на които бяха базирани и Препоръките за добра клинична практика при захарен диабет на Българско дружество по ендокринология. Измененията са продиктувани от резултатите от големи клинични изпитвания, касаещи сърдечно-съдовите ефекти на глюкозо-понижаващите средства, публикувани през 2019 г. Важните промени включват: 

  1. Започване на лечение с GLP-1 (глюкагоно-подобен пептид-1) рецепторен агонист или SGLT2 (натриево-глюкозен котранспортер. Инхибитор при лицата със ЗД тип 2 с висок сърдечно-съдов риск, независимо от базалните нива или индивидуализираната цел за гликиран хемоглобин (HbA1c) с оглед намаляване на големите нежелани сърдечно-съдови събития (MACE), хоспитализациите за сърдечна недостатъчност (СН), сърдечно-съдовата смърт или прогресията на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ); 
  2. GLP-1 рецепторните агонисти влизат в съображение и при пациенти със ЗД тип 2 без установено сърдечно-съдово заболяване (ССЗ), но с наличието на специфични показатели за висок сърдечно-съдов риск.
  3. SGLT2 инхибиторите се препоръчват при лица със ЗД тип 2 и СН, особено при тези със СН с намалена фракция на изтласкване, за намаляване на MACE, хоспитализациите за СН, смъртността от ССЗ, както и при лица със ЗД тип 2 и ХБЗ (eGFR 30 до ≤60 ml/min/1.73m2 или съотношение албумин-креатинин в урината >30 mg/g, по-специално >300 mg/g) за предотвратяване прогресията на ХБЗ, хоспитализациите за СН, MACE и смъртността от ССЗ.

Ключови думи: захарен диабет тип 2, глюкозо-понижаващи средства, препоръки, сърдечно-съдови заболявания, хронично бъбречно заболяване

Въведение    

Лечението на захарен диабет (ЗД) тип 2 има за цел не само постигане на оптимален метаболитен контрол на заболяването, но в по-далечен план и предотвратяване възникването или забавяне развитието на късните микро- и макро­съдови усложнения с оглед увеличаване продължителността на живот с добро качество на засегнатите хора. Тези цели изискват поддържане на добър контрол на кръвната захар, липидните показатели и артериалното налягане за управление на сърдечно-съдовия риск, което може да бъде осъществено само с редовно и целенасочено обгрижване и проследяване на заболелите и осигуряване на активно сътрудничество от тяхна страна и засилване на ангажираността им чрез провеждане на подходящо обучение и осъществяване на текущ самоконтрол.

В последните години международните консенсуси за управление на хипергликемията при ЗД тип 2 са насочени към индивидуализиране на лечението и целите на гликемичен контрол на базата на съобразяване с фактори от страна на пациентите – персонални характеристики, възможности и предпочитания[1-3]. Същевременно фармацевтичната индустрия предоставя вече много по-широка гама от орални и парентерални антидиабетни средства като моно и комбинирани препарати, в т.ч. нови класове медикаменти с разнообразни представители, които освен овладяване на хипергликемията оказват и редица плейо­тропни въздействия върху цялостния контрол на заболяването и неговите усложнения.

Натрупаха се и много данни от широкообхватни клинични проучвания по отношение от една страна на ефективността, а от друга – на поносимостта, безопасността и нежеланите ефекти на антидиабетните средства. Всичко това спомог­на да се осъществи съвременната стратегия за персонализиране на лечението при хората със ЗД тип 2 при поставяне на диагнозата и адаптирането му в хода на развитие на заболяването и неговите усложнения и съпътстващи заболявания.

През 2018 г. Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) предложиха целенасочени и пациент-центрирани препоръки за управление на хипергликемията при захарен диабет (ЗД) тип 2[2], на които бяха базирани и Препоръките за добра клинична практика при захарен диабет на Българско дружество по ендокринология, издадени през м. октомври 2019 г.[4]. В края на м. декември 2019 г. препоръките на ADA и EASD бяха актуализирани, като най-важните промени касаят мястото на GLP-1 (глюкагоно-подобен пептид-1) рецепторните агонисти и SGLT2 (натриево-глюкозен котранспортер 2) инхибиторите при лицата със ЗД тип 2, носители на висок сърдечно-съдов риск[5]. Измененията бяха продиктувани от публикуваните през 2019 г. най-нови резултати от големи клинични изпитвания, касаещи сърдечно-съдови ефекти на глюкозо-понижаващите средства, по-специално на GLP-1 рецепторния агонист дулаглутид в проучването REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes – Изучаване на сърдечно-съдовите събития със седмичен инкретин при диабет)[6].


Започване на лечение при захарен диабет тип 2

Преди да се пристъпи към прилагане на алгоритмите за медикаментозно лечение на хипергликемията при ЗД тип 2, е необходимо да се подчертае, че още при диагностициране на заболяването трябва да бъде преоценен и съответно променен стилът на живот на засегнатите лица. Те трябва да преминат през профилирано обучение, да могат да провеждат редовен самоконтрол, да имат определени прицелни нива на кръвна захар и гликиран хемоглобин (HbA1c), изграден хранителен режим, препоръки за подходяща физическа активност, ограничаване консумацията на алкохол и отказ от тютюнопушене[1-5].

Лечение с перорални и инжекционни неинсулинови антидиабетни средства при ЗД тип 2 се започва при нива на венозна плазмена глюкоза на гладно >6.1 mmol/l и на НbА1с>7.0% на фона на съответна промяна в стила на живот[2-5].

Класовете медикаменти (извън инсулиновите препарати), които се използват за лечение на хипергликемията при ЗД тип 2 са следните[4,5]:

  • Бигваниди (метформин).
  • Инсулинови секретагози (СУП, меглитиниди).
  • Тиазолидиндиони (пиоглитазон, розиглитазон).
  • Алфа-глюкозидазни инхибитори (акарбоза, миглитол).
  • DPP-4–инхибитори (ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин).
  • GLP-1 рецепторни агонисти:
  • GLP-1 миметици (екзенатид, екзенатид LAR, ликсизенатид).
  • GLP-1 аналози (лираглутид, дулаглутид, семаглутид, албиглутид).
  • SGLT2 инхибитори (дапаглифлозин, емпаглифлозин, канаглифлозин, ертуглифлозин).

Метформинът остава средство на първи избор в лечението на ЗД тип 2 според ендокринологичните дружества, освен при прояви на непоносимост или наличие на противопоказания за приложението му. Назначава се непосредствено след диагностициране на заболяването.

При невъзможност за приложение на метформин следва да се избере друго перорално или инжекционно неинсулиново средство. Ако само с метформин не се постигнат и поддържат прицелните нива на HbA1c за период от 3 месеца, трябва да се добави второ перорално или инжекционно средство[2-5].

При по-високи базални нива на HbA1c (с 1.5% над прицелните) за по-бързо постигане на гликемичен контрол може да се започне направо с комбинация от два медикамента. Ако с комбинацията от два препарата не се постига желаният гликемичен контрол, се добавя трети, като се избират препарати с различни и допълващи се механизми на действие[2-5].

При изчерпване на ефекта на пер­оралните средства в двойна/тройна комбинация се препоръчва включване на инжекционна терапия – GLP-1 рецепторен агонист или инсулин. При пациенти с изразена хипергликемия (кръвна захар >17 mmol/l или HbA1c≥10.0–12.0%) може да се включи инсулин в самото начало. Приложението на инсулин е задължително при наличие на катаболни прояви и кетонурия, като след стабилизиране на състоянието е възможно преустановяване на инсулина и преминаване към неинсулинови антидиабетни средства. Обичайно, при необходимост от инсулинова терапия се започва с ниска доза базален инсулин (инсулинов аналог) – 0.1–0.2 Е/kg тегло или 10 E/дневно с последващо титриране на дозата до постигане на целите за гликемия на гладно. Заедно с инсулина може да продължи приемът на метформин, да се добавят DPP-4-инхибитори и SGLT2 инхибитори[2-5].

При пациенти, които не постигат целите на гликемичен контрол при комбинация на базален инсулин и перорални средства, терапията може да се интензифицира с включване на GLP-1 рецепторни агонисти или прандиален инсулин. Разработени са и комбинирани препарати на GLP-1 рецепторен агонист и базален инсулинов аналог (ликсизенатид/ гларжин, лираглутид/деглудек). Оптимално покритие на прандиалните инсулинови нужди се постига с базално-болусен режим, включващ добавяне на бързодействащ инсулин/аналог към базалния инсулин. Влиза в съображение стъпаловидният подход с първоначално добавяне само на една инжекция прандиален инсулин преди храненето, което води до най-голямо покачване на постпрандиалната кръвна захар, а впоследствие се добавят съответно втора и трета инжекция на бързодействащ инсулин/аналог. Режимът с инсулинови (аналогови) микстури в две или три апликации дневно също намира приложение при някои пациенти[2-5].


Принципи на избор на терапевтични средства при целеви групи пациенти със ЗД тип 2

Изборът на медикамент, който първи да бъде добавен към метформин при необходимост от двойна терапия или да бъде негова алтернатива, се базира на индивидуалните клинични характеристики на пациента – наличие на атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (АСССЗ), сърдечна недостатъчност (СН), хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), повишен риск от неблагоприятни странични ефекти (хипогликемия, наддаване на тегло, гастроинтестинални прояви, костни фрактури и пр.), поносимост, цена, възможности и предпочитания[2-5] (Фиг. 1).

При пациенти с установено АСССЗ според консенсусите от 2018-2019 г.[2-4] въз основа на данните от редица клинични проучвания беше утвърдено включването на GLP-1 рецепторни агонисти с доказани сърдечно-съдови ползи (проучвания ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY и др.)[7-11] и/или SGLT2 инхибитори с доказани сърдечно-съдови ползи при адекватна гломерулна филтрация (проучвания с емпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин)[12-19].

При пациенти с водеща СН или ХБЗ се предпочита SGLT2 инхибитор с доказано снижение на СН и/или прогресия на ХБЗ (емпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин) при адекватна гломерулна филтрация. При непоносимост или противопоказания за SGLT2 инхибитор или при неадекватна гломерулна филтрация се предпочита GLP-1 рецепторен агонист с доказани сърдечно-съдови ползи (лираглутид > семаглутид > eкзенатид LAR; дулаглутид).

В проучването REWIND, което е с по-дълга продължителност (средно 5.4 години) в сравнение със сходни такива, седмичният дулаглутид е прилаган и при голям дял (68.5%) лица със ЗД тип 2 с висок сърдечно-съдов риск, но без предварително установено ССЗ. В REWIND предходното ССЗ е дефинирано като анамнеза за инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт, нестабилна стенокардия с промени в ЕКГ, миокардна исхемия, доказана с образна диагностика или стрес тест, или коронарна, каротид­на или периферна реваскуларизация. Големи нежелани сърдечно-съдови събития (MACE) настъпват при 2.7 пациент-години със съотношение на риска (HR) от 0.88 (95%CI 0.79, 0.99) в полза на дулаглутид. Висок сърдечно-съдов риск е приеман при пациенти на възраст ≥55 год. с коронарна, каротидна или периферна (на долните крайници) артериална стеноза >50%, левокамерна хипертрофия, изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) <60 ml/min/1.73 m2 или албуминурия. Не е намерена разлика в ефекта на дулаглутид по отношение настъпване на MACE в субпопулациите със и без анамнеза за ССЗ.

Повечето проучвания за сърдечно-съдови ефекти на GLP-1 рецепторните агонисти преди това са включвали малка кохорта пациенти само със сърдечно-съдови рискови фактори, без предварително установено ССЗ, но не са показали ползи по отношение на МАСЕ в подгрупите с нисък риск. Към днешна дата нивото на доказателственост в подкрепа на използването на GLP-1 рецепторни агонисти за първична профилактика е най-силно за дулаглутид, за разлика от другите GLP-1 рецепторни агонисти[6].

Въз основа на горните резултати в последната ревизия в края на м. декември 2019 г. с последващи публикации на актуализираните препоръки на ADA и EASD в началото на 2020 г. беше прецизирано лечението с посочените две групи препарати при пациенти със ССЗ или висок риск от такова, както следва[5]:

Общи положения

При подходящи високорискови лица с установен ЗД тип 2, решението за започване на лечение с GLP-1 рецепторен агонист или SGLT2 инхибитор за намаляване на MACE, хоспитализациите за СН, сърдечно-съдовата смърт или прогресията на ХБЗ трябва да се взема независимо от нивото на изходния HbA1c или индивидуалната цел за HbA1c. При новодиагностицирани случаи на ЗД тип 2 може да бъде обсъдено включване на първоначална комбинирана терапия.

Препоръки за приложение на GLP-1 рецепторни агонисти

При лица със ЗД тип 2 и установено АСССЗ (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт, нестабилна ИБС с ЕКГ изменения, миокардна исхемия или артериална реваскуларизация), при които МАСЕ са основна заплаха, нивото на доказателственост за сърдечно-съдови ползи е най-високо за GLP-1 рецепторните агонисти.

За намаляване риска от MACE, GLP-1 рецепторните агонисти влизат също в съображение при лица със ЗД тип 2 без установено ССЗ, но с индикатори на повишен сърдечно-съдов риск, по-специално възраст ≥55 години с коронарна, каротидна или периферна артериална стеноза >50%, левокамерна хипертрофия, eGFR <60 ml/min/1.73 m2 или албуминурия.

Препоръки за приложение на SGLT2 инхибитори

При лица със ЗД тип 2 със или без установено АСССЗ, но със СН с намалена фракция на изтласкване (HFrEF) (EF <45%) или ХБЗ (eGFR 30 до ≤60 ml/min/1.73 m2 или съотношение албумин-креатинин в урината >30 mg/g, най-вече >300 mg/g) нивото на доказателственост за сърдечно-съдови ползи е по-високо за SGLT2 инхибиторите.

SGLT2 инхибиторите се препоръчват при лица със ЗД тип 2 и СН, особено при тези с HFrEF, за намаляване на MACE, хоспитализациите за СН и смъртността от ССЗ.

SGLT2 инхибиторите се препоръчват също за предотвратяване прогресията на ХБЗ, хоспитализациите за СН, MACE и сърдечно-съдовата смърт при лица със ЗД тип 2 и ХБЗ.

Пациентите с язви на краката или с висок риск от ампутация трябва да се лекуват със SGLT2 инхибитори само след внимателна преценка и споделено вземане на решение с обсъждане на рисковете и ползите от тази група препарати и целенасочено обучение за грижа за краката и профилактика на ампутации.

Промени по отношение на другите субпопулации диабетици тип 2 (без АСССЗ, ХБЗ или СН) не са настъпили в актуализираните консенсуси и остават както в предходните, отразени във Фиг. 1[5].

Фигура 1: Глюкозопонижаваща терапия при захарен диабет тип 2: цялостен подход (по 5)

 
При пациенти с необходимост от намаляване на риска от хипогликемия се предпочитат DPP-4 инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти, SGLT2 инхибитори или тиазолидиндиони.

При пациенти с необходимост от намаляване на наддаването на тег­ло или от снижение на телесното тегло се препоръчват GLP-1 рецепторни агонисти с добра ефикасност за намаляване на телесното тегло или SGLT2 инхибитори.

В случаите, когато цената на предписваното лечение е проблем, на преден план излизат СУП и тиазолидиндионите.
 

  
 

 
книгопис:
1.    Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015; 58:429–442.
2.    Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A Consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61(12): 2461-2498.
3.    American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care 2019; 42, Supplement 1, S1-S109.
4.    Guidelines for good clinical practice in diabetes mellitus. Bulgarian Society of Endocrinology, 2019 (In Bulgarian). [Препоръки за добра клинична практика по захарен диабет. Българско дружество по Ендокринология, 2019].
5.    Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes,2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
6.    Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394(10193):121–130.
7.    Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257.
8.    Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med 2016;,375: 311–322.
9.    Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844.
10.    Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228-1239.
11.    Hernandez AF, Green J, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519-1529.
12.    Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-28.
13.    Inzucchi SE, Kosiborod M, Fitchett D, et al. Improvement in cardiovascular outcomes with empagliflozin is independent of glycemic control. Circulation 2018; 138(17):1904–1907.
14.    Neal B, Perkovic V, Mahaffey K, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-657.
15.    Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380(24):2295-2306.
16.    Wiviott S, Raz I, Bonaca M, et al. Dapagliflozin and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380: 347-357.
17.    Zelniker T, Wiviott S, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcomes trials. Lancet 2019; 393: 31-39.
18.    Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139(22): 2528–2536.
19.    Figtree GA, Rådholm K, Barrett TD, et al. Effects of canagliflozin on heart failure outcomes associated with preserved and reduced ejection fraction in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139(22): 2591–2593.