Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2020

НОАК при пациенти с предсърдно мъждене и остър коронарен синдром

виж като PDF
Текст A
д-р Георги Бориславов Владимиров
Национална кардиологична болница, гр. София


В настоящия обзор са представени нови научни доказателства за комбинираната двойна и тройна антитромбозна терапия (ДАТТ и ТАТТ) и мястото на не-витамин К или директните орални антикоагуланти (НОАК или ДОАК) при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ) и остър коронарен синдром (ОКС), със или без перкутанна коронарна интервенция (ПКИ). Данните от редица проучвания и метаанализи показват сходна честота на исхемични инциденти при по-нисък риск от фатално или нефатално кървене за ДАТТ спрямо ТАТТ. ДОАК са свързани с по-нисък риск от кървене спрямо ВКА в комбинираната терапия, както и с по-ниска честота на хеморагичен инсулт или вътречерепно кървене.

Данните подкрепят използването на стандартната или пълната доза ДОАК. Видът и продължителността на конкретните медикаменти трябва да бъде строго индивидуализиран според атеротромботичния, тромбоемболичния и рискът от кървене, оценени със скоровите системи  CHA2DS2-VASc, GRACE и HAS-BLED. Най-важните мерки за намаляване на рисковете е намаляване на броя на медикаментите и продължителността на приема им, а едно от най-големите предизвикателства остава изборът им при пациенти с напреднало бъбречно заболяване.

Въпреки новите данни много въпроси за избора на оптимална антитромбозна терапия при пациенти с ПМ и ОКС или след ПКИ, остават все още нерешени.

Ключови думи: предсърдно мъждене (ПМ), остър коронарен синдром (ОКС), перкутанна коронарна интервенция (ПКИ), орални антикоагуланти (ОАК), комбинирана антитромбозна терапия

Най-честата аритмия от сърдечен произход при възрастните хора е предсърдното мъждене (ПМ). При 30% от пациентите в тази възрастова група то се изявява заедно с друго сърдечно-съдово заболяване (ССЗ). Голяма част от пациентите с ПМ (около 80%) имат един или повече рискови фактори за развитие на инсулт[1]. Около 30% от пациентите с коронарна артериална болест (КАБ) имат ПМ като придружаващо заболяване[1,2]. Аритмията се среща приблизително в 5 до 10% от стентираните пациенти. Както ПМ, така и КАБ са свързани с повишен тромботичен риск. Това налага провеждане на профилактика с антитромбозен медикамент. Орален антикоагулант (ОАК) е показан за пациентите с ПМ, а моно или комбинирана терапия с антиагрегант – за тези с КАБ[3,4]. За оценка на риска от инсулт при подлежащо ПМ се използва скор системата CHA2DS2-VASc, предложена в Европейските препоръки за лечение на ПМ още през 2010 г.[5]. За профилактика на мозъчен инсулт при ПМ се използват витамин К антагонисти (ВКА) или не-витамин К оралните антикоагуланти (НОАК), наричани още директни ОАК (ДОАК). За превенция от повторно тромботично събитие и стент тромбоза се прилагат антиагреганти инхибитори на рецептора P2Y12 и ацетил салицилова киселина (АСК), поотделно или в комбинация, известна като двойна антиагрегантна терапия (ДААТ)[1,4]. Приблизително един до три милиона европейски граждани с ПМ, приемащи ОАК ще имат нужда от перкутанна коронарна интервенция (ПКИ)[6]. Поддържането на баланса безопасност/ефикасност е от огромно значение. При комбинация ПМ и КАБ и по-конкретно остър коронарен синдром (ОКС), изборът на антитромбозната терапия е затруднен. Подобна комбинирана терапия крие риск от кървене, най-вече вътречерепно[3,7]. Употребата само на ДААТ не е достатъчна за ефикасна профилактика на инсулта, а монотерапията с ВКА или ДОАК не ще предпази пациентите от нов коронарен инцидент. Тройната антитромбозна терапия (ТАТТ) с ДААТ в комбинация с ОАК е ефективна по отношение на превенцията от нови съдови исхемични събития, но значимо повишава риска от кървене[8,9].


Нови научни данни за комбинираната антитромбозна терапия

Няколко проучвания разглеждат комбинираната антитромбозна терапия при пациенти с ПМ и ОКС. Данните от обсервационните проучвания при пациенти с ПМ след остър миокарден инфаркт (ОМИ), със или без ПКИ, показват сходна или по-ниска честота на миокарден инфаркт (МИ), смърт от коронарен инцидент, фатален или нефатален исхемичен инсулт, обща смъртност и фатално или нефатално кървене за двойната антитромбозна терапия (ДАТТ) с клопидогрел и ОАК спрямо ТАТТ[10]. В друг регистър същите схеми на антитромбозни режими имат сходни резултати за ефикасност и безопасност на 1-вата година, но при малък брой и ниска честота на нежеланите събития[11]. Доста цитирано през последните години е проучването WOEST, проведено в ерата на ВКА[12]. Антиагрегантната терапия включва ОАК или ВКА. Сравнени са ТАТ (ВКА + клопидогрел + АСК) спрямо комбинацията ВКА и клопидогрел. Двойната терапия спрямо ТАТ е свързана със значимо по-нисък риск от кървене (голямо и малко), оценено с TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) класификацията. Има редица критики към това проучване, основните от които са: малкият му обем; не всички пациенти с ПМ са приемали ОАК; само 25-30% са имали ОКС; ниска е честотата на използване на радиален достъп, свързан с по-малък риск за усложнение от феморалния; ТАТТ е продължена до 12-тия месец. Интересен е фактът, че пациентите на ТАТТ са имали по-висока смъртност спрямо тези на двойна терапия (ОАК + клопидогрел). Анализите на проучванията с ДОАК за превенция на инсулт при ПМ доказват неоспорима ефикасност и безопасност за всичките медикаменти от тази група спрямо ВКА, независимо от придружаващото или не лечение с АСК. Пациентите, лекувани с комбинирана терапия с антиагрегант (най-често АСК) и ОАК (ДАОК или ВКА) са с повишен риск от кървене и от исхемичен инцидент спрямо тези на монотерапия с ОАК. Въпреки това, приемащите ДОАК са с по-ниска честота на хеморагичен инсулт или вътречерепно кървене, сравнено с пациентите, лекувани с ВКА[13-16]. Според националния датски регистър при пациентите с ПМ с ОМИ и/или ПКИ, комбинацията ДОАК и ДААТ е свързана със значимо по-нисък риск от кървене спрямо комбинацията ВКА и ДААТ, при незначима разлика за честота на общата смъртност, исхемичен инсулт и миокарден инфаркт (МИ)[17].

През последните няколко години се публикуваха и данните от четирите дългоочаквани проучвания за ДОАК при пациенти с ПМ и реализиран скорошен ОКС и/или ПКИ (Табл. 1). В първото от тях (PIONNER AF-PCI при пациенти с ПМ и проведена ПКИ) се сравнява честотата на кървене при три различни антитромбозни режима: ниско дозиран ривароксабан 2.5 mg два пъти дневно с ДААТ; клопидогрел с ривароксабан 15 mg веднъж дневно или 10 mg еднократно дневно при пациенти с креатининов клирънс <50 ml/min или комбинация ВКА с ДААТ[18], тоест ДАТТ с ДОАК, ТАТТ с ДОАК срещу ТАТТ с ВКА. Първичната крайна цел за безопасност е дефинирана като процент пациенти с голямо или малко кървене, или кървене, изискващо медицинско внимание. Използвани са TIMI критериите. Вторичната крайна цел за безопасност се определя от честотата на изява на който и да е компонент от комбинациите: кървене (голямо, малко или изискващо медицинско внимание); нежелано сърдечно-съдово (СС) събитие (СС смърт, инсулт и МИ); СС смърт; МИ; инсулт; стент тромбоза. Установява се по-ниска честота на кървене за ДАТТ и ТАТТ с ДОАК спрямо ТАТТ с ВИК прилагани за един, шест или дванайсет месеца. Подобна е и честотата на СС смъртност, МИ или инсулт в трите антитромбозни режима. Проучването обаче няма статистическата сила да докаже кой режим е по-добър или не по-лош.

Таблица 1: Обобщени данни от четирите проучвания за пациенти с ПМ с ОКС и/или ПКИ[18-20,44]
НКПМ – неклапно предсърдно мъждене; => – последвано от; АКБ – аортокоронарен бай-пас

Проучване

PIONEER-AF PCI

RE-DUAL PCI

ENTRUST-AF PCI

AUGUSTUS

Терапевтични режими

Ривароксабан + P2Y12 инхибитор или ДААТ срещу ВКА + ДААТ при пациенти с

НКПМ + ПКИ

Дабигатран + P2Y12 инхибитор срещу ВКА + ДААТ при пациенти с НКПМ + ПКИ

Едоксабан + P2Y12 инхибитор срещу ВКА + ДААТ при пациенти с НКПМ + ПКИ

Апиксабан + АСК/плацебо срещу ВКА + АСК/плацебо при пациенти с НКПМ с ОКС или ПКИ

Популация

2124

2725

1506

4600

Лечебна схема

Ривароксабан 15 mg дневно + P2Y12 инхибитор

Ривароксабан 2.5 mg дневно + P2Y12 инхибитор + АСК => ривароксабан 15 mg дневно + АСК

ВКА + P2Y12 инхибитор + АСК => ВКА + АСК

Дабигатран 150 mg или 110 mg два пъти дневно + P2Y12 инхибитор

ВКА + P2Y12 инхибитор + АСК

Едоксабан 60 mg или 30 mg веднъж дневно + P2Y12 инхибитор

ВКА + P2Y12 инхибитор + АСК

Апиксабан 5 mg или 2.5 mg два пъти дневно + АСК/плацебо

ВКА + АСК/плацебо

Продължителност

12 месеца

6-30 месеца

12 месеца

6 месеца

Първична крайна цел

Клинично значимо кървене

Голямо или клинично значимо не голямо кървене

Голямо или клинични значимо не голямо кървене

Голямо или клинични значимо не голямо кървене

Главна вторична комбинирана крайна цел

Комбинацията:

смърт от сърдечен произход, МИ или инсулт

Комбинацията: тромбоемболичен инцидент (МИ, инсулт, системен емболизъм), смърт или непланувана реваскуларизация (ПКИ или АКБ)

Комбинацията: смърт от сърдечен произход, инсулт, системен емболизъм, МИ и доказана стент тромбоза

Комбинацията:

смърт или хоспита­ли­зация; смърт или исхемичен инцидент – инсулт, МИ, стент тромбоза (вероятна или доказана) или спешна реваскуларизация

Анализиран период

Време от лечението до първа спешност

Време до 1-ви инцидент

Ден 1-ви до 12-ти месец

Време до 1-ви инцидент

 

Второто проучване от тази група е RE-DUAL-PCI[19]. В него са включени пациенти с ПМ след проведена ПКИ и се сравняват два антитромбозни режима – ДАТТ с дабигатран (доза 150 mg или 110 mg два пъти дневно) и клопидогрел или тикагрелор спрямо ТАТТ с ВКА, АСК и клопидогрел или тикагрелор. Първичната крайна цел е дефинирана като голямо или клинични значимо, неголямо кървене, а вторичната крайна цел – като комбинация от МИ, инсулт или системен емболизъм; смърт или непланувана реваскуларизация; тромбоемболичен инцидент или смърт, както и тромбоемболичен инцидент и доказана стент тромбоза. Сравнено с ТАТТ, ДАТТ с който и да е дозов режим на дабигатран е свързана със значимо по-ниска честота на кървене (голямо и клинично значимо неголямо). Двойната антитромбозна терапия с дабигатран и в двата дозови режима е не по-лоша от ТАТТ по отношение на честотата на МИ, инсулт или системен емболизъм. Проучването няма статистическата сила да докаже ефикасността на високата или ниската доза на дабигатран.

И двете цитирани по-горе проучвания ясно доказват, че приложението на ДАТТ с ДОАК и P2Y12 инхибитор (предимно клопидогрел) е свързано със значимо намаляване на случаите на голямо кървене спрямо ТАТТ с ВКА и ДААТ. Не става ясно обаче дали това се дължи на употребата на ДОАК, или на изключването от терапията на АСК, или и на двете в комбинация.

Третото проучване от серията е проведено при пациенти с ПМ и ОКС и/или ПКИ, лекувани с апиксабан – AUGUSTUS[20]. Всички пациенти са приемали клопидогрел до шестия месец. Насищане с АСК е направено при хоспитализацията за ОКС или в деня на ПКИ и лечението е продължено до деня на рандомизацията. След това групите се разделят на получаващи АСК или плацебо към ОАК. Съпоставени са стандартни дози апиксабан два пъти дневно 5 mg или 2.5 mg (редуцирана доза при показаните за нея пациенти) срещу ВКА. Първичната крайна цел е голямо кървене, дефинирано от Международното дружество за тромбоза и хемостаза (МДТХ) или клинично значимо неголямо кървене.

Вторичната крайна цел включва комбинацията смърт, инсулт, МИ, стент тромбоза или хоспитализация по спешност, както и комбинацията смърт, хоспитализация или първа хоспитализация по каквато и да е причина. Приложението на ДАТТ с апиксабан и P2Y12 инхибитор без АСК води до значимо по-ниска честота на кървене спрямо режимите с ВКА, АСК или комбинация от тях. Значимо по-малка е честотата на хоспитализации при пациентите, приемали апиксабан без АСК, спрямо тези на терапия с ВКА, АСК или комбинация от тях. Няма значима разлика в честотата на исхемичните инциденти освен по-големият числен брой на стент тромбозите и СС инциденти при плацебо групата спрямо тези с АСК. Честотата на инсултите е по-ниска при апиксабан спрямо ВКА. Като негатив за проучването се явява неоптималният антикоагулантен контрол с нисък процент на времето, в което пациентите са били в терапевтичен прозорец на INR в групата с ВКА.

В метаанализ, включващ проучванията WOEST, PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI и AUGUSTUS, в които са използвани четири различни антитромбоз­ни режима (ДОАК или ВКА с P2Y12 инхибитор или ДОАК и ВКА с P2Y12 инхибитор и АСК), се установява, че двойната терапия с ДОАК води до по-ниска честота на голямо и вътречерепно кървене спрямо комбинацията ВКА и ДААТ[21]. При сравнението на четирите антитромбозни режима не се открива статистически значима разлика в честотата на големите нежелани сърдечни събития, общата и сърдечната смъртност, както и в честотата на инсулт, МИ и стент тромбоза.

Друг метаанализ, обхващащ данни от PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI и AUGUSTUS, доказва, че употребата на ДОАК значимо намалява кървенето спрямо ВКА при приблизително еднаква честота на исхемични инциденти (инсулт, МИ и стент тромбоза), обща и сърдечна смъртност[22] (Табл. 2). Наличните до момента данни подкрепят използването на стандартната или пълната доза ДОАК при пациенти с ПМ и ОКС или ПКИ. За дабигатран това е 150 mg два пъти дневно, за апиксабан 5 mg два пъти дневно и за ривароксабан 15 mg/дн.

Таблица 2: Данни от метаанализ на проучванията PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI и AUGUSTUS[22]
CI – доверителен интервал; OR – odd ratio

 

ДАТТ/ТАТТ

ДОАК базиран антитромбозен режим/ВКА базиран антитромбозен режим

Събитие

OR

95% CI

OR

95% CI

Голямо кървене по МДТХ

0,60

0,49–0,73

0,58

0,48–0,70

Инсулт

1,01

0,68–1,51

0,84

0,56–1,28

МИ

1,21

0,96–1,54

0,98

0,78–1,25

Стент тромбоза

1,67

1,02–2,73

1,10

0,68–1,77

Обща смъртност

1,05

0,83–1,34

1,02

0,80–1,30

СС смъртност

1,13

0,81–1,56

1,11

0,80–1,55

   

Тройна антитромбозна терапия при ПМ и ОКС – от изписването до края на първата година

Поради повишения риск от инсулт, пациентите с ОКС и ПМ следва да приемат ОАК[23]. Въпреки това на този етап не е установена уеднаквена ТАТТ, която да е подходяща за всички. Видът и продължителност­та на прием на конкретните медикаменти трябва да бъде строго индивидуализирана[8]. Трябва да се има предвид както атеротромботичният риск, така и този за кървене и емболизация от сърдечен произход.

Рискът за инсулт се определя чрез CHA2DS2-VASc скоровата система, описана подробно в Ръководството за лечение на пациенти с ПМ[1].

Рискът от исхемично събитие може да бъде оценен с GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) скоровата система[24]. HAS-BLED скорът е подходящ за оценка на рис­ка от кървене, като е редно да се изчислява сравнително по-често и с особено внимание за модифицируемите фактори[5,25]. Особено важно е да се използва скоровата система HAS-BLED, а не само да се определят отделните модифицируеми рискови фактори, тъй като тя е по-надеждна и предсказва риска по-точно[26]. В един от последните консенсусни документи, публикуван през 2019 г., но преди излизането на някои от цитираните по-горе проучвания с ДОАК, се предлага схема за антитромбоз­на комбинация при пациенти с ПМ с ОКС и ПКИ, представена на Фиг. 1[8].

Фигура 1: Схематично представена комбинирана антитромбозна терапия при пациенти с ПМ с ОСК и ПКИ[8]

  
Подходи за превенция и намаляване на риска от кървене

Тройната антитромбозна терапия повишава риска за голямо кървене в порядъка от 5% до 15% за 1-вата година след започването [27-31].

Голямото кървене увеличава с 2 до 8 пъти рис­ка от фатален изход и нефатални СС инциденти[32-36]. Различните антитромбозни режими имат различен риск от кървене. Комбинацията АСК и клопидогрел покачва този риск най-много в първите месеци след стартирането . Подобно повишаване на риска се наблюдава и при стартирането на ВКА[37]. Определянето на риска от кървене с предложените в ръководствата скорови системи улеснява донякъде избора на антитромбозен режим, но тяхната предсказваща стойност е слаба и освен това съществуват много вариации за всяка отделна скорова система[38]. Друг проблем е, че рискът от кървене е строго свързан с риска от инсулт и някои от рисковите фактори за тромбоза (като напреднала възраст, неконтролирана АХ, анамнеза за инсулт) попадат и в рисковите фактори за кървене.

Това означава, че пациентите с висок риск от кървене са и с висок риск от инсулт.

За намаляване на риска от кървене, с едновременно запазване на антитромбозния ефект на ВКА, следва да се поддържа висок процент на времето, в което пациентите са в терапевтичен прозорец на INR и този период да обхваща поне 65-70%. Ако се приема АСК като част от комбинираната терапия, то е редно да се дава най-ниската ефективна доза 75-100 mg дневно. Що се отнася за ДОАК, следва да се избере дозата, одобрена за профилактика на инсулт. Няма много научни данни за употребата на празугрел и тикагрелор като част от комбинираната антитромбозна терапия. Известно е, че рискът от кървене значимо нараства при приложението им в комбинация с АСК при антикоагулираните пациенти[39]. Следователно клопидогрел е препоръчваният медикамент за комбинирана антитромбозна терапия[8]. Не трябва да се забравят и препоръките за използването на радиален достъп и ново поколение медикамент-излъчващи стентове, с цел намаляване на риска от кървене.

За гастропротекция се препоръчва приложение на инхибитори на протонната помпа при всички пациенти на ТАТТ[40]. Придружаващото лечение с нестероидни противовъзпалителни средства следва да се избягва или ако може, да бъде прекратено, особено при комбинацията ПМ и ОКС[41].


Предизвикателства в комбинираната антитромбозна терапия

Едно от най-големите предизвикателства сред пациентите с ПМ и ОСК е напредналото бъбречно заболяване в краен стадий. Тежката хронична бъбречна недостатъчност значимо повишава риска от вътречерепно и голямо кървене. Този риск се покачва още повече при включването на ОАК и/или антиагрегант. За съжаление, колкото по-напреднала е бъбречната недо­статъчност, толкова по-оскъдни стават литературните данни за употребата на антиагреганти при тези пациенти[42]. На този етап няма рандомизирани клинични проучвания (РКП) за ОАК при пациенти на хемодиализа. В момента текат три РКП за профилактика на инсулт при пациенти с ПМ и хрониодиализа (AXADIA, AVKDIAL и RENAL-AF). Данните от един метаанализ, включващ 14 обсервационни проучвания, показват, че употребата на варфарин при пациенти с ПМ на хрониодиализа не е свързана с исхемичен инсулт или вътречерепно кървене[43]. В съшия анализ не се открива ясна полза или вреда от употребата на варфарина.

При пациентите с хронично бъбречно заболяване, при които се започва ОАК, добавянето на антиагренат, включително АСК в ниска доза, води до значимо повишаване на риска от кървене. Решението за комбинираната употребата на антиагреганти в тази група пациенти следва добре да се обмисли за всеки отделен случаи, правило което важи и за всеки пациент на хемодиализа.

Много въпроси за избора на оптимална антитромбозна терапия при пациенти с ПМ и ОКС или след ПКИ, остават все още нерешени. Едни от тях са точният момент за спиране на приема на АСК и изборът на достатъчно мощен P2Y12 инхибитор в комбинация с ОАК. Неясна е и ролята на АСК на мястото на P2Y12 инхибиторите в ДАТТ. Също така неизвестни са времето за повторно коронарно исхемично събитие на фона на ДАТТ срещу ТАТТ и разликите в рис­ка при ДАТТ срещу ТАТТ при различните клинични сценарии (ОКС спрямо планова ПКИ). За съжаление малко вероятно е провеждането на големи РКП, които да отговорят на всички тези въпроси, но може да се съберат данни поне от обсервационни проучвания и метаанализи. Продължава и изучаването на нови лекарства, които се очаква да имат по-нисък риск от кървене. Подобни са медикаментите, насочени към фактор XI и XII от коагулационната каскада. Еволюция търпят и антитромбозните средства за лечение на ОКС.

Балансът между риска от кървене и профилактиката от инсулт, и повторен коронарен инцидент при пациенти с ПМ и ОКС, е труден и предизвикателен. За да надделеем над риска от кървене, е по-добре да съкратим продължителността на ТАТТ и да използваме ДОАК вместо ВКА, като ОАК при подходящите за това пациенти и в двата комбинирани антитромбозни режима – ДАТТ и ТАТТ. При много от пациентите комбинацията ДОАК с P2Y12 инхибитор, рано след ОСК с ПКИ, би било оптимален вариант, но при тези с висок тромботичен риск е по-добре ТАТТ да продължи по-дълго.

 

 

 

книгопис:
1.    Kirchhof, P., et al., 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016. 37(38): p. 2893-2962.
2.    Camm, A.J., et al., 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation--developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace, 2012. 14(10): p. 1385-413.
3.    Lip, G., et al., Stroke prevention in atrial fibrillation: Past, present and future. Comparing the guidelines and practical decision-making. Thromb Haemost, 2017. 117(7): p. 1230-1239.
4.    Valgimigli, M., et al., 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2018. 39(3): p. 213-260.
5.    European Heart Rhythm, A., et al., Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2010. 31(19): p. 2369-429.
6.    Kralev, S., et al., Incidence and severity of coronary artery disease in patients with atrial fibrillation undergoing first-time coronary angiography. PLoS One, 2011. 6(9): p. e24964.
7.    Sibbing, D., D.J. Angiolillo, and K. Huber, Antithrombotic therapy for acute coronary syndrome: Past, present and future. Thromb Haemost, 2017. 117(7): p. 1240-1248.
8.    Lip, G.Y.H., et al., 2018 Joint European consensus document on the management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous cardiovascular interventions: a joint consensus document of the European Heart Rhythm Association (EHRA), European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Latin America Heart Rhythm Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA). Europace, 2019. 21(2): p. 192-193.
9.    van Rein, N., et al., Major Bleeding Rates in Atrial Fibrillation Patients on Single, Dual, or Triple Antithrombotic Therapy. Circulation, 2019. 139(6): p. 775-786.
10.    Lamberts, M., et al., Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. J Am Coll Cardiol, 2013. 62(11): p. 981-9.
11.    Rubboli, A., et al., One-year outcome of patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting: an analysis of the AFCAS registry. Clin Cardiol, 2014. 37(6): p. 357-64.
12.    Dewilde, W.J., et al., Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013. 381(9872): p. 1107-15.
13.    Dans, A.L., et al., Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial. Circulation, 2013. 127(5): p. 634-40.
14.    Shah, R., et al., Use of concomitant aspirin in patients with atrial fibrillation: Findings from the ROCKET AF trial. Am Heart J, 2016. 179: p. 77-86.
15.    Alexander, J.H., et al., Apixaban vs. warfarin with concomitant aspirin in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J, 2014. 35(4): p. 224-32.
16.    Xu, H., et al., Concomitant Use of Single Antiplatelet Therapy With Edoxaban or Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation: Analysis From the ENGAGE AF-TIMI48 Trial. J Am Heart Assoc, 2016. 5(2).
17.    Sindet-Pedersen, C., et al., Combining Oral Anticoagulants With Platelet Inhibitors in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Disease. J Am Coll Cardiol, 2018. 72(15): p. 1790-1800.
18.    Gibson, C.M., et al., An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J, 2015. 169(4): p. 472-8 e5.
19.    Cannon, C.P., et al., Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2017. 377(16): p. 1513-1524.
20.    Lopes, R.D., et al., An open-Label, 2 x 2 factorial, randomized controlled trial to evaluate the safety of apixaban vs. vitamin K antagonist and aspirin vs. placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the AUGUSTUS trial. Am Heart J, 2018. 200: p. 17-23.
21.    Lopes, R.D., et al., Safety and Efficacy of Antithrombotic Strategies in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Cardiol, 2019.
22.    Potpara, T.S., et al., Revisiting the effects of omitting aspirin in combined antithrombotic therapies for atrial fibrillation and acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions: meta-analysis of pooled data from the PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, and AUGUSTUS trials. Europace, 2020. 22(1): p. 33-46.
23.    Lip, G.Y.H., The ABC pathway: an integrated approach to improve AF management. Nat Rev Cardiol, 2017. 14(11): p. 627-628.
24.    Valgimigli, M., et al., Special article 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2018. 71(1): p. 42.
25.    Lip, G.Y. and D.A. Lane, Bleeding risk assessment in atrial fibrillation: observations on the use and misuse of bleeding risk scores. J Thromb Haemost, 2016. 14(9): p. 1711-4.
26.    Chao, T.F., et al., Incident Risk Factors and Major Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Treated with Oral Anticoagulants: A Comparison of Baseline, Follow-up and Delta HAS-BLED Scores with an Approach Focused on Modifiable Bleeding Risk Factors. Thromb Haemost, 2018. 118(4): p. 768-777.
27.    Holmes, D.R., Jr., et al., Combining antiplatelet and anticoagulant therapies. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(2): p. 95-109.
28.    Paikin, J.S., et al., Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents. Circulation, 2010. 121(18): p. 2067-70.
29.    Sorensen, R., et al., Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet, 2009. 374(9706): p. 1967-74.
30.    Lamberts, M., et al., Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation, 2012. 126(10): p. 1185-93.
31.    Park, Y., et al., Patient with Pfeiffer's syndrome treated by midfacial distraction and comprehensive orthodontics. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2011. 139(2): p. 260-70.
32.    Manoukian, S.V., et al., Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITY Trial. J Am Coll Cardiol, 2007. 49(12): p. 1362-8.
33.    Kwok, C.S., et al., Access and non-access site bleeding after percutaneous coronary intervention and risk of subsequent mortality and major adverse cardiovascular events: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Interv, 2015. 8(4).
34.    Ndrepepa, G., et al., Periprocedural bleeding and 1-year outcome after percutaneous coronary interventions: appropriateness of including bleeding as a component of a quadruple end point. J Am Coll Cardiol, 2008. 51(7): p. 690-7.
35.    Verheugt, F.W., et al., Incidence, prognostic impact, and influence of antithrombotic therapy on access and nonaccess site bleeding in percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv, 2011. 4(2): p. 191-7.
36.    Mehran, R., et al., Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation, 2011. 123(23): p. 2736-47.
37.    Gomes, T., et al., Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ, 2013. 185(2): p. E121-7.
38.    Koziel, M., et al., Considerations when restarting anticoagulants in patients with atrial fibrillation after bleeding. Expert Rev Hematol, 2019. 12(10): p. 845-855.
39.    Roffi, M., et al., 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016. 37(3): p. 267-315.
40.    Steffel, J., et al., The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary. Europace, 2018. 20(8): p. 1231-1242.
41.    Angiolillo, D.J., et al., Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A North American Perspective-2016 Update. Circ Cardiovasc Interv, 2016. 9(11).
42.    Konigsbrugge, O. and C. Ay, Atrial fibrillation in patients with end-stage renal disease on hemodialysis: Magnitude of the problem and new approach to oral anticoagulation. Res Pract Thromb Haemost, 2019. 3(4): p. 578-588.
43.    Harel, Z., et al., Warfarin and the Risk of Stroke and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dialysis: A Systematic Review and Meta-analysis. Can J Cardiol, 2017. 33(6): p. 737-746.
44.    Vranckx, P., et al., Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet, 2019. 394(10206): p. 1335-1343.