Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2020

Предиабет. Здравни рискове и съвременни интервенционални подходи

виж като PDF
Текст A
д-р Ивета Недева, проф. д-р Здравко Каменов, дмн
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Александровска“, Катедра по Вътрешни болести, МУ-София, гр. София


Предиабетът е състояние, което заема междинно място между нормогликемията и захарния диабет и включва две състояния на отклонения във въглехидратния толеранс – нарушена гликемия на гладно и нарушен глюкозен толеранс. Предиабетните състояния не са самостоятелни заболявания, а се разглеждат като категории, свързани с повишен риск от развитие на захарен диабет и сърдечно-съдови заболявания.

Патогенетичните механизми, свързани с развитието на предиабет, са сходни с тези на захарния диабет, като най-важните фактори от тях са повишената инсулиновата резистентност, бета-клетъчна дисфункция и намален инкретинов отговор. Предиабетът представлява перспективна област, разкриваща възможности за превенция на водещи социално-значими заболявания, каквито са сърдечно-съдовите и захарен диабет тип 2. Превантивната стратегия включва: промяна в стила на живот (диета, физическа активност, борба със стреса и вредните навици), медикаментозна терапия и бариатрична/метаболитна хирургия.

Ключови думи: предиабет, нарушена гликемия на гладно, нарушен глюкозен толеранс, сърдечно-съдов риск, превенция

Предиабет е сборно понятие, включващо две състояния на отклонения във въглехидратния толеранс – нарушена гликемия на гладно и нарушен глюкозен толеранс, които заемат междинно място между нормалната глюкозна хомеостаза и захарния диабет[1,2].

Предиабетните състояния не са самостоятелни заболявания, а се разглеждат като категории, свързани с повишен риск от развитие на захарен диабет и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ)[3-5] .

Според различните организации съществуват различия по отношение на критериите за поставяне на диагнозата предиабет (Табл. 1). Съгласно модифицираните критерии на Американската диабетна асоциация (АДА) от 2003 г. долната граница за нарушена гликемия на гладно е понижена от 6.1 mmol/l на 5.6 mmol/l, докато Световната здравна организация (СЗО) до настоящия момент приема тя да е 6.1 mmol/l. Другото различие между СЗО и AДA касае използването на гликиран хемоглобин (HbA1с) за идентифициране на лицата с повишен риск от развитие на захарен диабет и ССЗ. Понастоящем и двете организации приемат прагова стойност на HbA1с≥6.5% като диагностичен критерий за захарен диабет. В стандартите за медицински грижи при захарен диабет на АДА от 2010 г. стойностите на HbA1с в диапазона 5.7-6.4% се посочват като категория на повишен риск от развитие на захарен диабет, подобно на състоянията на нарушена гликемия на гладно (НГГ) и нарушен глюкозен толеранс (НГТ). Докато според доклада на СЗО от 2011 г., липсват достатъчно доказателства, на базата на които да бъдат изработени препоръки относно интерпретирането на стойностите на показателя <6.5%[6,7].

Таблица 1: Диагностични критерии за предиабет

Критерии

АДА

СЗО

Терминология

Предиабет

Интермитентна хипергликемия

НГГ

5,6-6,9 mmol/l

6,1-6,9 mmol/l

НГТ

7,8-11,0 mmol/l

7,8-11,0 mmol/l

HBA1c%

5,6-6,4%

 

   

В развитите и развиващите се страни има ясна тенденция към повишаване на гликемията[8], което води до повишаване и на честотата на предиабетните състояние в световен мащаб. Честота на предиабета в различните страни зависи от използваните референтни стойности за поставяне на диагнозата[9]. Според последните данни от 2019 г. на международната диабетна федерация лицата на възраст между 20-79 год. с нарушен глюкозен толеранс дости­гат 379.3 млн., което съставлява 7.5% от населението в световен мащаб. До 2045 г. се очаква броят им да достигне 548.4 млн. (8.65%)[10].

Патогенетичните механизми, свързани с развитието на предиабет, са сходни с тези на захарния диабет, като най-важните фактори от тях са повишената инсулинова резистентност, бета-клетъчна дисфункция и намален инкретинов отговор[11].

Смята се, че инсулиновата резистентност играе значителна роля за определяне на глюкозния толеранс. Типичното нарушение при НГГ е повишената чернодробна инсулинова резистентност при запазена чувствителност на скелетните мускули. Пациентите с НГГ имат умерена чернодробна инсулинова резистентност и нарушен ранен инсулинов отговор по време на OГTT[12,13]. Поради съхранената реакция на инсулина в късна фаза и нормалната или почти нормална мускулна чувствителност, кръвната захар на втория час се връща към нормални нива. Лицата с НГТ имат умерена до тежка инсулинова резистентност на ниво мускулатура с малки промени в чернодробната чувствителност и нарушена ранна и късна реакция на инсулина по време на ОГТТ[14-16].

Освен това нарушеният инкретинов ефект също играе съществена роля за прогресиращата бета-клетъчна дисфункция. Инкретиновият ефект се медиира от поне два различни хормона – глюкагонo-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен пептид (GIP) и се смята, че е отговорен за 70-80% от освобождаването на инсулина в хода на ОГТТ[17]. Установено е, че чревната секреция на GLP-1 е намалена след орално обременяване с глюкоза при лица с НГТ в сравнение с тези с нормогликемия[18]. Други патофизиологични механизми, които могат да играят важна роля в развитието на предиабет, включват повишена липолиза, хронично нискостепенно възпаление и нерегулирана чернодробна глюкозна продукция[19].

Рисковите фактори за развитие на предиабет и диабет са идентични. Наднорменото тегло/затлъстяването, свързани с ексцесивно натрупване на мастна тъкан и повишено производство на свободни мастни киселини, води до нарушена инсулин-медиирана чернодробна утилизация на глюкоза, в резултат на което се покачват серумните  нива[20].

По-голямата обиколка на талията представлява устойчив предиктор за предиабет и инсулинова резистентност, като с увеличаването на талията вероятността за развитие на захарен диабет нараства два и повече пъти[21]. Дислипидемия, която се характеризира със спектър от количествени и качествени промени в липидите и липопротеините, повишава риска от предиабет. Често срещаният модел на липидните аномалии включва хипертриглицеридемия, намалена концентрация на липопротеините с висока плътност (HDL) и преминаване към липопротеини с малка плътна плътност (LDL), като те могат да бъдат открити при лица с изразена инсулинова резистентност и предиабет няколко години преди клиничната диагноза от диабет тип 2[22]. Наличие на артериална хипертония, фамилна обремененост, синдром на поликистозни яйчници и др. са фактори, които увеличава риска от развитие на предиабетно състояние до 40%[23].

Въпреки че не е установена конкретната причина, редица проучвания докладват по-висок процент на НГГ сред мъжки пол, докато НГТ е по-често срещен при жените. Рискът за развитие на предиабет се увеличава с напредване на възраст­та, като вероятна причина за това е постепенното намаляване на инсулиновата секреция с напредване на годините[24].

Приблизително 5-10% от предиабетните състояния прогресират към диабет годишно[25]. В изследването на Hoorn 64.5% от участниците, които са имали НГГ и НГТ са развили диабет в рамките на 6-те години на проследяване[26]. В системен мета-анализ на проспективни проучвания, годишните проценти на прогресия към диабет при индивиди с изолиран НГТ (4-6%) или изолирана НГГ (6-9%) са по-ниски, отколкото при комбиниран въглехидратен интолеранс (НГГ+НГТ) (15-19%)[27].

Освен повишен риск от развитие на захарен диабет предиабетът е състояние, при което може да се наблюдават характерните за диабета микро- и макросъдови усложнения. Невропатията е често срещано усложнение, възникващо при повече от половината пациенти с диабет тип 2. Изследванията на нервната проводимост показват, че невропатията вече е налице при 10-18% от пациентите при поставяне на диагнозата захарен диабет[28], което предполага, че увреждането на периферния нерв протича още на етап по-лека гликемична дисрегулация.

Приблизително 11-25% от хората с предиабет имат белези на периферна невропатия. Освен това предиабетът се свързва с автономна дисфункция, асоциирана с намалена вариабилност на сърдечната честота и изява на еректилна дисфункция[29]. В проучването DPP (Diabetes Prevention Program) се съобщава, че 7.9% от лицата с НГТ имат ретинопатия. Проспективно кохортно проучване установява, че предиабетът е независим рисков фактор за гломерулна хиперфилтрация и повишена албуминурия, доказващ, че патологичният процес на увреждане на бъбреците, причинен от повишените нива на глюкоза в кръвта, започва много преди достигане на диабетните стойности[30].

Макроваскуларните усложнения, асоциирани с предиабета са сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) – ИБС, инсулт и периферна съдова болест.

Тези нарушения са установени при пациенти със захарен диабет, но тяхното иницииране и прогресиране става още на ниво НГГ. Освен това предиабетът е свързан с редица метаболитни нарушения, включително затлъстяване, дислипидемия и др., които допълнително поставят пациентите с предиабет в повишен риск за макросъдово заболяване. Рискът от развитие на ССЗ при предиабет се увеличава с 10% до 40% в сравнение с индивидите с нормални нива на кръвната захар[31]. Установено е, че НГТ удвоява риска от сърдечно-съдова смъртност. В метаанализ на 53 кохортни проучвания е установено, че пациентите с предиабетни състояния са изложени на повишен риск от ССЗ, коронарна сърдечна болест и инсулт, като при пациентите с НГТ рискът е сигнификантно по-висок в сравнение с тези с НГГ[32,33].

Комбинацията от диета и упражнения е несъмнено най-важният фактор, който може да спре прогресията към диабет тип 2 при пациенти с предиабет. Според данните от две от най-големи проучвания – DPP (Diabetes Prevention Program) и Finnish Diabetes Prevention Study (DPS), промяната в стила на живот води до намаление на риска от развитие на захарен диабет с 58% и е почти два пъти по-ефективна от приложението на метформин, който снижава риска с 31%. Освен това промяната в стила на живот оказва благоприятно влияние и по отношение на факторите на сърдечно-съдов риск – отчита се намаление в стойностите на артериалното налягане и подобрение в показателите на липидния профил[34]. Проведени са и вече са налице резултатите от проучвания с приложение и на други фармакологични средства освен метформин, за намаляване на риска от развитие на захарен диабет при лица с предиабет, главно с НГТ. Резултатите от проучването STOP-NIDDM показват 25% намаление на риска от развитие на захарен диабет (ЗД) при лица с НГТ при приложение на акарбоза в сравнение с плацебо. Най-висока ефективност в превенцията на захарен диабет при лица с предиабет показва групата на тиазолиндионите. Проучването TRIPOD, прекратено предсрочно поради данни за хепатотоксичност на троглитазон, установи намаление на риска от развитие на ЗД при жени с анамнеза за гестационен диабет с повече от 50% в сравнение с плацебо[35]. В проучването DREAM се установява редукция на риска от развитие на ЗД с 62% при пациенти с НГГ и НГТ, приемали розиглитазон, който понастоящем също е изтеглен от употреба. Резултатите от проучването ACT NOW показват редукция на риска от развитие на захарен диабет с 81% при лица с НГГ и НГТ, приемащи пиоглитазон – единственият представител от групата на тиазолидиндионите, който се употребява понастоящем[36]. Приложението на орлистат при лица с НГТ, според резултатите от XENDOS, води до 45% редукция на рис­ка от развитие на ЗД.[37]

Два GLP-1 рецепторни агонисти са проучени в контекста на предиабет. Установено е, че Лираглутид намалява прогресията на предиабет след една година с 84-96%. По подобен начин резултатите от друго проучване показват, че състоянията на НГТ и НГГ са претърпели обратно развитие към нормогликемия при 77% от пациентите, лекувани с Екзенатид[38].

В препоръките на различни организации (IDF, ADA, ACE/AACE), както и в европейските препоръки като фармакологични средства, които могат да бъдат прилагани при лица с предиабет, са посочени метформин, акарбоза, пиоглитазон и лираглутид, предимно като средство на втори избор след промяна в стила на живот и само в комбинация с нея[39]. Понастоящем в Европа са регистрирани и три медикамента за лечение на затлъстяването: Орлистат (XENICAL), Лираглутид (SAXENDA) и Налтрексон/Бупропион (MYSIMBA)[40].

През 2011 г. American College of Surgeons Bariatric Surgery Center Network (ACS-BSCN) призна бариатричната хирургия като потенциална интервенция при диабет тип 2 и предиабет, в допълнение към подпомагане на загубата на тегло при лица със затлъстяване[41]. Понастоящем бариатричната/метаболитна хирургия присъства като терапевтична възможност в препоръките на всички водещи международни организации.

Предиабетът е фрагмент от глюкоз­ния континиум към развитието на диабета-предиабет и означава повишен риск за захарен диабет и ССЗ. В този етап немалка част от пациентите имат и микросъдови усложнения. Предиабетът е последната възможност да бъде избегнат диабет тип 2.

Превантивната стратегия включва: промяна в стила на живот (диета, физическа активност, борба със стреса и вредните навици), медикаментозна терапия и бариатрична/метаболитна хирургия.
  
 
 

 

 
книгопис:
1.    American Diabetes Association. Position statement. Standards of Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes care 2010;33(S1):11-61.
2.    Unwin N, Shaw J, Zimmet P, et al. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabet Med., 2002; 19(9):708-23.
3.    Aronson D, Rayfield EJ. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms Cardiovasc Diabetol. 2002;1:1.
4.    Bakic M. Pathogenic aspects of atherosclerosis. Acta Medica Medianae 2007; 46:25-29
5.    Balkau B, Bertrais S, Ducimetiere P, Eschwege E. Is there a glycemic threshold for mortality risk? Diabetes Care 1999;22:696–699.
6.    American Diabetes Association. Position statement. Standards of Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes care 2010;33(S1):11-61
7.    Report of WHO/IDF consultation. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia, 2006.
8.    Danaei G, Finucan M, Lu Y, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetesprevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveysand epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet 2011;378(9785):31e40.
9.    Vilanova M, Falguera M, Marsal J, et al. Prevalence, clinical features and risk assessment of prediabetes in Spain: the prospective Mollerussa cohort study [published correction ap-pears in BMJ Open 2017;7(9):e015158corr1]. BMJ Open 2017;7(6):e015158.
10.    International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. ninth ed. Brussels,Belgium: International Diabetes Federation; 2019.
11.    Brannick B, Wynn A, Dagogo-Jack S. Prediabetes as a toxic environment forthe initiation of microvascular and macrovascular complications. Exp BiolMed 2016;241(12):1323e31.
12.    DeFronzo R, Abdul-Ghani M. Preservation ofb-cell function: the key todiabetes prevention. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(8):2354e66.
13.    Bergman M. Pathophysiology of prediabetes and treatment implications forthe prevention of type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2013;43(3):504e13.
14.    Basu A, Pedersen M, Cobelli C. Prediabetes: evaluation ofb-cell function.Diabetes 2012;61(2):270e1.
15.    Rhee S, Woo J. The prediabetic period: review of clinical aspects. DiabetesMetab J 2011;35(2):107e16.
16.    Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, et al. Beta-Cell function in subjects spanning the range from normal glucosetolerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol Metab2005;90(1):493e500.
17.    Toft-Nielsen M, Damholt M, Madsbad S, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-likepeptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3717e23.
18.    Laakso M, Zilinskaite J, Hansen T, et al. Insulin sensitivity, insulin release and glucagon-likepeptide-1 levels in persons with impaired fasting glucose and/or impairedglucose tolerance in the EUGENE2 study. Diabetologia 2008;51(3):502e11.
19.    Kacker S, Saboo N, Sharma S. Prediabetes, cardiovascular risk&life styleintervention. Indian J Basic Appl Med Res 2016;5(4):656e65.
20.    Ni Y, Zhao L, Yu H, et al. Circulating unsaturated fattyacids delineate the metabolic status of obese individuals. EBioMedicine2015;2(10):1513e22.
21.    Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance andNIDDM. Diabetes 1997;46(1):3e10.
22.    Zaman F, Pal R, Zaman G, et al. Glucose indices, frank andundetected diabetes in relation to hypertension and anthropometry in aSouth Indian rural population. Indian J Public Health 2011;55(1):34e7.
23.    Gourgari E, Spanakis E, Dobs A. Pathophysiology, risk factors, and screeningmethods for prediabetes in women with polycystic ovary syndrome. Int JWomens Health 2016;8:381e7
24.    Díaz-Redondo A, Giraldez C, Carrillo L et al. Modifiable risk factors associated with prediabetes in men andwomen: a cross-sectional analysis of the cohort study in primary health careon the evolution of patients with prediabetes (PREDAPS-Study). BMC FamPract 2015;16(1):5.
25.    Tabak A, Herder C, Rathmann W, et al. Prediabetes: ahigh-risk state for diabetes development. Lancet 2012;379(9833):2279e90.
26.    De Vegt F, Dekker J, Jager A, et al. Relation of impaired fasting and postload glucose with incident type 2 dia-betes in a Dutch population: the Hoorn Study. J Am Med Assoc2001;285(16):2109e13.
27.    Gerstein H, Santaguida P, Raina P, et al. Annual incidence and relative risk of diabetes in people with various cate-gories of dysglycemia: a systematic overview and meta-analysis of pro-spective studies. Diabetes Res Clin Pract 2007;78(3):305e12.
28.    Cohen J, Jeffers B, Faldut D, et al. Risks for sensori-motor peripheral neuropathy and autonomic neuropathy in non-insulindependent diabetes mellitus (NIDDM). Muscle Nerve 1998;21(1):72e80.
29.    Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, et al. KORA StudyGroup. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is asso-ciated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORAAugsburg surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31(3):464e9.
30.    Melsom T, Schei J, Stefansson V, et al. Prediabetes and risk of glomerular hyperfiltration and albuminuria in thegeneral nondiabetic population: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis2016;67(6):841e50.
31.    Kleinherenbrinka W, Oseib E, den Hertogc H, et al.. Prediabetes and macrovascular disease: review of the association, influence onoutcome and effect of treatment. Eur J Intern Med 2018;55:6e11.
32.    Abdul-Ghani M, DeFronzo R, Jayyousi A. Prediabetes and risk of diabetesand associated complications: impaired fasting glucose versus impairedglucose tolerance: does it matter? Curr Opin Clin Nutr Metab Care2016;19(5):394e9.
33.    Brannick B, Dagogo-Jack S. Prediabetes and cardiovascular disease: patho-physiology and interventions for prevention and risk reduction. EndocrinolMetab Clin N Am 2018;47(1):33e50.
34.    Knowler W, Barrett-Connor E, Fowler S, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346 (6):393-403.
35.    Buchanan T, Xiang A, Peters R, et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002;51(9):2796-80.
36.    DeFronzo RA, for ACT NOW Study Group. ACTos NOW Study for the Prevention of Diabetes (ACT NOW) Study. Late-breaking abstract presented at 68th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 6 June 2008, San Francisco, CA.
37.    Torgerson J, Hauptman J, Boldrin M, et al. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27(1):155-6.
38.    Rosenstock J, Klaff L, Schwartz S, et al. Effects of exenatide and lifestyle modification on body weight and glucosetolerance in obese subjects with and without pre-diabetes. Diabetes Care2010;33(6):1173e5.
39.    Paulweber B, Valensi P, Lindstrom J et al. A European Evidence-Based Guideline for the Prevention of Type 2. Diabetes Horm Metab Res. 2010;42(Suppl):1-64.
40.    Aprovian C, Aronne L, Bessesen D, et al. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline; Clin Endocrinol Metab, February 2015, 100(2):342–3.
41.    De la Cruz-Muñoz N, Messiah S, Arheart K, et al. Bariatric surgery significantly decreases the prevalence of type 2 diabetes mellitus and prediabetes among morbidly obese multiethnic adults: long-term results. J Am Coll Surg. 2011 Apr;212(4):505-11.

Диагностични критерии за предиабет