Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2020

Противовъзпалителен и антиоксидантен ефект на 2% Диосмин крем гел (Venasilk) върху експланти от човешка кожа, култивирани ex vivo. Първи резултати от клиничното му приложение

виж като PDF
Текст A
проф. д-р К. Гиров
ВМА, гр. София


Хроничната венозна болест (ХВБ) е едно от най-разпр­о­странените заболявания в Европа и Северна Америка (по български проучвания популацията ни е засегната в 40%) и социалното  значение, особено в по-напредналите стадии е несъмнено. Основен патогенетичен фактор е венозният клапен рефлукс (ВКР) в голямата или малката вена сафена. Той е функция на клапното увреждане на повърхностните вени, а резултатът е повишаване на венозното налягане в цялата венозна система. Венозната хипертония (ВХ) е главна причина за уврежданията на повърхностната венозна система, на капилярите и на кожата при ХВБ.

Отключващите механизми не са ясни, но се смята, че в основата на това увреждане стои възпаление на венозните клапи и венозната стена.

Продължителното стоене прав води до повишено венозно налягане в долните крайници. Продължителната ВХ води до разтягане на вените, усукване на венозните клапи и ВКР. Кръвотокът през тези клапи е двупосочен, силно турбулентен и променя т.нар. shear-stress върху съдовия ендотел. Така ВХ и хемодинамичният стрес водят до ендотелна дисфункция и левкоцитна активация, които са в основата на венозното възпаление. То е ключов процес в ремоделирането на венозната стена, ВКР и последващата ВХ. Освобождават се множество медиатори на възпалението и растежни фактори. Възпалителната каскада във венозната стена и венозните клапи причинява прогресиращ ВКР и евентуално клапна деструкция. Веднъж започнал, този процес се самоиндуцира и затваря порочния кръг: венозна хипертензия – възпаление – клапна недостатъчност. ВХ повишава хидростатичното налягане в капилярите, води до транскапилярна филтрация и формиране на интерстициален оток. Тя нарушава кръвотока в капилярите, предизвиква левкоцитна адхезия към ендотела и инициира възпалителна реакция в тях.

Възпалението създава отвори между ендотелните клетки чрез механизъм, включващ съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), нитрооксидсинтетазата и контракцията на актиновите и миозиновите влакна в тях. Тези отвори нарастват и повишават капилярния пермеабилитет за течности, макромолекули и еритроцити, които излизат в интерстициума и формират отока. За това способства и нарушеният лимфен дренаж.

За обяснение на кожните промени при ХВБ най-разпространена е теорията за левкоцитната адхезия. Според нея причината за първичната увреда в резултат на ВХ е екстравазацията на макромолекули (фибрин, А2-макроглобулин) и еритроцити в интерстициума. Техните деградационни продукти в екстравазата дават сигнал за начало на възпалението, което индуцира левкоцитното струпване и миграция в дермата. Крайният резултат е освобождаване на медиатори на възпалението, свободни радикали и протеолитични ензими. Повишеното ниво на тъканен растежен фактор (TGF-B1) предизвиква тъканно ремоделиране, което повишава синтеза на колаген и нарушава баланса между ММР и тъканния инхибитор на ММР (ТIMP). Това води до разграждане на матрик­са на венозната стена и тъканите. Екстравазацията на еритроцити е причина за отлагане на хемосидерин в дермата. Каскадата от възпалителни реакции предизвиква кожни промени като хиперпигментация, екзематозен дерматит, липодерматосклероза, целулит и венозна язва.

Флеботониците са най-често използвани фармакологични средства за цялостно лечение на ХВН. Сред основните класове флеботоници за перорално приложение особен интерес представляват гама-бензопироните, наричани още флавоноиди. Флавоноидите, към които принадлежи и Диосмин, са голяма група полифенолни съединения с обща основна химична структура – молекула с три пръстена и с множество хидроксилни (OH) групи. Тези вещества (или техните метаболити) проявяват широк спектър от ефекти – анти­оксидантно и противовъзпалително действие. Съобщава се също и за антиалергична, антибактериална, естрогенна, антитуморна, хепатопротективна, антитромботична и антивирусна ефективност.

Проучванията доказват, че Диосмин намалява капилярната пропускливост, като по този начин защитава микроциркулацията, повишава венозния тонус и улеснява лимфния дренаж. Кожният път на въвеждане е вариант, защото локалното приложение на антиоксиданти върху кожата е свързано с допълнителна полза, изразяваща се в директното им прицелно внасяне в дермата − мястото, което се нуждае от защита. Затова кремът на базата на 2% Диосмин (Venasilk® крем гел) предпазва кожата от микроциркулаторни увреждания. В ех vivo проучване на Sylvie Boisnic et al. са пресъздадени две кожни изменения, за които е известно, че участват в патогенезата на ХВБ, а именно: промените, отключващи се от оксидативен стрес в резултат от ултравиолетово облъчване, и чрез индуцирано локално възпаление с основен невропептид (SP).

Целта на цитираното проучване е да се изследва противовъзпалителната и антиоксидантна активност на Диосмин 2% крем гел, като се използват експланти от човешка кожа, поддържани живи в органни култури. Двата експериментални модела се базират на инхибиране на възпалението, причинено от веществото P (SP) и на подтискане на производството на свободни радикали, причинено от ултравиолетово лъчение тип B (UVB). Веществото P е основен невропептид, който отключва възпалителна реакция в кожата, индуцирайки сложен неврогенно-възпалителен процес, в който участват NK1 рецептори и освободеният от мастоцитите хистамин, предизвикващи вазодилатация, оток и освобождаване на проинфламаторни медиатори. UVB се абсорбира пряко в ДНК и води до молекулни пренареждания с образуване на специфични фотопродукти, основните от които представляват циклобутан-пиримидинови димери (cyclobutane pyrimidine dimers − CPD), в които участват два съседни пиримидинови нуклеотида в една ДНК верига. Приема се, че CPD са главната причина за немеланомен рак на кожата. UVB също генерират реактивни кислородни вещества, като например водороден пероксид (H2O2), създавайки оксидативна среда, която благоприятства ХВБ.

В проучването са пресъздадени две кожни изменения, за които е известно, че участват в патогенезата на ХВБ, а именно: промените, отключващи се от оксидативен стрес в резултат от ултравиолетово облъчване, и SP-индуцирано локално възпаление.
2% Диосмин крем гел, приложен локално върху експлантирана човешка кожа, проявява положителен вазоконстриктивен ефект, противодействащ на индуцираната от SP вазодилатация. Едновременно с това, кремът води до намаляване на освобождаването на проинфламаторния цитокин IL8, което свидетелства за противовъзпалителните му свойства. В условията на оксидативен стрес, индуциран от облъчване с UVB лъчи, 2% Диосмин крем гел проявява протективен ефект, което се вижда от намаляването на CPD (cyclobutane pyrimidine dimers) и от намаляването на нивата на водороден пероксид. Това доказва, че противовъзпалителните и антиоксидантни свойства са специфични за Диосмин.

В този смисъл Диосмин инхибира индуцираното от IL1β ензимно стимулиране на метаболизма на арахидоновата киселина (чрез фосфолипаза и липоксигеназа) и експресията на адхезивни протеини. Диосмин действа върху IL1β-медиираните реакции, директно чрез предотвратяване на свързването на IL1β с рецепторите, или индиректно − на ниво IL1β-индуциран белтъчен синтез.
Диосмин проявява благоприятен ефект върху кожата чрез модулиране на пропускливостта и чупливостта на кръвоносните съдове. Няколко проучвания са документирали противовъзпалителните и UV-предпазните му свойства.

Установено е и протективно действие върху култури от човешки кератиноцити срещу индуцирано от UVB лъчение оксидативно увреждане, като улавя реактивните кислородни съединения, абсорбира UVB-лъчението, възстановява деполяризацията на митохондриалните мембрани и регулира апоптозните протеини.

Локалният път на въвеждане е от особено голям интерес: 2% Диосмин крем гел, с проявените антиоксидантни и противовъзпалителни свойст­­ва, може да се използва като допълнение към пероралното лечение с Диосмин.

Във формулата на Venasilk крем гел: Диосмин подобрява лимфния дренаж, облекчава чувството за тежест в краката; цитрусовото масло придава приятен аромат, успокоява кожата на краката и облекчава чувството на умора; ментолът охлажда и подобрява кръвообращението; кокосовото масло съдържа витамини А, Е, С, подхранва и хидратира кожата.Резултатите от цитираното експериментално проучване е едно от основанията за клиничното приложение на Venasilk крем гел (2% Диосмин).

В комплексното лечение на ХВБ, освен перорален прием на венотонични медикаменти, компресивна терапия, хигиена на живот и труд, локалното лечение заема важно място. На фармацевтичния пазар у нас за пръв път се появява средство за локално приложение, съдържащо Диосмин, флавоноид, който се посочва като най-ефективен за забавяне на сложната каскада от промени във венозната стена и интерстициума. Добрият клиничен ефект на Диосмин при перорален прием се отбелязва в почти всички клинични ръководства с най-високо ниво на доказателственост. Логично беше да се появи и лекарствена форма на Диосмин за локално приложение.

В цитираното по-горе експериментално проучване на Sylvie Boisnic et al. за локално приложение на Venasilk (2% Диосмин) крем гел задълбочено са проучени ефектите на хистологично ниво. За да преценим клиничния ефект на Venasilk, ние направихме собствен тест върху пациенти с ХВН.

Наблюденията ни продължиха 4 месеца (декември 2019 г. – март 2020 г.)

Пациентите с ХВБ бяха разделени на две групи по 30 души, без да се държи сметка за стадия на ХВН (болни с варикозни язви С6 по СЕАР не са включени), пол и възраст. На всеки от тях беше препоръчано перорално лечение с Phlebodia (Diosmin 600 mg) еднократно дневно. На лекуваните от първата група беше изписан Venasilk с препоръка за двукратно дневно локално приложение. На тези от контролната група се препоръча двукратно локално приложение на масажен крем с екстракт от конски кестен. Бол­ните с компресивни чорапи бяха съветвани да продължат да ги носят. Контролните прегледи се извършваха след 2 седмици и след 1 месец от началото на лечението. Провежданата анкета отчете следните оплаквания: тежест в краката, особено в края на деня, чувство за „разпъване” в подбедриците, парене, нощни крампи, оток на подбедриците. Всеки от тези признаци беше оценяван от участниците с точки от 0 до 5 в зависимост от тежестта му. След обработката на анкетните карти се получиха следните резултати:

Чувството за тежест и „разпъване” в подбедриците беше отчетено като намаляло след две седмици при 50% от пациентите с лечение на Venasilk и с 33% при тези от контролната група. След един месец тези проценти бяха съответно 66.6% и 50%.

Чувството за парене и нощните крампи изчезнаха след 2 седмици при 73.3% от анкетираните от първата група и при 56.6% от контролната група.

Отокът на подбедриците намаля след 14 дни при 76.6% при лекуваните с Venasilk и при 60% от контролната група. След 30 дни тези проценти бяха съответно 86.6% и 80%.

Всички пациенти, прилагащи Vena­silk, отбелязаха приятно чувство на охлаждане и лекота в краката след прилагане на гела, благодарение на наличието на ментол в състава. Алергични реакции не са наблюдавани в двете групи.

Представените резултати от нашето тестване на Venasilk и сравняването на действието му с друго познато средство за локално приложение при болни с ХВН няма претенции за клинично проучване в истинския смисъл на този термин. По-скоро това са споделени впечатления за резултатите от клиничното приложение на Venasilk, единственият засега препарат за локално приложение, съдържащ 2% Диосмин. Според нас проучванията ех vivo и резултатите от клиничното приложение се препокриват. Ето защо считаме, че локалното лечение с Venasilk (2% Диосмин) крем гел намалява дискомфорта в долните крайници при пациенти с ХВБ.

  

  

 
Пояснение:

В първата част на статията са цитирани дословно дан­ните на Boisnic S, Branchet M-C, Gouhier-Kodas C, Verriere F, Jabbour V. Anti-inflammatory and antiradical effects of a 2% diosmin cream in a human skin organ culture as model. J Cosmet Dermatol. 2018;00:1–7.