Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2020

Системен лупус еритематозус. Актуални проблеми и еволюция на болестта, новости в терапията

виж като PDF
Текст A
д-р Борислава Железарова
Клиника по ревматология, УМБАЛ „Д-р Георги Странски”, гр. Плевен


Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е хетерогенно, мултисистемно, автоимунно заболяване с широк спектър на клинична изява. В хода на хроничното протичане на болестта се засягат почти всички органи в човешкото тяло. Патогенетичните процеси при СЛЕ включват взаимодействие между гени, рискови фактори от външната среда и имунните клетки и молекули, които участват в апоптозата (програмирана клетъчна смърт), инициират и променят имунния отговор. Клиничните прояви са вариабилни. Еволюцията на СЛЕ преминава през периоди на обостряне и периоди на ниска активност. Цел на лечението е постигането на трайна ремисия, без клинични и лабораторни прояви на заболяването.

Ключови думи: системен лупус еритематозус, еволюция, лечение

Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е хетерогенно, мултисистемно, автоимунно заболяване с широк спектър на клинична изява. В хода на хроничното протичане на болестта се засягат почти всички органи в човешкото тяло. Възможни са от леки до животозастрашаващи промени във функцията им, еволюцията на болест­та включва периоди на обостряне и ремисия. Диагнозата се базира на определени клинични прояви и лабораторни находки, появили се във времето, зависи много от добрата анамнеза и клиничен преглед, тъй като няма конкретни диагностични критерии както при други ревматични заболявания. Определени са класификационни критерии за невролупус и лупусен нефрит. Ясни са критериите за активност на СЛЕ.

Терминът „лупус“ за пръв път е използван в Средновековието, описвайки ерозивни промени по кожата, наподобяващи ухапване от вълк. През 1846 г. виенският лекар Фердинанд фон Хебра описва „пеперудообразен обрив“ по лицето, обхващащ скулите, бузите и гърба на носа. Той въвежда термина „лупус еритематозус“, публикува илюстрация на засегнат от заболяването пациент в Атлас по кожни заболявания през 1856 г.

Като системно заболяване с висцерални прояви пръв го характеризира проф. Мориц Капоши, потвърдено и от сър Уилям Ослер в Балтимор и проф. Йозеф Ядасон във Виена.

Възрастта, полът, етническата принадлежност и географското местообитание са важни рискови фактори за дебюта и изхода от заболяването.

При 65% от пациентите първата изява на болестта е между 16 и 55 год., при 20% започва в по-ранна юношеска възраст преди 16 год., а при 15% – след 55 год. Съотношението жени:мъже варира от 9:1 до 12:1, афро-американците и латино етносите са по-засегнати в сравнение с кавказката раса.

Патогенетичните процеси при СЛЕ включват взаимодействие между гени, рискови фактори от външната среда и имунните клетки и молекули, които участват в апоптозата (програмирана клетъчна смърт), инициират и променят имунния отговор. При генетично предразположените индивиди външните рискови фактори (напр. ултравиолетовите лъчи) действат като пусков механизъм за загуба на толеранса към автоантигените и индуциране на автоимунитета. Около 40 генетични локуса се свързват с изявата на СЛЕ и лупус-подобни заболявания.

Налице е дисбаланс, когато количеството на загинали клетки вследствие апоптоза се увеличи неимоверно и това води до абнормен автоимунен отговор с цел унищожението им. Неутрофилите са ключови участници в процеса като въздействат на ядрения материал, извеждайки го от ядрото и формирайки неутрофилни екстрацелуларни капани (NETs), които са още по-голям източник на антигени, съдържащи нуклеинова киселина. Тя, от своя страна, може да стимулира възпалителен отговор чрез активиране на разпознаващи рецептори, експресирани от имунните клетки (дендритни клетки, Т- и В-клетки, макрофаги), както и от неимунни клетки (фибробласти и епителни).

Настъпва загубата на Т-кле­тъчен толеранс, аберантно взаимодейст­вие на Т- и В-клетки, водещо до стимулиране на автореактивни В клетки, диференциация и експанзия на интерлевкин 17, продуциращи Т-клетки, дефектни регулаторни Т-клетки, аберантно развитие на В-клетки, водещи до разрушаване на В-клетъчния толеранс и увеличаване на автореактивни клонове В-клетки. Те от своя страна произвеждат автоантитела, свързващи се с автоантигени и формиращи имунни комплекси. Впоследствие се активира комплементната верига и се провокира възпаление на прицелни структури като кожа, бъбреци, съдов ендотел.

Клиничната изява на болестта се дължи на засягането на всички органи и системи. Симптомите варират от неспецифични прояви, като отпадналост и лесна умора, субфебрилитет, обрив по кожа на лице и тяло, ставна и мускулна болка, артрит, органна недостатъчност, и смърт в тежките и усложнени случаи.

  • Промените от страна на кожа и лигавици при СЛЕ се представят с „пеперудообразен“ обрив, локализиран по скули, бузи и гърба на носа, зачервен и надигнат, понякога сърбящ, провокиран и засилващ се при излагане на слънце и UV лъчение. Друга възможна проява са макулопапулозни и дискоидни лезии, ливедо ретикуларис, дилатирани капиляри в основата на нокътната плочка, орални и генитални улцерации на лигавиците. Васкулитните промени често се явяват по върха на пръстите. Характерна е и алопецията, която е признак за активност на болестта.
  • Промените в мускулно-ставния апарат е една от честите прояви на заболяването. Артралгия е налице при 90% от пациентите със СЛЕ.
  • Характерно е симетричното полиставно засягане, рядко настъпва хидропс на ставата. При около 10% от пациентите се наблюдава деформиращ артрит на Жако, при който деформациите не се асоциират със синовиална хипертрофия и костни ерозии, а е налице теносиновит.
  • При повече от 70% от болните от СЛЕ има бъбречно ангажиране, представено от фокален или дифузен пролиферативен гломерулонефрит, мембранозен лупусен нефрит. Изявата му е една от причините за лоша прогноза, при еволюция към бъбречна недостатъчност, с давност повече от 5 год., настъпва фатален изход за 11-48% от засегнатите.
  • Увредата на белодробния паренхим се среща при около 18% от пациентите. Налице е интерстициална фиброза, лупусен пневмонит и васкулит, плеврални изливи. Прилаганата имуносупресивна терапия при СЛЕ пък е предпоставка за вторични бактериални, вирусни и микотични пневмонии.
  • От страна на сърдечно-съдовата система често е засягането на перикарда и появата на перикарден излив. Стенозата на коронариите и последвалото миокардно инфарциране се дължат на артерит. Клапното ангажиране по типа на Либман-Сакс ендокардит е рядкост. Описани са малки 1-4 mm вегетации, включващи пролиферирала дегенеративна тъкан, фибрин и тромбоцитно отлагане. Най-често тези формации са по ръбовете на митрална и трикуспидална клапи.
  • Ангажирането на централна нервна система включва гърчове, упорито главоболие, когнитивни нарушения, промени в поведението и психози.
  • Възможни са прояви и от страна на периферната нервна система с моно- и полиневропатия, симптоматика подобна на миастения грвис и Гилен–Баре синдром.
  • Гастроинтестиналното засягане е рядкост и се представя както с дисфагия и неспецифична коремна болка, така и с хепатомегалия, асцит, панкреатит.
  • Отклоненията в хематологичните показатели са нормохромна, нормоцитна анемия, хемолитична анемия, тромбоцитопения, левкопения, лимфопения.
  • Патогномоничен признак е присъствието на различни видове антинуклеарни антитела, както и антифосфолипидни антитела в серума.

Еволюцията на СЛЕ преминава през периоди на обостряне и периоди на ниска активност. Цел на лечението е постигането на трайна ремисия (5 год. без клинични и лабораторни прояви на заболяването), но при част от пациентите настъпва летален изход. В периода 1990-2000 г., в рамките на проекта „Euro-Lupus Cohort“, са проследявани 1 000 пациенти, впоследствие наблюдението е продължило до 2009 г. Данните от това проучване са в основата на оформянето на еволюцията на болестта, обобщени са разликите в клиничните прояви при двата пола. Предиктори за чести тласъци и неблагоприятен ход са ранна изява на болестта (под 25-годишна възраст), пациенти с лупусен нефрит, невролупус или васкулит, присъствие на високи серумни нива на anti-dsDNA, нисък С3 комплемент, болни с дългогодишна имуносупресивна терапия. Налице е и повишен риск от инфекции поради имунологичната дисрегулация и терапевтичния фактор – висока доза глюкокортикостероиди и приложение на имуносупресори. Пациентите със СЛЕ имат повишен риск от атеросклероза и увреда на коронарните съдове. При продължителна активност и ранна менопауза, дължаща се на терапията с цикло­фосфамид, при хронио употребата на глюкокортикостероиди и дефицита на вит. Д (избягване на излагане на слънце) настъпва намаление на костната минерална плътност и увеличен фрактурен риск.

Честотата на Нехочкинов лимфом и други хематологични неоплазии, както и карцином на щитовидна жлеза, бял дроб и черен дроб, е по-висока в сравнение с общата популация.

В последните две десетилетия основните подобрения при терапията на СЛЕ са в посока оптимизиране схемите на традиционните имуносупресивни средства. Въпреки създаването на нови биологични молекули и тестването им в рамките на клинични проучвания, само белимумаб бе одобрен за лечение.

Лечението на СЛЕ има няколко цели:

  • Бърз терапевтичен отговор и контрол на активността на заболяването.
  • Поддържаща терапия, осигуряваща продължително придържане на пациента към лечението си и предпазваща от тласъци.
  • Превенция и лечение на съпътстващи заболявания, както и лекарствено индуцирани такива.

Глюкокортикостероидите са основно средство като начална терапия, така и при тласък на болестта. Прилаганата доза варира от ниска – 0.1-0.2 mg преднизон/kg/дн. или еквивалент, умерена – 0.2-0.5 mg преднизон/kg/дн/или еквивалент, до висока – 0.5-1 mg преднизон/kg/дн. или еквивалент. Изборът зависи от типа на органно засягане, дози по-високи от 1 mg/kg/дн. нямат доказателствено потвърждение на ефекта.

Венозното приложение на метилпреднизолон 500-1000 mg дневно за 1-3 дни (пулс терапия) е въведено през 1970 г. Пулс терапията е изключително ефективна при критично болни пациенти със засягане на ЦНС или бъб­речна увреда, при тежък артрит, плевроперикардит или тромбопения. По-голямата част пациенти остават дълго на ниска доза между 2.5 до 7.5 mg преднизолон или еквивалент/дн. Стремежът е прием на най-ниска ефективна доза за възможно най-кратък период време.

Страничните ефекти от хронио­приложението на глюкокортикостероиди във високи дози са увеличен риск от инфекции, ятрогенен Кушинг синдром, стероиден диабет, повишен кардиоваскуларен риск, мио­патия, асептична остеонекроза, остеопороза, катаракта.

Антималариците – хидроксихлорок­вин сулфат и хлороквин са често прилагани при пациенти с кожни и мускулоскелетни прояви на болест­та.

Те намаляват риска от тласък, в дългосрочен план редуцират органната увреда, позволяват да се намали дозата на стероида, а с това и нежеланите му ефекти. По-често прилаган е хидроксихлороквин сулфат 200-400 mg/дн. Той се акумулира в лизозомите и инхибира натрупването на ядрени фрагменти от лизирани клетки. Ефектът на антималариците се намалява при тютюнопушене. Съществена е превенцията им по отношение тромбоемболичните инциденти и сърдечно-съдовия риск, доказано е подобрение на костната минерална плътност. Добре се понасят от пациентите, могат да бъдат използвани по време на бременност. Страничните им ефекти включват диария, кожен обрив, кардио-, мио- и ретинопатия.

Имуносупресорните средства (метотрексат, азатиоприн, микофенолат мофетил, циклофосфамид) се прилагат при пациенти с недостатъчен ефект от терапията с антималарици и глюкокортикостероиди, при чести тласъци на СЛЕ, органна увреда, васкулит. Приемът на метотрексат 15-25 mg/седм./п.о. е ефективен както при изразени ставни прояви, рефрактерни на провежданата до момента терапия, така и при серозити, обширни кожни лезии. Азатиоприн се приема в начална ниска доза 50 mg/дн./п.о. и титриране на 2 седмици, съобразено с терапевтичния отговор и нежелани прояви на гастроинтестенална непоносимост и потискане на хемопоезата. Микофенолат мофетил е с по-изразено имуносупресивно действие, включително и при бъбречно засягане, от предните два медикамента, но и с доказан тератогенен ефект.

Приложението на Циклофосфамид е под формата на интравенозна пулс терапия. Включването му е необходимо при рефрактерни на провежданата до момента терапия на органни увреди – невролупус, васкулит, лупусен нефрит, полисерозит.

Терапията с интравенозен имуноглобулин е доказано ефективна при тромбоцитопения и хемолитична анемия, в доза 1-2 g/kg дневно в два последователни дни или 0.4 g/kg дневно в пет последователни дни и може да бъде повторена в рамките на няколко месеца. Няма повишаване на риска от инфекции, приложението на имуноглобулин е възможно и по време на бременност и антифосфолипиден синдром.


Биологични средства

Белимумаб е хуманизирано моноклонално човешко антитяло, което свързва В-клетъчния активиращ фактор – цитокин, който стимулира

В-клетъчната преживяемост, развитие и диференциация в плазматични клетки. Подходящо е приложението му при екстраренален лупус с чести тласъци и персистираща активност със SLEDAI >10, имунологична активност с понижение на С3 и С4 и високи титри на anti-ds DNA на фона на терапията от първа линия (кортикостероиди в доза над 7.5 mg/дн. и хидроксихлороквин).

Ритуксимаб e анти-СD20 химерично мише/човешко моноклонално антитяло, използвано off-label при пациенти с тежки бъбречни, хематологични и неврологични прояви на СЛЕ, контраиндицирани или рефрактерни на терапия с повече от едно имуносупресивно средство или белимумаб.

В процес на утвърждаване са трансплантацията на хемопоетични стволови клетки и терапията с алогенни мезенхимни стволови клетки.

Благодарение на съвременната терапия и проследяване значително се увеличи преживяемостта и се подобри качеството на живот. Все още при около 10-20% от пациентите се наблюдава недостатъчно адекватен отговор към терапията.

   
 
 

 
книгопис:
1.    Textbook on Rheumatic diseases 3th edition Editors Johannes Bijlsma, Eric Hachulla
2.    EULAR Compendium on Rheumatic diseases 1st edition Editor Johannes Bijlsma
3.    Annals of the Rheumatic diseases Volume 78 June 2019
4.    Lupusresearchinstitute.org
5.    Lupus org.com