Клинични особености в протичането на COVID19 при пациенти с вторични имунни дефицити

През декември 2019 г. в Ухан, провинция Хубей, Китай, бяха съобщени редица случаи на пневмония. По-късно източникът на инфекцията е идентифициран като остър респираторен синдром на коронавирус 2 (SARS-CoV-2), който причинява коронавирусната болест 2019 (COVID-19). На 11 март 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) обяви COVID-19 за глобална пандемия[1].

Към 10 август 2021 г. в световен мащаб са потвърдени над 203 млн. заболели и над 4.3 млн. смъртни случая[2]. Напредналата въз­раст и съпътстващите заболявания, като хипертония, захарен диабет и сърдечно-съдови заболявания са рискови фактори за развитие на тежък COVID-19 и са свързани с висок леталитет в общата популация[3-5].

С натрупването на повече познания за COVID-19 стана ясно, че заболяването има две фази – първоначално имуносупресивен стадий, позволяващ вирусна репликация, последвано от хипервъзпалителен отговор, водещ до дихателна и полиорганна недостатъчност. Забавянето на имун­ния отговор в началото на ин­фекцията може потенциално да даде възможност за неконтролирана вирусна репликация и клинична прог­ресия до тежко заболяване. Като се има предвид тази патофизиология, имунокомпрометираните па­циенти могат да бъдат изложени на по-висок риск от тежко протичане на COVID-19.

Една важна група имунокомпрометирани пациенти са хората, живеещи с HIV инфекция (PLHIV). В световен мащаб 37.7 млн. са PLHIV, 680 000 от които са починали от СПИН-свързани заболявания през 2020 г.[6]. По данни на СЗО 84% от PLHIV са знаели своя HIV статус, но само 73% от тях са имали достъп до антиретровирусна терапия (АРТ) в световен мащаб през 2020 г.[7]. Инфектираните с HIV, които не са на АРТ или чието заболяване не е добре контролирано се предполага, че имат по-висок риск от заразяване със SARS-CoV-2, защото имунната им система е компрометирана. Напоследък много страни съобщават за прекъсвания в предоставянето на здравни грижи за PLHIV поради пандемията COVID-19[8].

Данните от някои проучвания показват, че PLHIV с нисък брой CD4 на клетките, както и тези, които не са на антиретровирусна терапия, имат най-голям риск от заразяване и тежко протичане на заболяването[9,10]. Други проучвания обаче показват, че имуносупресията и ниският брой CD4 клетки могат да предпазят от развитието на цитокиновата буря, наблюдавана при пациенти с COVID-19[11]. Метаанализ, който включва 22 проучвания, включващи пациенти от Северна Америка, Африка, Европа и Азия, дава по-обстойно информация за PLHIV, боледуващи от COVID-19[9].

Сред­ната възраст на пациентите, включени в метаанализа е 56 години, като 66% са мъже. Най-честите съпътстващи заболявания при PLHIV са хипертония, диабет, хронична обструктивна белодробна болест и хронична бъбречна болест. Средният брой на CD4 клетките е 538 клетки/μL. Над 96% от PLHIV са били на антиретровирусна терапия, а около 80% от пациентите са били с оптимална вирусна супресия за HIV (вирусен товар <50/μL). Общото разпространение на HIV при пациенти с COVID-19 е 1.22%, като варира от 0.26% в Каталуния, Испания, до 4.17% в Сиатъл, САЩ[12,13]. Общата смъртност сред HIV позитивните пациенти е 12.65%. Tesoriero и колеги съобщават, че сред PLHIV рискът от хоспитализация се увеличава с прогресията на HIV инфекцията към втори (брой на CD4 клетки между 200 и 499 клетки/μL) и трети стадий на заболяването (брой на CD4 клетки <200/μL), както и при не­оп­тимална вирусна супресия на HIV. Не се наблюдава обаче връзка между HIV статуса и приемането в интензивно отделение при пациенти с COVID-19[12].

Четири проучвания оценяват риска от инфектиране и тежестта на CO­VID-19 при PLHIV, които са на антиретровирусна терапия. В проучването на del Almo и колеги, след стратификация по гръбнака от нуклеозидни инхибитори на об­ратната транскриптаза (NRTI) в терапията им, пациентите, получаващи tenofovir disoproxyl fumarate/emtricitabine (TDF/FTC), са имали най-нисък риск за инфектиране със SARS-CoV-2 (16.9 на 10 000), хоспитализация (10.5 на 10 000), прием в интензивно отделение (0 на 10 000) и смърт (0 на 10 000)[14]. Други изследователи обаче установяват, че по-голямата употреба на tenofovir преди пандемията COVID-19 е свързана с почти четири пъти по-голям риск за диагностицирането на COVID-19[15]. Haerter и съавтори не са намерили ясни доказателства за протективния ефект на tenofovir и АРТ, базирана на протеазния инхибитор darunavir[16].

В допълнение, резултатите от проучване във Фра­н­ция не подкрепят защитната роля на tenofovir срещу COVID-19[17]. Вси­чките пет пациенти, докладвани в проучването, са получавали антиретровирусна терапия, базирана на бустиран протеазен инхибитор, с обосновка, че инхибиторите на HIV протеазата могат да имат ак­тив­ност срещу коронавирусната протеаза. Според резултатите от проучването никой пациент не е починал. Данните от този метаанализ показват, че хората, живеещи с HIV, имат по-висок риск от заразяване със SARS-CoV-2 и риск от смъртен изход от COVID-19, отколкото хората без HIV. Освен това, разпро­странението на HIV при пациенти с COVID-19 и свързаната смъртност варират в световен мащаб.

Редица проучвания, проведени сред PLHIV и COVID-19, съобщават за сред­на възраст на пациентите между 40 и 61 год., като повечето от тях са мъже[18,19]. По-голямата част от PLHIV и COVID-19 са били на антиретровирусна терапия и с оптимална вирусна супресия на HIV. Процентът на заболеваемост от COVID-19 сред PLHIV се различава в различните страни. Данните за честотата на HIV инфекцията сред пациентите с COVID-19 в САЩ (0.8%)[18] и Испания (1.8%)[15] са въз основа на PCR, докато данните от Китай (0.68%)[20] са както въз основа на позитивен PCR, така и клинична диагноза. Честотата на COVID-19 и съвместната инфекция с HIV може да бъде надценена, тъй като PLHIV се считат за високорискова популация за развитие на усложнения и по този начин може да се тестват по-често за COVID-19 в сравнение с други популации. Съобщава се, че сред пациентите с коинфекция на COVID-19 и HIV, има високо разпространение на съпътстващи заболявания като хипертония, диабет и хронично бъбречно заболяване. Най-честите установени симптоми на COVID-19 са треска, кашлица или задух[21-24], които са подобни на тези, съобщени при хора без HIV[19,25].

Не са докладвани значителни различия в клиничните характеристики, лечението или резултатите между HIV-инфектирани с брой на CD4 клетките <200 или ≥200 клетки/μL[15]. Повечето от PLHIV, коинфектирани с COVID-19, са имали леко до умерено тежко заболяване[15,21,22,26-29]. Две проучвания обаче съобщават, че по-голямата част от случаите на COVID-19 сред PLHIV са тежки и свързани с висока смъртност[23,24]. Рисковите фактори за тежък COVID-19 сред HIV-инфектирани са сходни като на останалата популация – напреднала възраст и съпътстващи заболявания[20].

Една от проучваните теми е влиянието на антиретровирусната терапия върху SARS-CoV-2. Протеазните инхибитори на HIV се разглеждаха като потенциална терапия за SARS-CoV-2 и други коронавируси[30,31]. Лечението с бустирания протеазен инхибитор за HIV – lopinavir/ritonavir (LPV/r), показа известна полза при тестване в лабораторни условия върху примати, инфектирани с MERS-CoV инфекция[32]. Някои in vitro проучвания съобщават, че LPV/r има антивирусна активност срещу SARS-CoV-2, макар и при относително висока EC50[33,34]. Въпреки това няколко обсервационни проучвания и доклади на случаи показват, че клиничната полза от използване­то на LPV/r сред пациентите с COVID-19 е неубедителна[35-38].

Освен това рандомизирано, контролирано проучване, проведено при хоспитализирани възрастни пациенти с тежък COVID-19, не показа статистически значима разлика във времето до клинично подобрение или смъртността в групата, лекувана с LPV/r в сравнение със стандартна терапия[39]. Липсата на клинична полза от LPV/r за COVID-19 е потвърдена в мащабните проучвания RECOVERY и SOLIDARITY[40,41].

Данните in vitro показват липсата на анти-SARS-CoV-2 активност и на друг протеазен ин­хи­битор за HIV – darunavir[42]. Тази констатация се потвърждава и от клиничните данни, че HIV-инфектирани, лекувани с антиретровирусен режим, базиран на darunavir, не са били защитени от COVID-19[43]. Антивирусна активност на tenofovir срещу SARS-CoV-2 е установена във виртуални и in vitro проучвания[44,45]. Установено е, че tenofovir се свързва със SARS-CoV-2 РНК-полимераза (RdRp) в подобна степен като remdesivir. Проспективна кохорта в Испания обаче наблюдава по-висок процент на инфекция с COVID-19 сред HIV-инфектирани пациенти на терапия с tenofovir в антиретрови­русния си режим[15]. Аналогични дан­ни има и от други проучвания[23,28].

Обобщавайки горните данни, въпреки че лимфопенията, свързана с COVID-19, може допълнително да намали броя на CD4+Т клетките при PLHIV, няма разлики в клиничното протичане, заболяемостта и смъртността при пациенти, ин­фектирани със SARS-CoV-2 със или без HIV инфекция. Данните от няколко рандомизирани контролни про­уч­ва­ния показват, че антиретрови­русната терапия няма по-благоприятен ефект сред хората, заразени със SARS-CoV-2 в сравнение със стандартните грижи.

Съществуващите хронични състояния, като хипертония, диабет и сърдечно-съдови заболявания, са преобладаващи при HIV-инфектирани пациенти, а както се установи от редица проучвания, тези съпътстващи заболявания играят значителна роля за тежестта на COVID-19. В допълнение към имуносупресията, PLHIV са изложени на риск от анемия, неутропения, тромбоцитопения и абнормни серумни електролити, които също играят критична роля в хода на заболяването от COVID-19. Средната възраст на HIV-позитивните пациенти с COVID-19 е 55 години, което е с десетилетие по-малко от средната възраст на хоспитализираните пациенти с COVID-19 в общото население. Значителната разлика във възрастта на COVID-19 е резултат от ефекта на преждевременното стареене на PLHIV поради хронично възпаление, свързано с HIV инфекцията, или високо разпространение на някои поведенчески рискови фактори (напр. тютюнопушене).

В допълнение, данните от някои проучвания показват, че пациенти с HIV и COVID-19 могат да страдат от хипервъзпалителен синдром, на­речен вторична хемофагоцитна лим­фохистиоцитоза (sHLH), която често се задейства от подлежащи вирусни инфекции или сепсис и води до фулминантна и фатална хиперцитокинемия с полиорганна недо­статъчност. Въпреки че честотата на sHLH сред пациентите с HIV е ниска, може да доведе до тежко протичане на заболяването и висока смъртност[46]. Необходими са допълнителни проучвания за оценка на дългосрочните резултати при PLHIV, които преживяват COVID-19.

Друга голяма група пациенти с вторични имунни дефицити, са пациентите с неопластични забо­ля­вания, трансплантация на хема­топоетични клетки (HCT) и трансплантация на солидни органи (SOT). Данните от голям метаанализ включват кохорта SOT пациенти с бъбречна, чернодробна, сърдечна, множествени/други и белодробна трансплантации[47]. Възрастта на пациентите варира от 5 до 73 години, като 50% от пациентите са >57 години.

Времето от трансплантацията на солиден орган до COVID-19 варира от 0 до 26 години, като 50% от пациентите имат средно време от трансплантацията над четири години. В рамките на HCT кохортата, 23 пациенти са с алогенна и 7 са с автоложна трансплантации. Възрастта на пациентите в тази група варира от 10 до 64 години, като 50% от проучванията съобщават за средна възраст на пациентите ≥59 години. Времето от HCT до COVID-19 варира от 77 дни до три години, като 50% от проучванията отчитат средно време до инфекцията ≥255 дни. Кохортата от паци­енти с неопластични заболявания включва както възрастни, така и деца. Възрастните пациенти са имали предимно солидни тумори (n=2360) и хематологични злокачествени заболявания (n=653). Възрастта на пациентите варира от 32 до 76 години, като 50% от проучванията съобщават за средна възраст на пациентите ≥63 години. Педиатричните пациенти са имали остра лим­фобластна левкемия (n=316), друго хематологично злокачествено заболяване (n=101), екстракраниален со­лиден тумор (n=159) и тумори на централна нервна система (n=47). Почти 60% от децата са били на възраст под десет години[48].

В съответствие с общата популация, най-честото придружаващо заболяване при възрастните пациенти е била артериалната хипертония. По принцип имунокомпрометирани­те възрастни са имали повече изходни съпътстващи заболявания, отколкото пациентите с COVID-19 в общата популация. По-конкретно трансплантираните пациенти и възрастните с неоплазми са имали повече сърдечно-съдови заболявания и хипертония в сравнение с общата популация. В допълнение, пациентите със SOT са имали и с по-висока честота захарен диабет. Децата с неоплазми са имали по-малко съпътстващи заболявания в сравнение с възрастните имунокомпрометирани пациенти.

Педиатричната популация обаче е също толкова коморбидна в областта на сърдечно-съдовите и белодробните заболявания, колкото възрастните с COVID-19 от общото население. Най-честите симптоми, съобщени при имунокомпрометирани пациенти, са треска и кашлица, в съответствие с това, което се съобщава в общата популация с COVID-19. Пациентите със SOT са имали значително по-голям процент диспнея в сравнение с общата популация. Педиатричните пациенти с неоплазми са имали в по-нисък процент треска, умора, миалгия, кашлица, диспнея и неврологични симптоми в сравнение с другите имунокомпрометирани групи и общата популация. Аносмия и дисгеузия се съобщават рядко. 46% от децата с неоплазми са имали асимптоматична инфекция[48].

Данни за разграничаването на пациентите в категории тежък CO­VID-19 и леко/умерено заболяване, са предоставени в 4 проучвания за HCT (31 пациенти), 31 проучвания SOT (501 пациенти) и десет проучвания на възрастни пациенти с неоплазми (2 462 пациенти). Общата честота на тежко заболяване е 24% сред педиатричните пациенти с неоплазми, 19% сред пациентите с HCT, 16% сред възрастните пациенти с неоплазми и 42% сред пациентите със SOT. Въпреки получаването на имуносупресивни терапии възрастните пациенти с неоплазми (n=5) и SOT (n=20), по време на диагнотицирането на COVID-19, са имали среден брой левкоцити в референтни граници и сравними с тези, доклад­вани в общата популация. Всички про­учвания на възрастни пациенти с не­оплазми (n=3) и SOT (n=19), отчитащи данни за CRP, съобщават за средни стойности на CRP над референтните.

Девет от тях, включващи пациенти със SOT[49-57], и едно проучване, включващо възрастни пациенти с неоплазми[58] съобщават за средни стойности на CRP над 95% от доверителния интервал за общата популация. От 18 проучвания на пациенти със SOT[51] и едно проучване на възрастни пациенти с неоплазми при отчитане нивата на феритин, само едно проучване при SOT[59] съобщава за средно ниво на феритин в нормалните граници, при останалата част от проучванията се съобщава за повишени стойности на феритин. Всички проучвания на пациенти със SOT съобщават за повишени стойности на LDH.

Само едно проучване сред имунокомпрометирани пациенти от изброените по-горе групи, съобщава за средни стойности на D-димер в рамките на референтните граници. Във всички останали проучвания нивото на D-димера е повишено. Тря­б­ва да се отбележи, че D-димерът не е сред данните, докладвани за педиатричните пациенти с неоплазми. Анализирани са серумните нива на IL-6 с оглед връзката на COVID-19 с асоциирания синдром на хиперпродукция на цитокини (CRS) и мултисистемния възпалителен синдром при деца (MIS-C). Всичките осем SOT проучвания и четирите проучвания на възрастни пациенти с неоплазми показват средни стойности на IL-6 над референтните граници, като няколко проучвания отчитат нива над тези, докладвани в общата популация с COVID-19.

Данни за маркерите на възпаление са налице в едно проучване при HCT[60]. Сред тази пациентска група средните стойности на CRP, феритин и LDH са повишени.
Най-често употребяваният меди­ка­­мент в терапиите на имуноко­м­­прометираните пациенти е hy­­­droxichloroquine, последван от azy­­thro­mycin и кортикостероиди. Из­пол­звани са множество антивирусни средства – remdesivir, lo­pi­navir/rito­navir, darunavir/cobicistat, osel­ta­mi­vir, umifenovir, ribavirin, favi­pi­ravir и gangcyclovir. Инхибиторите на IL-6 са използвани най-често при SOT популацията, рядко е прилага­на и реконвалесцентна плазма. При­ло­жението на имуносупресивен агент е както следва: 64.7% за mTOR инхибитори, 49.2% за калцинев­рин инхибитори и 84.5% за антиметаболити. Забавянето на антинеопластичните терапии се наблюдава при 56.3% от възрастните пациенти с неоплазми и 28.4% от педиатричните пациенти.

Обобщавайки горните данни, популацията на пациентите със SOT и COVID-19 се отличава от общото население, като има значително по-голяма риск за интензивно лечение (35.8%) и съответно по-голяма смъртност (23.2%). Никоя друга от разгледаните групи имуносупресирани пациенти не се различава значително от общата популация, включително кохортата педиатрични пациенти. Педиатричната кохорта се различава значително от кохортата въз­­растни пациенти с неоплазми – смъртност 10.9% и 28.1% съответно. Па­циентите със SOT и COVID-19 са имали повече съпътстващи заболявания (сърдечно-съдови, диабет и хипертония), диспнея и са достигали по-често до интензивно лечение, съответно са имали по-висока смъртност. Възрастните пациенти с неоплазми и COVID-19 също са имали повече съпътстващи заболявания (сърдечно-съдови заболявания, хипертония) и по-висока смъртност от общата популация с COVID-19.

Освен това, по време на диагностицирането на COVID-19, и възрастните пациенти с неоплазми, и тези със SOT, са имали сходни нива на левкоцити и лимфопения, въпреки по-високите нива на феритин и D-димери в сравнение с общата популация с COVID-19. По-специално пациентите със SOT и COVID-19 са имали по-високи нива на IL-6. Педиатричните пациенти с неоплазми и COVID-19 са имали подобни съпътстващи заболявания, но по-малко симптоматика в сравнение с възрастните пациенти с неоплазми, SOT и общата популация. Въпреки че имат сходна тежест при COVID-19 като възрастните пациенти с неоплазми и тези със SOT, педиатричните пациенти с нео­плазми имат по-ниска смъртност в сравнение с възрастните имунокомпрометирани пациенти[61], но сходен риск от смъртност и нужда от интензивно отделение като общата популация с COVID-19. Пациентите с HCT и COVID-19 не се различават съществено от об­щата популация по отношение на тежестта на заболяването и хос­пи­тализациите. Данните обаче за COVID-19 при пациенти с HCT са ограничени.

В едно проспективно многоцентрово кохортно проучване, включващо 482 пациенти със SOT, Kates et al. наблюдават 28-дневна смъртност от 20.5% сред стационарни пациенти (n=376), която се свързва с възраст­та на пациента и съпътстващите заболявания, а не с интензивността на имуносупресивната терапия[62].

Данните от публикуван ретро­спек­тивен анализ на COVID-19 при 77 възрастни реципиенти на клетъчна терапия (35 алогенни HCT, 37 автоложни HCT и пет химерни антигенни рецепторни (CAR) Т-клетки), показват благоприятни клинични резултати при пациенти без активно злокачествено заболяване[63]. Сред­ното време между диагностиката на COVID-19 и клетъчната терапия е 782 дни (IQR 354–1611 дни). Повечето пациенти са имали треска и симптоми от долните дихателни пътища (кашлица, диспнея), като образните изследвания показват инфилтративни промени. Само 44% от пациентите са били хоспитализирани, а 50% не са имали нужда от кислород. Повечето пациенти са получавали hydroxichloroquine (32%). От 15 пациенти с оценени нива на IL-6, осем са получили tocilizumab или syltuximab, като средната стойност преди лечението на IL-6 е 176,7 pg/mL (49.5–1578.4 pg/mL).
Общата преживяемост на 30-ти ден след диагнозата COVID-19 е 78%.

Резултатите при пациенти с неоплазми или трансплантация се подобряват, като се има предвид използването на биологични терапии, насочени към имунния отговор при злокачествените заболявания[64] и развитие в областта на трансплантацията, включително засилената поддържаща грижа и използване на клетъчни терапии[65,66]. Забележително е, че същите тези имуномодулиращи и клетъчни терапии[67] се прилагат при пациенти с тежък COVID-19, включително деца.
С натрупването на данни за имунокомпрометираните пациенти с COVID-19 ще са необходими повече анализи за специфичността на диагностичните методи, продължителността на вирусното отделяне и ефикасността на терапевтичните средства. n

книгопис:
1. Organization W.H. WHO Coronavirus disease (COVID-19) dashboard. 2020. https://covid19.who.int
2. https://www.worldometers.info/coronavirus/
3. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323:2052–9.
4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382:1708–20.
5. Lithander FE, Neumann S, Tenison E, Lloyd K, Welsh TJ, Rodrigues JCL, et al. COVID-19 in older people: a rapid clinical review. Age Ageing. 2020;49:501–15.
6. WHO. HIV/AIDS data and statistic. https://www.who.int/hiv/data/en/
7. UNAIDS. Global HIV & AIDS statistics—2018 fact sheet. http://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet
8. WHO. Disruption in HIV, Hepatitis and STI services due to COVID-19. https://www.who.int/docs/default-source/hiv-hq/presentation-disruption-in-services-international-aids-conference-2020.pdf?sfvrsn=d4bf1f87_7
9. Ssentongo, P., Heilbrunn, E.S., Ssentongo, A.E. et al. Epidemiology and outcomes of COVID-19 in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 11, 6283 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-85359-3
10. Gatechompol, S., Avihingsanon, A., Putcharoen, O. et al. COVID-19 and HIV infection co-pandemics and their impact: a review of the literature. AIDS Res Ther 18, 28 (2021). https://doi.org/10.1186/s12981-021-00335-1
11. Mehta, P. et al. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395, 1033 (2020).
12. Tesoriero, J. M. et al. Elevated COVID-19 outcomes among persons living with diagnosed HIV infection in New York State: Results from a population-level match of HIV, COVID-19, and hospitalization databases. medRxiv (2020).
13. D’Souza, G. et al. COVID-19 symptoms and SARS-CoV-2 infection among people living with HIV in the US: The MACS/WIHS combined cohort study. HIV Res. Clin. Pract. 1–10 (2020).
14. Del Amo, J. et al. Incidence and severity of COVID-19 in HIV-positive persons receiving antiretroviral therapy: A cohort study. Ann. Intern. Med. 173, 536–541 (2020).
15. Vizcarra, P. et al. Description of COVID-19 in HIV-infected individuals: A single-centre, prospective cohort. Lancet HIV 7, e554–e564 (2020).
16. Haerter, G. et al. COVID-19 in people living with human immunodeficiency virus: A case series of 33 patients. Infection 1 (2020).
17. Blanco, J. L. et al. COVID-19 in patients with HIV: Clinical case series. Lancet HIV 7, e314–e316 (2020).
18. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323:2052–9.
19. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382:1708–20
20. Guo W, Ming F, Dong Y, Zhang Q, Zhang X, Mo P, et al. A survey for COVID-19 among HIV/AIDS patients in two districts of Wuhan. SSRN: China; 2020.
21. Ho HE, Peluso MJ, Margus C, Matias Lopes JP, He C, Gaisa MM, et al. Clinical outcomes and immunologic characteristics of Covid-19 in people with HIV. J Infect Dis. 2020;223(3):403–8.
22. Okoh AK, Bishburg E, Grinberg S, Nagarakanti S. COVID-19 pneumonia in patients with HIV-a case series. J Acquir Immune Defic Syndr. 2020;85(1):e4–5.
23. Shalev N, Scherer M, LaSota ED, Antoniou P, Yin MT, Zucker J, et al. Clinical characteristics and outcomes in people living with HIV hospitalized for COVID-19. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2294–7.
24. Suwanwongse K, Shabarek N. Clinical features and outcome of HIV/SARS-CoV-2 coinfected patients in The Bronx, New York city. J Med Virol. 2020;92(11):2387–9.
25. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, Schenck EJ, Chen R, Jabri A, et al. Clinical characteristics of covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020;382:2372–4.
26. Sigel K, Swartz T, Golden E, Paranjpe I, Somani S, Richter F, et al. Covid-19 and people with HIV infection: outcomes for hospitalized patients in New York City. Clin Infect Dis. 2020;71(11):2933–8.
27. Byrd KM, Beckwith CG, Garland JM, Johnson JE, Aung S, Cu-Uvin S, et al. SARS-CoV-2 and HIV coinfection: clinical experience from Rhode Island, United States. J Int AIDS Soc. 2020;23:28
28. Childs K, Post FA, Norcross C, Ottaway Z, Hamlyn E, Quinn K, et al. Hospitalized patients with COVID-19 and HIV: a case series. Clin Infect Dis. 2020;71(8):2021–2.
29. Gervasoni C, Meraviglia P, Riva A, Giacomelli A, Oreni L, Minisci D, et al. Clinical features and outcomes of HIV patients with coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2276–8.
30. Zhou Y, Vedantham P, Lu K, Agudelo J, Carrion R Jr, Nunneley JW, et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res. 2015;116:76–84.
31. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. 2020;19:149–50.
32. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, Deng W, Bao L, Jia L, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-β1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212:1904–13.
33. Choy KT, Wong AY, Kaewpreedee P, Sia SF, Chen D, Hui KPY, et al. Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res. 2020;178:180
34. Martinez MA. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory, coronavirus. Antimicrob Agents Chemother. 2019;64:e00399.
35. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, et al. Epidemiologic features and clinical course of patients infected with SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020;323:1488–94.
36. Han W, Quan B, Guo Y, Zhang J, Lu Y, Feng G, et al. The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020;92:461–3. 37. Liu F, Xu A, Zhang Y, Xuan W, Yan T, Pan K, et al. Patients of COVID-19 may benefit from sustained Lopinavir-combined regimen and the increase of Eosinophil may predict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect Dis. 2020;95:183–91.
37. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–13.
38. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020;382:1787–99.
39. Horby PW, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Emberson J, et al. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020;396(10259):1345–52.
40. Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, Preziosi MP, Sathiyamoorthy V, Abdool Karim Q, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384:497–511.
41. De Meyer S, Bojkova D, Cinatl J, Van Damme E, Buyck C, Van Loock M, et al. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2. Int J Infect Dis. 2020;97:7–10.
42. Riva A, Conti F, Bernacchia D, Pezzati L, Sollima S, Merli S, et al. Darunavir does not prevent SARS-CoV-2 infection in HIV patients. Pharmacol Res. 2020;157:159.
43. Elfiky AA. Ribavirin, remdesivir, sofosbuvir, galidesivir, and tenofovir against SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp): a molecular docking study. Life Sci. 2020;253:255.
44. Jockusch S, Tao C, Li X, Anderson TK, Chien M, Kumar S, et al. Triphosphates of the Two Components in DESCOVY and TRUVADA are Inhibitors of the SARS-CoV-2 Polymerase. bioRxiv. 2020; 2020.04.03.022939.
45. Berenguer J, Ryan P, Rodriguez-Bano J, et al. Characteristics and predictors of death among 4035 consecutively hospitalized patients with COVID-19 in Spain. Clin Microbiol Infect. 2020; 26(11): 1525- 1536.
46. Pormohammad A., Ghorbani S., Baradaran B. Clinical characteristics, laboratory findings, radiographic signs and outcomes of 61,742 patients with confirmed COVID-19 infection: a systematic review and meta-analysis. Microb Pathog. 2020
47. Belsky JA, Tullius BP, Lamb MG, Sayegh R, Stanek JR, Auletta JJ. COVID-19 in immunocompromised patients: A systematic review of cancer, hematopoietic cell and solid organ transplan
t patients. J Infect. 2021;82(3):329-338. doi:10.1016/j.jinf.2021.01.022
48. St. Jude’s children’s research hospital and the international society of paediatric oncology (SIOP). COVID-19 and childhood cancer registry. https://global.stjude.org/en-us/global-covid-19-observatory-and-resource-center-for-childhood-cancer/registry.html (accessed 7/20/2020 2020).
49. Alberici F., Delbarba E., Manenti C. A single center observational study of the clinical characteristics and short-term outcome of 20 kidney transplant patients admitted for SARS-CoV2 pneumonia. Kidney Int. 2020;97(6):1083–1088
50. Chaudhry Z.S., Williams J.D., Vahia A. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 in solid organ transplant recipients: a case-control study. Am J Transpl. 2020
51. Chen T.Y., Farghaly S., Cham S. COVID-19 pneumonia in kidney transplant recipients: focus on immunosuppression management. Transpl Infect Dis. 2020:e13378.
52. Columbia University Kidney Transplant P Early description of coronavirus 2019 disease in kidney transplant recipients in New York. J Am Soc Nephrol. 2020;31(6):1150–1156
53. Fung M., Chiu C.Y., DeVoe C. Clinical outcomes and serologic response in solid organ transplant recipients with COVID-19: a case series from the United States. Am J Transpl. 2020.
54. Mella A., Mingozzi S., Gallo E. Case series of six kidney transplanted patients with COVID-19 pneumonia treated with tocilizumab. Transpl Infect Dis. 2020:e13348.
55. Nair V., Jandovitz N., Hirsch J.S. COVID-19 in kidney transplant recipients. Am J Transpl. 2020;20(7):1819–1825
56. Pereira M.R., Mohan S., Cohen D.J. COVID-19 in solid organ transplant recipients: initial report from the US epicenter. Am J Transpl. 2020;20(7):1800–1808.
57. Perez-Saez M.J., Blasco M., Redondo-Pachon D. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant. 2020.
58. Shi Q Z.K., Yu J., Jiang F., Feng J., Zhao K., Zhang X., Chen X., Hu P., Hong Y., Li M., Liu F., Chen C., Wang W. Clinical characteristics of 101 COVID-19 nonsurvivors in Wuhan, China: a retrospective study. medRxiv2020.
59. Lima B., Gibson G.T., Vullaganti S. COVID-19 in recent heart transplant recipients: clinicopathologic features and early outcomes. Transpl Infect Dis. 2020:e13382
60. Vicent M.G., Martinez A.P., Trabazo Del Castillo M. COVID-19 in pediatric hematopoietic stem cell transplantation: the experience of Spanish group of transplant (GETMON/GETH) Pediatr Blood Cancer. 2020:e28514.
61. Vijenthira A., Gong I.Y., Fox T.A. Outcomes of patients with hematologic malignancies and COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 3377 patients. Blood. 2020
62. Kates O.S., Haydel B.M., Florman S.S. COVID-19 in solid organ transplant: a multi-center cohort study. Clin Infect Dis. 2020
63. Shah G.L., DeWolf S., Lee Y.J. Favorable outcomes of COVID-19 in recipients of hematopoietic cell transplantation. J Clin Invest. 2020
64. Aggarwal R.S. What’s fueling the biotech engine-2012 to 2013. Nat Biotechnol. 2014;32(1):32–39.
65. Chabannon C., Kuball J., Bondanza A. Hematopoietic stem cell transplantation in its 60s: a platform for cellular therapies. Sci Transl Med. 2018;10(436)
66. Black C.K., Termanini K.M., Aguirre O., Hawksworth J.S., Sosin M. Solid organ transplantation in the 21(st) century. Ann Transl Med. 2018;6(20):409.
67. Cancio M., Ciccocioppo R., Rocco P.R.M. Emerging trends in COVID-19 treatment: learning from inflammatory conditions associated with cellular therapies. Cytotherapy. 2020;22(9):474–481.