Конгенитална амавроза на Лебер най-тежката наследствена ретинална дистрофия

Наследствените ретинални дистрофии (НРД) са голяма група, клинично и генетично хетерогенни заболявания[1,2]. Наблюдават се с честота 1/2000-1/3000 души, като се явяват една от най-честите причини за слепота, засягаща повече от 2 млн. човека по света. Познати са над 20 различни нозологични единици, като до този момент са описани 271 гена, чиито мутации водят до развитието на НРД[3].

Интерес представлява фактът, че едно и също заболяване може да бъде предизвикано от увреждането на различни гени, както и че мутациите на един и същи ген могат да доведат до развитието на различни дистрофии[1,2,4]. Ето защо, дори и в случаите на установен генетичен дефект, клиничната диагноза има водещо значение.

Заболяванията се характеризират и с голяма клинична вариабилност не само при различните пациенти, но дори и в рамките на едно и също семейство, резултат от различната пенетрантност и експресивност на генните мутации. Унаследяването най-често е моногенно – АД, АР или Х-свързано, като има описани случаи на митохондриално или бигенно предаване.

Наследствените ретинални дис­тро­фии могат да бъдат класифицирани на различен принцип – възраст на поява, степен на прогресия, пър­вично засегнатите клетки на ретината, изолирано очно протичане или синдромна асоциация[1-6]. Част от НРД са проявяват още при раждането или скоро след това, докато други се изявяват клинично по-късно – най-често в юношеска или ранна зряла възраст. В случаите, когато се проявяват в ранна детска възраст, те се характеризират с тежко засягане на зрителните функции, като нарушенията могат да бъдат стационарни или да прогресират до слепота още през първото десетилетие от живота на детето.

По-късно проявяващите се ретинални дистрофии винаги имат прогресивен характер, като колкото по-късно се изявят първите клинични симптоми, толкова по-дълго пациентите запазват „полезно“ зрение. Във всички случаи обаче тези заболявания водят до инвалидизация на пациентите, нарушаваща значително качеството им на живот – социална, професионална и икономическа реализация. В зависимост от това кои клетки на ретината се засягат предилекционно, симптомите при ретиналните дистрофии варират. При увреждането областта на макулата (конусчетата на ретината) първите оплаквания на пациентите са свързани с намаляване на зрителната острота, цветоусещането и фотофобия – макулни дистрофии (болест на Stargardt, ди­строфия на Best), кон и кон-род дистрофии, дисхроматопсия, ахроматопсия.

При поразяването на пе­­ри­ферията (увреждане на пръчици­те на ретината) първите нарушения са свързани със затруднения и „слепота“ на тъмно, стесняване на зрителното поле – пигментен ретинит, конгенитална стационарна нощна слепота. При голяма част от НРД с прогресиране на заболяването се наблюдава дегенерация и на двата вида фоторецептори, а при конгениталната амавроза на Лебер генерализираното увреждане на ретината е налице още при изявата на болестта при или скоро след раждането.

Конгениталната амавроза на Лебер заема особено място в групата на наследствените ретинални дистрофии. Макар и рядко заболяване, с честота 1/33000-1/50000 новородени, тя се явява една от най-честите причини за слепота в ранна детска възраст (20%) и най-честата причина за наследствено обусловена детска слепота[7,8]. Съставлява около 5% от всички случаи на наследствени ретинални дистрофии и се явява втората най-честа НРД след пигментния ретинит. Заболяването е описано за първи път през 1869 г. от немския офталмолог Theodor Leber при деца с тежко зрително увреждане, наблюдаващо се преди 1-годишна възраст с нистагъм, мудни зенични реакции, очно дъно със или без патологични промени и автозомно-рецисивен начин на унаследяване[8,9].

По-късно, през 1954 г. Franceschetti и Dieterlé описват тежките промени в електроретинограмата (ЕРГ), наблюдаващи се при пациенти с амавроза на Лебер – находка, която става задължителна за диагнозата на заболяването от този момент нататък[9]. След това, други автори описват два типа на заболяването – изолирана и синдромна конгенитална амавроза на Лебер, при която освен засягане на очите се наблюдават и други системни увреждания[9]. През 1916 г. Т. Leber съобщава, че заболяването може да се развие и в по-късна възраст, около 4-5 год., като в този случай липсват нистагма и мудните зенични реакции от раждането[8,9].

При тези пациенти може да се наблюдава за по-дълъг период остатъчна зрителна функция, като много тежко зрително увреждане или слепота се развива до към 30-годишна възраст. В тези случаи се говори за пигментен ретинит с ранно начало или ювенилен пигментен ретинит или тежка ретинална дистрофия с ранно начало, или вродена амавроза на Лебер с късно начало. В англоезичната литература този вариант е познат с термина Early Onset Severe Retinal Dystrophy (EOSRD) или Severe Early Childhood Onset Retinal Dystrophy (SECORD).

До този момент са описани 25 гена, чиито мутации водят до развитието на конгенитална амавроза на Лебер[10], като най-често се наблюдават увреждания в CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 и RPE65 гените[8]. По правило, заболяването се унаследява по АР-механизъм, макар че са описани случаи и на АД-унаследяване[8,10]. Тези гени кодират протеини, намиращи се във фоторецепторите и пигментния епител на ретината, които се увреждат в резултат на ге­нния дефект.

Конгениталната амавроза на Лебер се характеризира с тежко, генерализирано засягане на ретината още от раждането или първите месеци от живота на детето, което има прогресивен характер и води до необратима загуба на зрителната функция – слепота[8,9,11-14]. Първото, което прави впечатление на родителите и наблюдаващия педиатър, е наличието на нистагъм, „блуждаещи“ очни движения или липсата на фиксиране и следене на предмети. Зрителната острота при децата варира значително в зависимост от генетичния дефект, от който зависи и скоростта на прогресия на зрителното увреждане и достигането до слепота в ранна детска възраст.

Окуло-дигиталният симптом на Franceschetti (Фиг. 1), описан за първи път при деца с амаврозата на Лебер, е също ранен клиничен белег, какъвто са и амавротичните зенични реакции. Силно влошаващата се зрителна функция на тъмно също прави впечатление още от ранните етапи на болестта.

фигура 1: Дете със симптом на Franceschetti (окуло-дигитален симптом)

В повечето случаи при първоначал­ното изследване на очното дъно не се установяват патологични промени в ретината. С времето, в хода на прогресията на заболяването се наблюдават различни патологични промени, които варират значително при различните генетични дефекти, като никоя от тях не е патогномонична за болестта – пигментни струпвания, белезникави отложения в периферията, стесняване на кръвоносните съдове, бледавост на папилата на зрителния нерв, дистрофични промени в макулата, псевдоколобома на макулата (Фиг. 2).

фигура 2: Патологични промени в ретината при пациенти с конгенитална амавроза на Лебер [14]

Задължително е провеждането на елктрофизиологично изследване, като при вродената амавроза на Лебер електоретинограма е или напълно „угаснала“ или силно пониже­на поради генерализираното за­сягане на ретината. ОСТ-промените при болестта са също много разнообразни, като на базата на тях през 2016 г.

Jacobson и сътр. разработват класификационна система на болест­та, която значително подпомага таргетното генетично изследване[15]. Като съпътстваща очна патология могат да се наблюдават силно изразен светлобоязън (фотофобия), високостепенна хиперметропия, кератоконус, страбизъм, катаракта, които допълнително влошават зрителната функция[7,16,17]. Съобщава се и за по-честа асоциация на болест­та със забавено нервно-психическо развитие на децата, като не е напълно си­гурно дали самият зрителен дефицит не е предразполагащият фактор за това[9].

Конгенитална амавроза на Лебер наподобяващи ретинопатии се наблюдават при редица синдромни заболявания като синдром на Joubert, синдром на Senior-Løken, синдром на Mainzer-Saldino и други, като тук генетичните дефекти са различни от тези, наблюдавани при класически описаната болест[17].

До началото на 2018 г. лечение за нито една от наследствените ретинални дистрофии не е налице, независимо от многобройните кли­нич­ни проучвания, които се провеждат по цял свят. През декември 2017 г. FDA, а по-късно, през ноември 2018 г., и EMA одобриха първата генна те­рапия с медикамента voretigene ne­parvovec (Luxturna®) за лечение на пациенти с RPE65 биалелно-асоциирани наследствени ретинални дистрофии – конгенитална амавроза на Лебер, тежка дистрофия на ретината с ранно начало и пигментен ретинит[18,19]. RPE65 генът е отговорен за продукцията на RPE65 ензима в пигментния епител на ретината – протеин с ключова роля в зрителния цикъл.

В резултат на мутации на гена и липсата на RPE65 протеина се наблюдава дегенерация на фоторецепторите на ретината (пръчици и конусчета). Този процес обаче е бавен, което позволява при замяната на увредения ген с функциониращ да бъде възстановен нормалният процес на образуване на RPE65 ензима в пигментния епител на ретината и съответно нормалното функциониране на фоторецепторите[20,21].

Лекарството voretigene neparvovec представлява адено-асоцииран вирусен вектор, който съдържа нормални копия на RPE65 гена. Luxturna® се инжектира в окото (субретинално), като в клетките се доставя нормален RPE65 ген, стимулиращ ги да произвеждат липсващия им ензим. Това води до подобряване на ретиналната функция и забавяне прогресията на заболяването както при деца, така и при възрастни[22]. Задължително условие за провеждане на терапията, освен генетично доказаната биалелна RPE65 мутация, е частично запазената зрителна функция – наличие на остатъчно функциониращи ретинални клетки[19]. Терапията включва инжектиране на препарата еднократно за всяко едно око с интервал от 6 дни между двете очи, като отчетливо подобрение на зрителните функции се наблюдава още на 30-ия ден[22].

Заключение
С въвеждането в клиничната прак­тика на първата одобрена генна терапия за наследствени дистрофии на ретината и наблюдаваният зрителен резултат не само при пациентите, включени в клиничното проучване, но и след него, надеждата, че нелечимите до този момент наследствени ретинални заболявания ще могат да бъдат контролирани в бъдеще, когато и други, проучвани в момента, генни терапии бъдат реализирани в клиничната практика. А такива не липсват за редица заболявания.

книгопис:
1. Chen, TC., Huang, DS., Lin, CW. et al. Genetic characteristics and epidemiology of inherited retinal degeneration in Taiwan. npj Genom. Med.2021; 6, 16. https://doi.org/10.1038/s41525-021-00180-1.
2. Thorsteinsson DA, Stefansdottir V, Eysteinsson T, Thorisdottir S, Jonsson JJ. Molecular genetics of inherited retinal degenerations in Icelandic patients. Clin Genet. 2021;100(2):156-167. doi:10.1111/cge.13967.
3. Retinal Information Network https://sph.uth.edu/retnet/home.htm, 2020.
4. Cremers FPM, Boon CJF, Bujakowska K, Zeitz C. Special Issue Introduction: Inherited Retinal Disease: Novel Candidate Genes, Genotype-Phenotype Correlations, and Inheritance Models. Genes (Basel). 2018;9(4):215. doi:10.3390/genes9040215.
5. Tracewska AM, Kocyła-Karczmarewicz B, Rafalska A, et al. Non-syndromic inherited retinal diseases in Poland: Genes, mutations, and phenotypes. Mol Vis. 2021;27:457-465.
6. Sahel JA, Marazova K, Audo I. Clinical characteristics and current therapies for inherited retinal degenerations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;5(2):a017111. doi:10.1101/cshperspect.a017111.
7. Weleber RG, Francis PJ, Trzupek KM, Beattie C. Leber Congenital Аmaurosis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1298/. Accessed May 7, 2017.
8. Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, et al. Leber congenital amaurosis/ early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. British Journal Ophthalmology 2017;101:1147-1154.
9. Gregory-Evans K, Pennesi M, Weleber R. Retinitis Pigmentosa and Allied Disorders in Retina. (Fifth Edition), 2013.
10. Skorczyk-Werner A, Niedziela Z, Stopa M, Krawczyński MR. Novel gene variants in Polish patients with Leber congenital amaurosis (LCA). Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):345. Published 2020 Dec 11. doi:10.1186/s13023-020-01634-y.
11. Hosono K, Nishina S, Yokoi T, et al. Molecular Diagnosis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing. Sci Rep. 2018;8(1):8279. Published 2018 May 29. doi:10.1038/s41598-018-26524-z.
12. Hanein S, et al. Leber congenital amaurosis: comprehensive survey of the genetic heterogeneity, refinement of the clinical definition, and genotype-phenotype correlations as a strategy for molecular diagnosis. Hum. Mutat. 2004;23:306–317. doi: 10.1002/humu.20010.
13. Hanein S, et al. Leber congenital amaurosis: survey of the genetic heterogeneity, refinement of the clinical definition and phenotype-genotype correlations as a strategy for molecular diagnosis. Clinical and molecular survey in LCA. Adv. Exp. Med. Biol. 2006;572:15–20. doi: 10.1007/0-387-32442-9_3.
14. den Hollander AI, Roepman R, Koenekoop RK, Cremers FP. Leber congenital amaurosis: genes, proteins and disease mechanisms. Prog. Retin. Eye Res. 2008;27:391–419. doi: 10.1016/j.preteyeres.2008.05.003
15. Jacobson SG, Cideciyan AV, Huang WC, et al. Leber Congenital Amaurosis: Genotypes and Retinal Structure Phenotypes. Adv Exp Med Biol. 2016; 854:169-175.
16. Heher KL, Traboulsi EI, Maumenee IH. The natural history of Leber’s congenital amaurosis. Age-related findings in 35 patients. Ophthalmology 1992; 99:241–5.
17. https://www.aao.org/disease-review/leber-congenital-amaurosis-4
18. Ameri H. Prospect of retinal gene therapy following commercialization of voretigene neparvovec-rzyl for retinal dystrophy mediated by RPE65 mutation. J Curr Ophthalmol. 2018; 30: 1–2.
19. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/luxturna.
20. Cai X, Conley SM, Naash MI. RPE65: role in the visual cycle, human retinal disease, and gene therapy. Ophthalmic Genet. 2009;30(2):57-62.
21. Russell S, Bennett J, Wellman JA,. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10097):849-860.
22. Maguire AM, et al. Efficacy, Safety, and Durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 MutationeAssociated Inherited Retinal Dystrophy. American Academy of Ophthalmology, Vol 126:9; Sep 2019.